reast cancer 5 str. 10 str. N E W S Pohled chirurga na operační zákrok po neoadjuvanci Pacientka s invazivním duktálním karcinomem prsu

Transkript

1 B r e a s t C a n c e r N e w s - č a s o p i s p r o o d b o r n í k y v e z d r a v o t n i c t v í reast cancer Ročník 1 Číslo 1 Duben 2011 N E W S Pohled chirurga na operační zákrok po neoadjuvanci 5 str. Pacientka s invazivním duktálním karcinomem prsu 10 str. Cílená neoadjuvantní léčba karcinomu prsu 12 str. současnost a budoucnost

2 Pro ženy s HER2 pozitivním časným i metastatickým karcinomem prsu je Herceptin základem péče 1/ Herceptin dává ženám s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu nejlepší šance na vyléčení 2/ Herceptin prodlužuje přežití napříč všemi stádii HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu. 3/ Herceptin změnil prognózu žen s HER2 pozitivním karcinomem prsu HERCEPTIN 150 mg Základní informace o přípravku Účinná látka: trastuzumabum Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/00/145/001 Indikace: Léčba metastazujícího karcinomu prsu u pacientů, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (human epidermal receptor 2): a) v monoterapii u pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy; b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná; c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění; d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Léčba pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní). Herceptin v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou je indikován k léčně nemocných s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastro-esofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění. Kontraindikace: Pacienti se známou přecitlivělostí na trastuzumab, myší proteiny nebo na některou z pomocných látek. Pacienti, kteří z důvodu komplikací spojených s pokročilým onkologickým onemocněním trpí klidovou dušností nebo vyžadují podpůrnou kyslíkovou terapii. Upozornění: Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů. Užití samotného Herceptinu je spojeno s určitým rizikem kardiotoxicity, současné podávání přípravku v kombinaci s antracykliny toto riziko zvyšuje. U nemocných, kterým byly antracykliny podávány v minulosti, je riziko kardiotoxicity nižší než při současném podávání. Bezpečnost pokračování léčby nebo opětovného zahájení léčby přípravkem u pacientů s projevy kardiotoxicity nebyla prospektivně hodnocena. Nicméně u většiny pacientů, u kterých došlo v pilotních studiích s přípravkem k rozvoji srdečního selhání, se klinic- ký stav zlepšil po podání standardní léčby. U většiny pacientů se srdečními příznaky a prokázaným prospěchem z léčby se pokračovalo v týdenní terapii přípravkem Herceptin bez dalších klinických srdečních příhod. Klinicky významné interakce: Studie lékových interakcí u lidí nebyly s přípravkem Herceptin prováděny. Riziko vzniku interakcí se současně užívanými přípravky proto nemůže být vyloučeno. Hlavní klinicky významné nežádoucí účinky při léčbě Herceptinem v monoterapii nebo v kombinaci s paklitaxelem byly příznaky spojené s podáním infuzí (obvykle po první infuzi přípravku) - hlavně horečka a/nebo třesavka, méně často nauzea, zvracení, bolest, ztuhlost, bolest hlavy, kašel, závratě, vyrážka, astenie, dušnost; zřídka hypotenze, hypertenze, bronchospazmus, tachykardie, dechová tíseň, angioedém; alergické a hypersenzitivní reakce. Některé z těchto reakcí mohou být závažné. Dalšími četnějšími nežádoucími účinky byly bolesti břicha, astenie, bolest na hrudi, třesavka, horečka, bolest hlavy, nespecifikovaná bolest; průjem, nauzea, zvracení; artralgie, myalgie, vyrážka, vypadávání vlasů. Byly zaznamenány izolované případy závažných plicních příhod, které v několika případech vedly k úmrtí pacienta. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. U nemocných léčených přípravkem Herceptin byly zaznamenány některé projevy srdeční toxicity jako snížení ejekční frakce a příznaky srdečního selhání, např. dušnost, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém a třetí srdeční ozva. Dávkování a způsob podání: Herceptin by měl být podáván pouze nemocným s nádory se zvýšenou HER2 expresí, nebo nemocný jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 zjištěnou a vyhodnocenou odpovídající metodou. Léčba přípravkem Herceptin by měla být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie. Příslušné informace o dávkování a způsobu podání Herceptinu v monoterapii a ve výše uvedených kombinacích v nasycovacích a následujících dávkách viz platný Souhrn údajů o přípravku Herceptin. Dostupná balení přípravku: Herceptin 150 mg, prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce. Podmínky uchovávání: Při teplotě 2 C až 8 C. Po rekonstituci se sterilní vodou na injekce je rekonstituovaný roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 C až 8 C. Datum poslední revize textu: Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. K léčbě karcinomu prsu je léčivý přípravek hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, o úhradě k léčbě karcinomu žaludku dosud nebylo rozhodnuto. Další informace o přípravku získáte z platného Souhrnu údajů o přípravku Herceptin nebo na adrese: Roche, s.r.o., Dukelských hrdinů 52, Praha 7, telefon Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA)

3 Editorial Indukční léčba Neoadjuvantní léčba je definovaná jako úvodní (primární, předoperační, indukční) systémová léčba, zahájená po bioptické verifikaci karcinomu prsu před plánovanou léčbou lokoregionální (Kaufmann M, von Minckwitz G, Bear HD, et al. Ann Oncol 2007). Neoadjuvantní (indukční, předoperační) systémová léčba je standardní léčebnou strategií u nemocných s lokálně pokročilým a inflamatorním karcinomem prsu. Cílem neoadjuvantní léčby je zmenšit nádor včetně postižených uzlin, a umožnit tak operabilitu primárně chirurgicky neřešitelného nádoru. U primárně operabilního onemocnění je cílem umožnit prs šetřící výkon u nádorů primárně indikovaných k mastektomii (Petruželka L. Postgraduální medicína, 2010). Výběr nemocných pro neoadjuvantní systémovou terapii je záležitostí mezioborového týmu s nezastupitelnou rolí chirurga. Při výběru systémové léčby u lokálně pokročilých nádorů by měly být využity všechny modality k dosažení co největšího efektu = optimálně histopatologicky ověřené kompletní regrese (pcr). Neoadjuvantní podání umožňuje analýzu dynamiky biomarkerů a rychlé ověření účinnosti nových léků a režimů. Neoadjuvantní léčba poskytuje časový prostor pro genetické testování (BRCA1/2), jehož výsledek může ovlivnit strategii chirurgické léčby. Konceptem budoucnosti je adaptace trvání a složení indukční léčby podle průběžného hodnocení objektivní léčebné odpovědi a změn na molekulární úrovni. Nejčastěji využívanou systémovou modalitou je stále konvenční chemoterapie. Největší účinnost chemoterapie lze očekávat u non-lobulárních invazivních karcinomů, při negativní expresi hormonálních receptorů, nízkém stupni vyzrálosti (vyšší grade), vysoké expresi proliferačních markerů (Ki67) a dalších faktorech (graf 1). Méně, než by odpovídalo zastoupení hormonálně dependentních nádorů prsu, je využívána hormonální indukční léčba. Cílená biologická léčba (antiher2) je prokazatelně účinná v adjuvantním podání. Výsledky neoadjuvantních klinických studií v kombinaci s chemoterapií by měly být dostatečně robustním podkladem pro širší využití v neoadjuvantní indikaci (Gianni L, Eiermann W, et al. San Antonio Breast Symposium 2010). Kombinace cílené antiher2 terapie a hormonální léčby, účinná u metastazujícího onemocnění, vyžaduje klinické ověření v indukčním podání. Otázkou je správný výběr nejen neoadjuvantní léčby, ale též systémové léčby pooperační (adjuvantní). Není zatím jednoznačný doklad o přínosu adjuvantní chemoterapie při reziduálním nálezu při radikálním operačním výkonu. Adjuvantní hormonální léčba prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. v trvání minimálně pěti let je indikovaná u všech hormonálně dependentních nádorů léčených neoadjuvantní chemoterapií nebo hormonální indukcí. U všech HER2 dependentních nádorů je používána adjuvantní léčba trastuzumabem do celkového trvání jednoho roku s event. započtením doby podání v neoadjuvantní části systémové léčby. Základem léčby HER2 dependentních karcinomů je monoklonální protilátka trastuzumab, v současnosti používaná u časného i pokročilého karcinomu prsu, na rozdíl od duálního tyrozinkinázového inhibitoru lapatinibu, který zatím nachází uplatnění pouze u pokročilého karcinomu prsu. Řada dalších anti- HER inovativních léků je připravována pro klinické využití. Léčba HER2 dependentních karcinomů trastuzumabem prošla časově náročným procesem od monoterapie v klinických studiích fáze I a II u nemocných s metastazujícím onemocněním, randomizovaných studií fáze III v kombinaci s chemoterapií nebo hormonální léčbou až ke studiím v adjuvantním podání. Indukční podání bylo předmětem některých početně menších studií s prokazatelným zvýšením počtu objektivních léčebných 3

4 Editorial odpovědí (ORR) a doby bez projevů onemocnění (EFS), které se nepromítly do ovlivnění doby přežití. Za zásadní lze považovat studii NOAH (randomizovaná studie fáze III), ve které měla být původně porovnávána neoadjuvantní chemoterapie v kombinaci s trastuzumabem, následovaná adjuvantním podáváním trastuzumabu se samostatnou neoadjuvantní chemoterapií. Na základě výsledků adjuvantních studií bylo uspořádání studie změněno, a tak 19 ze 118 (16 %) žen randomizovaných do ramene se samostatnou chemoterapií byla nabídnuta standardní pooperační adjuvantní léčba trastuzumabem. Výsledky vyzněly jednoznačně ve prospěch kombinované léčby s trastuzumabem (117 žen bylo léčeno biochemoterapií a 118 samostatnou chemoterapií), když pcr byl 38 % vs. 19 % (p = 0,001), ORR 87 % vs. 74 % (p = 0,009) a HR doby bez projevů onemocnění činil 0,59 (p = 0,013). Především pro omezený počet zařazených nemocných se výsledky dosud nepromítly do rozdílů v době přežití (McArthur HL, Hudis CA. Nature Rev Clin Oncol 2010). Nelze zatím určit, jaký režim neoadjuvantní podání trastuzumabu, adjuvantní nebo kombinovaný režim (neoadjuvantní a adjuvantní) je z dlouhodobého hlediska nejlepší. Zjištění prognostického významu HER2 exprese, důkaz účinnosti antiher2 terapie u metastazujícího onemocnění, pozitivní výsledky adjuvantních studií, jako poslední též důkaz účinnosti neoadjuvantního podání, trvalo více než 20 let. Stále zůstává řada nezodpovězených otázek. Má být trastuzumab podáván před chirurgickým výkonem, po, nebo před i po? Jaký je optimální režim chemoterapie pro koadministraci? Známe prediktory rezistence? Jak by měly být zařazeny nové léky s antiher2 účinkem do léčebného algoritmu? Je současný model ověřování účinků nových léků dostačující? Jsou klinické studie s novými léky inovativně uspořádány (studie s lapatinibem Neo- ALLTO, NSABP B41, CALGB a studie s pertuzumabem NEOSPHERE)? Jak bude pokračovat klinické hodnocení léků vyšší generace u časných stadií onemocnění, jakými jsou T-DM-1 a HSP90 inhibitory, u kterých byla prokázána účinnost u metastazujícího onemocnění? procesu je více než diskutabilní. Od studií fáze I až III, od metastazujícího k časnému stadiu je drahá, ne zcela efektivní a pomalá. Je odpověd v neoadjuvantním modelu? Kdy bude ukončena nutnost, aby ověření účinnosti u metastazujícího onemocnění předcházelo ověření v neoadjuvantní aplikaci? Pokud by byly neoadjuvantní studie prováděny v časovém sledu, jako první by bylo možné časněji zahájit a adekvátně uspořádat studie adjuvantní. Graf 1 Faktory ovlivňující chemosenzitivitu karcinomů prsu chemosenzitivita chemorezistence ER pozitivita ER negativita duktální histologie lobulární histologie grade 3 grade 1 vysoká proliferace nízká proliferace upa a PA/1 upa a PA/1 bazální nebo HER2 fenotyp luminální typ A MammaPrint nebo MammaPrint nebo Oncotype DX nebo GGI Oncotype DX nebo GGI podle Bedard PL, Cardoso F. Nat Rev Clin Oncol 2011 u-pa urokinázový typ aktivátoru plazminogenu PAI inhibitor plazminového aktivátoru GGI genomic grade index prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze Petruzelka.Lubos@vfn.cz Současná tradiční strategie hodnocení účinnosti nových léků před zařazením do terapeutického 4

5 Editorial Článek Pohled chirurga na operační zákrok po neoadjuvanci Pavel Jandík Chirurgická klinika FN Hradec Králové Operace po neoadjuvanci - ano či ne? Úvod Karcinom prsu (KP) je nejen dominujícím maligním onemocněním ženské části populace, ale také morfologickým, genetickým a terapeutickým oříškem. V naší zemi má vysokou incidenci se stoupajícím trendem. Situace je velmi podobná tradičním státům EU. Letos čekáme v ČR cca nových případů onemocnění. Patrný je nárůst KP v mladších věkových skupinách. I když od první mastektomie, provedené Halstedem, uplynulo mnoho let, není situace kolem této choroby uspokojivě vyřešena. (1) Vlastní příčina onemocnění zůstává i nadále neznámá. Jde o značně heterogenní malignitu. Nádory stejné nebo velmi podobné morfologie mají často odlišné biologické parametry. Tomu odpovídá jejich klinický projev, průběh onemocnění i odpověď na léčbu. I chirurgovi je naprosto zřejmé, že genetická klasifikace KP nabývá na stále větším významu. Současně s tím došlo k rozvoji diagnostických a léčebných metod, postupů a programů. KP vyžaduje interdisciplinární management a nezbytnost kooperace odborných specialistů. Na KP hledíme jako na systémové onemocnění. Tuto změnu medicínské filozofie musel chirurg přijmout a musí ji hlavně respektovat ve svých úvahách a rozhodnutích. Rozsah operačních zásahů na prsní žláze prodělal povážlivě dlouhý vývoj od radikálních, superradikálních a často mutilujících výkonů k prs šetřícím výkonům. (2,3,6) Ty jsou dnes nedílnou součástí multioborové individuálně cílené komplexní léčby. Chirurgická léčba není pouhým pozůstatkem dřívější doby. Ve škále terapeutických modalit má stále významné postavení. Je nejúčinnější a nejlevnější současnou léčebnou modalitou. Operační výkon u KP je prováděn až v 85 % případů onemocnění. Timing operace je strategické rozhodnutí. Vývoj ukázal, že je chirurg nemůže provést sám. Logickým příkladem je neoadjuvance. (4,12) Základní požadavek: kvalitní rozhodovací proces Rozhodovací proces před zahájením léčby každého onemocnění zhoubným nádorem prsu je naprosto zásadní krok. Významně ovlivňuje výsledky léčby a osud pacientky. Léčebnou strategii a taktiku určuje multioborová komise, která je složena z odborníků na tuto diagnózu. Tato mamární komise bere v úvahu velký objem informací, které musí u každého případu zodpovědně vyhodnotit. K těm nejdůležitějším patří vlastní diagnóza, stadium onemocnění, typ nádoru, jeho biologické vlastnosti, genetické faktory, věk a stav pacientky. Tým odborníků respektuje standardy odborných společností (ČOS, SRO, ČCHS) 5

6 Editorial Článek pro jednotlivé typy nádoru a stadia onemocnění. Mezioborová kooperace je podmínkou. (4) Léčba je komplexní a pro každý jednotlivý případ specifická. Před jejím zahájením musí být jasně stanoveno, které typy terapie a v jakém pořadí budou indikovány, resp. aplikovány. Je žádoucí, aby tímto rozhodovacím procesem prošla každá pacientka s nově diagnostikovaným KP. Z praxe však víme, že se tomu tak v ČR často neděje. Neoadjuvantní (indukční) léčba Je indikována pro případy, kdy chceme po zmenšení tumoru (T2N0M0) provést prs šetřící výkon (BCS). Další dominující indikací je lokálně pokročilý a inflamatorní karcinom. Oba typy nádoru vyžadují specifický přístup. Pacientka je pod stálou a reálnou hrozbou možnosti lokální recidivy, event. diseminace choroby. Primární chirurgická léčba by byla ve většině případů vážnou taktickou chybou. Lokálně pokročilý KP (stadium II B, III A,B) a inflamatorní karcinom pokládáme za primárně inoperabilní. Pro klinického onkologa jsou výzvou k indukční léčbě. Je prokázáno, že v těchto indikacích pacientky z neoadjuvance významně profitují. (7) Hlavním klinickým záměrem je downstaging onemocnění, zmenšení nádoru, uvolnění tumoru od hrudní stěny nebo kůže. Je tím sledována možnost sekundární operability provedení radikální ME nebo BCS. V neoadjuvanci se používá systémové léčby. Je to chemoterapie (antracykliny, taxany), u řady lobulárních nádorů a u seniorů nasazujeme hormonální léčbu. V případě amplifikace onkogenu HER2-neu je podána v neoadjuvanci biologická léčba (trastuzumab). Souběžně s downstagingem T dochází zpravidla k významné regresi tumoru v postižených lymfatických uzlinách axilly a nadklíčku. Změnu N poz. na N 0 můžeme očekávat ve % případů. (7,28) Významnou terapeutickou odpověď lze předpokládat u duktálního karcinomu prsu s vysokým gradingem, s absencí hormonálních receptorů a s vysokým proliferačním indexem Ki-67. Nádory lobulárního typu jsou senzitivnější na hormonální neoadjuvanci. Nejpřínosnější je indukce pro ty pacientky, které dosáhnou kompletní patologickou odpověď (pcr). Ta se pohybuje mezi % případů a je prediktorem celkového přežití (OS). Závisí na aplikovaném režimu, jeho kompozici a eventuálním zastoupení biologické léčby. Významná pozitivní odpověď je pro chirurga i pacientku dobrou zprávou o operabilitě nádoru. Až u 2/3 pacientek po indukční léčbě lze provést BCS. Zmenšení až vymizení nádoru bývá někdy tak dramatické a rychlé, že je výhodné rozsah původního tumoru před indukcí označit klipem, nebo ještě lépe karbonovým pigmentem. Před operací často požadujeme navigační kovový vodič. (4,7,21) Na našem pracovišti jsme za posledních 10 let aplikovali neoadjuvanci a následně operovali 356 pacientek s lokálně pokročilým KP. U 64 % případů jsme mohli pro vysokou účinnost indukce aplikovat BSC. Neoadjuvance neovlivnila hojení operační rány ani procento zánětlivých komplikací. Ve shodě s literaturou jsme konstatovali, že dosažení ccr nezmanemá automaticky i dosažení pcr. Tento významný fakt je nutné v praxi respektovat. Ženy s ccr musejí být indikovány k chirurgické léčbě. Definitivní kompletní patologickou odpověď na léčbu může konstatovat pouze patolog. Obecné zásady a typy chirurgické léčby KP po neoadjuvanci Pro operační výkony po neoadjuvantní léčbě platí stejné zásady jako pro případy KP bez neoadjuvance. Časový odstup mezi poslední aplikací indukční léčby a operačním výkonem se pohybuje mezi 2-4 týdny. Vždy je nutná dohoda s klinickým onkologem. V mezidobí lze provést laboratorní korekce a úpravu vnitřního prostředí pacientky. V případě hormonální neoadjuvance nebo samostatně aplikované biologické léčby trastuzumabem není časový odstup nutný. Zásadním požadavkem na chirurgickou léčbu je úplné odstranění nádoru, čisté a dostatečně široké resekční linie a přesný axilární staging. Zásadou je onkologická bezpečnost výkonu. Operační výkon nesmí způsobit zbytečnou morbiditu nebo dokonce pacientku invalidizovat. (2,3) Disekce axilly i sentinelová biopsie mají stagingový význam. (4,5,9,12) Breast Conserving Surgery (BCS) prs šetřící výkony po neoadjuvanci Jsou možné po významném downstagingu. Lumpektomie, segmentektomie, kvadrantektomie jsou subtypy parciální mastektomie. Liší se od sebe pouze rozsahem resekované tkáně. (4,7,21) Radikalita výkonu striktním požadavkem je bezpečné odstranění nádoru, resekční linie musejí být čisté. V současnosti je tolerován 1 mm šíře. Pokud je lem užší, nebo okraje pozitivní, je nutná reresekce. Pokud není ani opakovaným výkonem splněn požadavek čisté resekční linie, indikujeme bezpečnou radikální mastektomii. Reresekce jsou u BCS poměrně časté uvádí se %. (8,9) 6

7 Editorial Článek Atypická duktální hyperplazie (ADH), atypická lobulární hyperplazie (ALH), lobulární karcinom in situ (LCIS) v resekční linii nejsou indikací k reresekci. DCIS v resekční linii však není tolerován. (4) Pokud BCS není doplněn RT, je cca v 27 % pacientka ohrožena lokální recidivou. Dle závěrů EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) je u invazivních tumorů po BCS přípustná recidiva v 1 % za rok a v 15 % za 10 let po výkonu. BCS nelze provádět u pacientek, u kterých bude následně nemožná, resp. kontraindikovaná adjuvantní RT. (11,20) Z technických a komunikačních důvodů je vhodné jednotlivé plochy resekátu označit pro patologa dohodnutým způsobem. Pro potřeby navigace adjuvantní RT zakládáme na lůžko původního nádoru 3-4 kovové klipy. Kosmetický aspekt dobrý a výborný kosmetický efekt po BCS a radioterapii má být dosažen u 80 % všech pacientek takto operovaných za poslední 3 roky (požadavek EUSOMA). Tomu se podřizuje i použití radiační metodiky a příslušné ozařovací techniky. Chirurg by měl vždy uvážit lokalizaci kožní incize, její tvar a délku na prsu i v axille. (19) Psychologický požadavek jde o odstranění stresového syndromu ze ztráty prsu a následný pocit často nepřekonatelné defeminizace. BCS v tomto směru významně pozitivně ovlivňuje kvalitu života. Indikace a kontraindikace k BCS u KP procházejí svým vývojem, stejně jako ostatní léčebné onkologické modality. BCS je součástí komplexní onkologické léčby, která je opřená o fakta z již proběhlých nebo v současnosti probíhajících studií. Hranice mezi absolutní a relativní kontraindikací je někdy problematická a stále méně ostrá. Vždy je nutné každý jednotlivý případ onemocnění individuálně posoudit. Absolutní kontraindikací zůstává multicentricita nádoru, nemožnost adjuvantní RT, difuzní mikrokalcifikace kolem nádorového ložiska a nesouhlas pacientky k (4, 6) BCS. Mastektomie (ME) ME je velmi aktuálním výkonem. Jde o úplné odstranění celého prsu s lemem kůže, areolomamilárního komplexu a pektorální fascie. Na rozdíl od původní Halstedovy mastektomie se ponechávají oba prsní svaly. ME má několik variant k těm nejběžnějším patří: - prostá mastektomie - radikální modifikovaná mastektomie zaujímající disekci axilly - subkutální ME ponechává areolomamilární komplex. Nutné pamatovat na její menší radikalitu, neboť po tomto výkonu zůstává asi 10 % reziduální tkáně prsu. Mastektomie je metodou volby u recidivy KP po BCS. Výkony na lymfatickém systému axilly po neoadjuvanci Jsou součástí základního chirurgického výkonu. Informace získané extenzivním vyšetřením axilárních uzlin (axilární staging) jsou rozhodující pro indikaci k další onkologické léčbě, lokoregionální nebo systémové. Stav axilárních uzlin je u KP stále nejdůležitějším prognostickým faktorem.. (5,9,13) K výkonům v axille je nutno přistupovat pružně a výběrově. Chirurgické techniky jsou stále více konzervativnější ve vztahu k axilární disekci (AD). Počet AD v absolutním počtu klesá. Nádorové postižení axilárních uzlin ovlivňují velikost nádoru, jeho grading a fenotyp, přítomnost lymfovaskulární invaze. (10) Standardním a dosud používaným výkonem je kompletní odstranění uzlin z 1. a 2. etáže axilární disekce axilly (AD). Přesnost stagingu je závislá na počtu odstraněných uzlin, jejich identifikaci v axilárním resekátu a extenzivním histopatologickém vyšetření. Je-li provedena AD 1. a 2. etáže, je chyba axilárního stagingu pouze ve 2 až 3 %. Naopak při tzv. blind-sampling odstranění zvětšených či podezřelých uzlin, se udává falešný axilární staging od %. V současnosti platí závěr Fisherovy studie. Axilární disekce 1. a 2. etáže s vyšetřením minimálně 10 lymfatických uzlin je spolehlivá metoda axilárního stagingu a prognózy onemocnění. (14,15,16) Axilární disekce po neoadjuvanci se provádí v těch případech, kdy není pochyb o postižení N před zahájením neoadjuvantní léčby. Sentinelová biopsie (SLNB) po neoadjuvanci u pacientek T2N0M0, T3N0M0 Zatímco u časného KP je jasno AD by neměla být prováděna bez předchozí SLNB, je situace po neoadjuvanci poněkud složitější s řadou kontroverzních názorů. Dřívější studie vykazovaly významně vyšší procento falešně negativní SLNB. Jako příčiny se uvádějí poškození lymfatik aplikovanou NCHT, dále drobnými embolizacemi, či blokádou lymfatické uzliny. Ta je spojena s regresí nádoru v postižené uzlině. Downstaging N poz. na N 0 je provázen přestavbou stromatu uzliny (tzv. desmoplastická reakce). Aplikace me- 7

8 Editorial Článek tody má však svůj vývoj. Současné studie prokazují, že falešná negativita SLNB bez neoadjuvance a po neoadjuvanci se od sebe liší jen nevýrazně a falešná negativita nepřesahuje 10 %. Validita vyšetření je vysoká, pokud se SLNB provede ještě před zahájením indukční léčby. (25,26,27) Detekce sentinelové uzliny se provádí duálním způsobem jako u časného KP. SLNB se stala standardem péče na mnoha pracovištích. Zásadním způsobem ovlivnila operační postupy v axille v posledních 10 letech. Existují odlišnosti v metodice a praktických postupech. (13) Jsou zprávy o provedení SLNB v lokální anestezii. SLNB lze též provést miniinvazivní endoskopickou technikou. (23,24) Peroperační SLNB není standardním vyšetřením. Řadou patologů je de facto odmítána. Její chybovost je nejméně 20 %. Nutno přičíst velkou technickou náročnost a stres pro patologa i časovou blokádu operačního sálu. Extenzivní frozen section je pracovní zátěží pro několik patologů cca na 60 minut. Validita SLNB je závislá na zkušenostech operatéra, ale zásadní je kvalita vyšetření patologem. (27) Dnes se požaduje dvoufázové extenzivní vyšetření sentinelových uzlin metodou HE a následně IHC. Imunohistochemické vyšetření navyšuje pozitivitu SLNB o cca 10 %. (10) V současnosti je hledán konsenzus pro výkony v axille při pozitivitě SLNB. Na intenzitě postižení sentinelových uzlin přímo závisí postižení nonsentinelových uzlin. Indikace k AD u nálezu makrometastázy v SLNB je jasná až v 50 % je nález metastázy v nonsentinelové uzlině pozitivní. Při nálezu mikrometastáz a především ITC není dodnes indikace k AD jednoznačně vyřešena. (16,24) Srovnání morbidity AD a sentinelové biopsie vyznívá jasně pro miniinvazivní metodu. Obava z lymfedému končetiny a omezení její pohyblivosti klesá při sentinelové biopsii na 1-2 % oproti cca 20 % u AD. Ranná infekce klesá ze 6-19 % při AD na pouhé 1 % u SU. U sentinelové biopsie je nutné myslet na alergickou reakci po aplikaci patentní modři. Vyskytuje se asi ve 2 % případů a ze zkušenosti můžeme doložit, že průběh reakce může být velice dramatický. (13,17,19) Recidiva KP Lokální recidiva je výrazem selhání lokální léčebné metody. Bývá předzvěstí diseminace, lze ji též považovat za prognostický marker. Výskyt lokální recidivy ovlivňuje pokročilost onemocnění, velikost T, původní nádorový fenotyp, radikalita původního operačního výkonu (rozsah výkonu, stav resekčních linií) a samozřejmě operační technika. U lokální recidivy KP je stále diskutovanou a kontroverzní otázkou možnost opětného provedení prs šetřícího výkonu. Některá sdělení uvádějí vlastní zkušenosti s takovým postupem. (22) Indikace musí být velice uvážlivá. Je nutné respektovat výsledek restagingu, časový odstup od primární operace (pozdní recidiva, nikoliv časná), velikost recidivy, její fenotyp, věk a stav pacientky. Ve většině případů lokální recidivy KP je metodou volby stále mastektomie. Závěr Léčba rakoviny prsu je složitý proces. Jde o celý komplex diagnosticko-léčebných opatření/kroků, které na sebe musejí kontinuálně navazovat. Vyžaduje vysokou odbornost a profesionalitu zdravotníků a jejich kontinuální kooperaci. Správná a včasná diagnóza je pouze předpokladem úspěchu a neznamená ještě, že léčba kdekoli a řízená kýmkoli dopadne dobře. Soustředění diagnózy KP na pracoviště, která mají možnost poskytnout komplexní péči, je pro pacientky jednoznačně přínosná. Měli bychom to respektovat: Bonum aegroti prima suprema lex. MUDr. Pavel Jandík, Ph.D Vedoucí lékař Onkologického centra Ordinář chirurgické kliniky FN Hradec Králové . jandikp@fnhk.cz Literatura 1. Halsted WS. The results of operations for the cure of cancer of breast performed at Johns Hotkins Hospital from June 1889 to January Am J Surg 1894;20: Urban JA. Radical excision of the chest wall for mammary cancer. Cancer 1951;4: Margottini M. Arguments in favor of supraradical operations for cancer of the breast. Cancer 1958;10: Becker HD, Hohenberger W, Junginger T, et al. Chirurgická onkologie, Grada Avicenum 2005;s Lin PP, Allison DC, Wainstock J, et al. Impact of axillary lymf node dissection on therapy of breast cancer patients. J Clin Oncol 1993; 11: Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:

9 Editorial Článek 7. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al. Effect of preoperative chemotherapy on local regional disease in women with operable breast cancer findings from the NSABP-B18. J Clin Oncol 1997;15: Singletary SE, et al. Surgical margins in patients with early-stage breast cancer with breast conservation surgery. Am J Surg 2002; 184: Benson JR, Querci G, et al. Management of the axilla in women with breast cancer, The Lancet Oncology 2007;8: Veronesi V, Viale G, Paganelli G, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Ten years results of a randomised controlled study. Ann Surg 2010;251,4: Fisher B, Anderson S, Bryant J. Twenty year follow up of randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, lumpectomy plus irradiation for he treatment of invase breast cancer. N Eng J Med 2002;347: Pafko P. a kol. Základy speciální chirurgie. Galén, 2008; Giuliano AE., Kirgan DM., Guenher IM., Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994;220: Cox CE, Pendas S, Cox JM, et al. Guidelines for Sentinel Node Biopsy and Lymhatic Mapping of Patiens With Breast Cancer. Ann Surg 1998; Vol. 227, No 5: Saidi FR, Dudrick PS., Remine SG, et al. Non-sentinel lymph node status after positive sentinel lymph node biopsy in early breast cancer. Am Surg 2004;70: Cox EC, Kiluk JV, Riker AI, et al. Significance of sentinel lymph node micrometastases in human breast cancer. J Am Coll Surg 2008;206: Schrenk P, Rieger R, Shamiyeh A, et al. Morbidity following lymf node biopsy versus axillary lymf node dissection for patients with breast carcinoma. Cancer 2000;88: Fischer B, Anderson S, Bryant J. Twenty year follow up of randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, lumpectomy plus irradiation for he treatment of invasive breast cancer. N Eng J Med 2002; 347: Rutgers EJT. Quality control in the locoregional treatment of breast cancer EUSOMA Guidelines. Eur J Cancer 2001;37, 8: Petera J, Jandík P. Současný pohled na postavení radioterapie v komplexní léčbě karcinomu prsu. Klin Onkol 2001;14,1: Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors. J Clin Oncol 2006;24: Gentilini O, Botteri E, Veronesi V. When can a second conservative approach be considered for ipsilateral breast tumor reccurence? Am Surg 2007;18: Aponte H, Rveda K, et al: Endoscopic axillary disection the breast. 2009; 18,3: Cody HS. Sentinel lymph node biopsy for breast cancer, the stey is not yet over. The Lancet Oncol 2009;10: Veronesi V, Galimberti V, Marianni L, et al. Sentinel Node biopsy in breast cancer: early results in 953 patients with negative sentinel node biopsy and no axillary disection. Eur J Cancer 2005;41: Veronesi V, Paganelle G, Galimberti V, et al. Axillary metastases in breast cancer patiens with negative sentinell nodes: a follow of 3548 cases. Eur J Cancer 2009;48,8: Veronesi V, Vialle G, et al. Extenzive frozen sedion examination of axillary sentinel nodes to determine selection axillary disection. World J Surg 2001;25,6: Jones H, Zabicki K, Christian RL, et al. A comparison of sentinel node biopsy before and after neoadjuvant chemotherapy. Am J Surg 2005;190: Burton A, et al: Low breast reconstruction rate owed to few referrals? The Lancet Oncology 2007;8:

10 Editorial Kasuistika Pacientka s invazivním duktálním karcinomem prsu Petra Tesařová Onkologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze 28letá pacientka L.N. si v době, kdy kojila svoje půlroční dítě, povšimla nejasné rezistence v horním zevním kvadrantu levého prsu, kterou zprvu přikládala změnám při kojení. Když se pohmatový nález zhoršoval, uvažovala vzhledem k mírnému zarudnutí a bolesti v uzlině v podpaží vlevo o mastitidě. Navštívila gynekologa, ten jí předepsal antibiotika. Když byl za deset dní nález na prsu beze změn, byla odeslaná na sono kontrolu a indikovaná k biopsii. Ta prokázala invazivní duktální karcinom G3, ER 30 %, PR 20 %, HER2 neu 3+, s angioinvazí. Staging nádoru byl T2 N1 M0. Od 4/2009 zahájila neoadjuvantní chemoterapii 4 cykly AC (doxorubicin 60 mg/m 2, cyklofosfamid 60 mg/m 2 ), v té době byl z punkčního vzorku dovyšetřen FISH. Vyšetření prokázalo overexpresi HER2 neu genu. Proto dále pokračovala 4 cykly docetaxelu v třítýdenním intervalu v dávce 100 mg/m 2 s herceptinem. Po prvních dvou cyklech chemoterapie s antracyklinem byla provedená ultrazvuková kontrola s nálezem parciální regrese původního tumoru a s ústupem infiltrace uzliny v axille. Nádor byl označen titanovým klipem. Další ultrazvuk byl indikován po ukončení neoadjuvantní léčby, s nálezem neurčité mapovitosti v okolí klipu a úplným vymizením původního ložiska v axille. V říjnu 2009 prodělala segmentektomii s exenterací axilly. V místě původního tumoru byly nalezeny jen nepatrné zbytky regresivně změněného duktálního karcinomu in situ. V axille bylo odebráno 17 uzlin, všechny bez metastáz. Nemocná byla adjuvantně ozářena s boostem dávkou Gy a zahájila, přes nevelkou hormonální pozitivitu, léčbu zoladexem a tamoxifenem. Zároveň dostávala celý rok až do ledna 2011 adjuvantní herceptin v třítýdenním intervalu. Dosud je v remisi. Samovyšetření prsu pohmatem Pacientka měla na začátku léčby nejistou prognózu, nádor ve stadiu III má zhruba 65% naději na pětileté přežití, nádor s HER2 pozitivitou a angioinvazí i mladý věk nemocné dále prognózu zhoršuje. Zahájit léčebnou strategii systémovou léčbou v neoadjuvanci s využitím nejen chemoterapie, ale i systémové biologické léčby, znamená poskytnout pacientce více než 40% naději na dosažení patologické kompletní remise, která výrazně zlepšuje její vyhlídky do budoucna. Je dobře známo, že DFS (disease free interval) a OS (overall survival) nemocných koreluje nejen s velikostí nádoru, ale také s dosažením patologické kompletní remise (pcr) původního nádoru i uzlin a počtem cyklů chemoterapie. Například podle práce italských autorů se vyhlídky nemocných s pcr a nemocných s reziduem signifikatně liší: (5letý DFS 73 % vs. 59%, P = 0,029; 5letý OS 88 % vs. 77 %, P = 0,033), (Montanga E, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; Dec;124(3):701-5.). Pokud tedy chcete pro svoje pacientky s lokálně pokročilým či inoperabilním karcinomem udělat to nejlepší, využijte nepřízni- 10

11 Kasuistika Editorial vé situace (pokročilost onemocnění, nepříznivá biologická charakteristika) v jejich prospěch. 1) Indikujte neoadjuvantní systémovou léčbu. Neoadjuvantní léčba poskytuje nemocným stejnou naději na DFS a OS jako adjuvance a je spojená s vyšším procentem prs šetřících výkonů. (Mauri D. J Natl Cancer Inst 2005;1,97,11,858). Neoadjuvantní léčba je standardem terapie pro lokálně pokročilý nádor ve stadiu III a pro některé případy nádoru prsu ve stadiu IIB a IIA. 2) V chemoterapii podejte jak antracykliny, tak taxany. Patologické komletní remise dle literatury je možné antracyklinovým režimem dosáhnout zhruba v 11,5 % s následným přidáním docetaxelu potom v 21,8 %. V jiné studii v 19 % (von Minckwitz G. Breast Cancer Res 2008;10(2). 3) Celou plánovanou chemoterapii aplikujte před operací, neoadjuvance a adjuvance mají stejný systémový dopad, ale jedině neoadjuvance může dosáhnout kompletní patologické remise. Patologická kompletní remise po neoadjuvanci je spojená se zlepšením DFS i OS, (Montagna E. Breast Cancer Res Treat 2010;Dec;124(3):689-99). 4) Pokud je nádor HER2 pozitivní a je tato konfirmace technicky možná z biopsie, znamená co nejčasnější zařazení herceptinu pro nemocnou opět šanci na dosažení patologické kompletní remise a tedy delšího DFS i OS (Untch M. JCO April 20, 2010;28 no ). Dobrou odpověď na neoadjuvantní chemoterapii můžeme očekávat u pacientek s nízkou expresí hormonálních receptorů, vysokým Ki-67, vysokým grade a duktální patologií (Colleoni M. Ann Oncol 2009; Jul;20(7): ). Zlepšenou odpověď na neoadjuvantní terapii a vyšší procento patologických kompletních remisí můžeme vidět u HER2 neu pozitivních nebo triple negativních nádorů a u žen mladších 35 let věku (Tan MC. Am J Surg 2009; Oct;198(4):520-5). doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze petra.tesarova@lf1.cuni.cz Informace budou průběžně zveřejňovány na leden 2012 Clarion Congress hotel Prague **** Freyova 33, Praha 9 Generální partner: Organizátor: We Make Media, s. r. o. / tel.: info@wemakemedia.cz / 11

12 Článek Cílená neoadjuvantní léčba karcinomu prsu současnost a budoucnost Katarína Petráková Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno Úvod Hlavním cílem neoadjuvantní systémové léčby karcinomu prsu je zlepšení operability a dosažení lepšího kosmetického efektu parciální mastektomií. Při volbě druhu systémové léčby je potřeba vzít v úvahu prediktivní markery odpovědi na systémovou léčbu. Prediktorem odpovědi na hormonální léčbu je přítomnost estrogenových (ER) a progesteronových (PR) receptorů, prediktorem odpovědi na chemoterapii je vyšší proliferace nádoru a nepřítomnost ER a PR a v případě cílené léčby je to přítomnost cílových struktur. Nejúčinnějšími cílenými léky v léčbě karcinomu prsu jsou dosud léky namířené proti receptoru pro epidermální růstový faktor HER2. Výsledky studií První velkou studií, která potvrdila přínos neoadjuvantní léčby trastuzumabem u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu, byla studie NOAH. Pacientky léčené v neoadjuvanci kombinací chemoterapie a trastuzumabu dosáhly dvojnásobně vyššího procenta kompletních patologických remisí (pcr) než pacientky léčené pouze chemoterapií. Na konferenci SABCS 2010 byly prezentované výsledky třech klinických studií, které použily cílenou anti HER2 léčbu v neoadjuvantním podání: GEPARQUINTO (1), NeoSphere (2), a Neo-ALTTO (3). Primárním cílem všech třech klinických studií bylo dosažení pcr (Obr. 1). Obr. 1 Design klinických studií Klinická studie NeoSphere porovnává účinnost trastuzumabu a pertuzumabu v kombinaci s chemoterapií. Pertuzumab inhibuje tvorbu heterodimerů HER2 a HER3, které jsou potřebné ke spuštění signalizace dráhy HER2 receptoru. Pacientky byly léčené kombinací trastuzumabu a docetaxelu (pcr 29 %), nebo pertuzumabu a docetaxelu (pcr 24 %), nebo trastuzumabu, pertuzumabu a docetaxelu (pcr 46 %), nebo samotnou cílenou léčbou trastuzumabem a pertuzumabem (pcr 17 %). Nejúčinnější byla kombinace obou cílených léků a chemoterapie. Relativně vysoké procento pcr bylo dosaženo i u kombinace samotné cílené léčby. Další dvě studie přímo porovnávají účinnost trastuzumabu a lapatinibu v kombinaci s chemoterapií. Ve studii GEPARQUIN- TO byly pacientky léčené 4 cykly EC (epirubicin a cyklofosfamid) a 4 cykly docetaxelu. Obě studie prokázaly nejvyšší procento dosažených pcr ve větvi s kombinací obou cílených léků lapatinibu a trastuzumabu s chemoterapií. Pokud byla s chemoterapií kombinovaná pouze jedna cílená látka, vyšší procento pcr bylo pozorováno u pacientek léčených kombinací s trastuzumabem než s lapatinibem (31 % vs. 22 % ve studii GEPARQUINTO; 30 % vs. 25 % ve studii NeoALTTO). Zajímavé bylo, že vyšší procento dosažených pcr ve studii Neo-ALTTO nezvýšilo procento konzervativních zákroků. 12

13 Článek Nebyl pozorován statisticky signifikantní rozdíl v počtu konzervativních zákroků v jednotlivých léčebných větvích. Výsledky však mohly být ovlivněné i faktem, že 35 % pacientek léčených lapatinibem nedodrželo plánované dávkování kvůli toxicitě. Mezi hlavní pozorované nežádoucí účinky léčby lapatinibem patřily hlavně průjmy, hepatotoxicita, neutropenie a kožní toxicita. Ve studii Neo-ALTTO byly pacientky prvních 6 týdnů léčené samotnou cílenou léčbou (trastuzumab, lapatinib nebo kombinace), následně dalších 12 týdnů v kombinaci s paclitaxelem weekly. Tkáň z nádoru byla odebrána před zahájením neoadjuvance a za 6 týdnů po skončení samotné cílené léčby. Kombinace samotné cílené léčby trastuzumabem a lapatinibem byla výrazně účinnější než samotná léčba trastuzumabem nebo lapatinibem a monoterapie trastuzumabem účinnější než monoterapie lapatinibem. Jedním z vysvětlení může být fakt, že trastuzumab snižuje expresi HER2, zatímco lapatinib ji zvyšuje. Hlavní cesta protinádorového účinku u trastuzumabu je indukce apoptózy, zatímco u lapatinibu je to antiproliferativní účinek. Ve všech třech klinických studiích byla pozitivita ER a PR prediktivním markerem dosažení lepší léčebné odpovědi (Tab.1). prim. MUDr. Katarína Petráková zástupce přednosty pro LPP Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno petrakova@mou.cz Literatura 1. Untch M, Loibl S, Bischoff J, et al. Lapatinib vs Trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy: Primary efficacy endpoint analysis of the GEPARQUINTO STUDY (GBG 44) Breast Cancer Res Treat 2010;Abstract S Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, et al. Neoadjuvant pertuzumab (P) and trastuzumab (H): Antitumor and safety analysis of a randomized phase II study ( NeoSphere ). Breast Cancer Res Treat 2010; Abstract S Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. First results of the NeoALTTO trial (BIG 01-06/EGF ): A phase III, randomized, open label, neoadjuvant study of Lapatinib, Trastuzumab, and their combination plus Paclitaxel in women with HER 2-positive primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010;Abstract S3-3. Tab. 1 pcr dosažené ve studii NeoSphere podle ER a PR trastuzumab + docetaxel trastuzumab + docetaxel pertuzumab + docetaxel trastuzumab + pertuzumab + docetaxel trastuzumab + pertuzumab ER - 37 % 30 % 63 % 27 % ER + 20 % 17 % 26 % 6 % Kinetika HER2 pozitivních nádorů může být tedy různá v závislosti na pozitivitě ER. Pozitivita ER hraje významnou roli u HER2 pozitivních nádorů. Dosažená pcr je obecně zástupným markerem účinnosti neoadjuvantní chemoterapie a prediktivním markerem pro lepší prognózu pacientek. Nemá však stejný význam u pacientek s HER2 pozitivním a ER pozitivním nádorem jako u pacientek s HER2 pozitivním a ER negativním nádorem. Procento dosažených pcr u pacientek s pozitivitou HER2 a ER bylo nižší, ale jejich přežívání bylo lepší. Podobně se v neoadjuvantní studii NSABP-B27 vyšší procento dosažených pcr nepromítlo do přežívání pacientek bez známek onemocnění ani do celkového přežívání. Závěr Výsledky kombinací cílené léčby v neoadjuvantním podání jsou zatím předběžné. Pro běžnou klinickou praxi zůstává zlatým standardem neoadjuvantní léčby u pacientek s HER2 pozitivním nádorem kombinace trastuzumabu a chemoterapie. 13

14 Novinky z kongresu Experti v St. Gallen diskutovali o (neo)adjuvantní léčbě HER2 pozitivních nádorů , St. Gallen (Švýcarsko) skončila 12th International St. Gallen Breast Cancer Conference. Stalo se již pravidlem, že během této konference se sejde panel expertů, aby aktualizovali doporučení pro diagnostiku a léčbu časného karcinomu prsu. Za předsednictví Arona Goldhirsche a Williama Wooda se letos této problematice věnovalo 49 odborníků. Část jednání byla věnována léčbě HER2 pozitivních nádorů, k jednotlivým otázkám se experti vyjádřili následovně: Je jednoletá léčba trastuzumabem podávaným souběžně s chemoterapií (obvykle taxanem), nebo následně po chemoterapii (jako ve studii HERA) standardem: při HER2 pozitivitě? ANO 100 %, NE 0 % při nádoru o velikosti mezi 5 mm a 1 cm? ANO 78,7 %, NE 14,9 %, NEVÍM, nebo nehlasovalo 6,4 % při nádoru T1a? ANO 23,9 %, NE 60,9 %, NEVÍM, nebo nehlasovalo 15,2 % Léčba kratší než 1 rok: v zemích se snadným přístupem k léku a jeho úhradou? ANO 25,6 %, NE 62,8 %, NEVÍM, nebo nehlasovalo 11,6 % v zemích s omezenými zdroji? ANO 71,7 %, NE 13,3 %, NEVÍM, nebo nehlasovalo 15,6 % Léčba delší než 1 rok? ANO 4,7 %, NE 83,7 %, NEVÍM, nebo nehlasovalo 11,6 % Na rozdíl od roku 2009, kde se panel expertů neshodl na adjuvantní léčbě Herceptinem podávaným souběžně s chemoterapií, nyní byl tento postup podpořen. To je v souladu s vyjádřením Komise pro humánní medicínské produkty (CHMP) Evropské medicínské agentury (EMA), která doporučila rozšíření indikace adjuvantního Herceptinu o možnost podávání též souběžně s chemoterapií. Saint Gallen Cathedral, UNESCO world heritage in Switzerland Další dvě otázky se týkaly neoadjuvantní léčby HER2 pozitivních nádorů. 14

15 Novinky z kongresu Před dvěma lety byla odpověď na tuto otázku nerozhodná, nyní se tedy již výrazná většina expertů kloní k možnosti adjuvantní léčby trastuzumabem bez souběžné/předchozí chemoterapie. 12th St. Gallen International Breast Cancer Conference Měly by neoadjuvantní režimy pro HER2-pozitivní nádory vždy zahrnovat i anti-her2 lék? ANO 87,2 %, NE 8,5 %, NEVÍM, nebo nehlasovalo 4,3 % Je dvojí blokáda HER2 racionální možností předoperační léčby HER2-pozitivního onemocnění? ANO 21,7 %, NE 67,4 %, NEVÍM, nebo nehlasoval 10,9 % Byla tedy potvrzena důležitost zařazení anti-her2 léčby již do neoadjuvantních režimů. Na druhou stranu ale experty nepřesvědčily pozitivní výsledky studií NeoALTTO a NeoSphere o vhodnosti kombinovat v neoadjuvanci více anti-her2 léků. U části nemocných není indikována adjuvantní chemoterapie, a to buď pro malé riziko nebo pro kontraindikace. Tyto pacientky jsou zpravidla léčeny pouze hormonální léčbou, nebo jsou pouze sledovány. Použití trastuzumabu u těchto nemocných řešila další otázka: Může být trastuzumab samotný, nebo v kombinaci s hormonální léčbou vhodným postupem? ANO 67,4 %, NE 23,3 %, NEVÍM, nebo nehlasovalo 8,5 % Pro správnou indikaci anti-her2 léčby je nezbytné správné stanovení HER2 pozitivity. Dle doporučení ASCO 2007 se pro stanovení HER2 pozitivity udává hranice 30 % silně barvených buněk a/nebo FISH poměr > 2,2. Dle definice FDA je pro IHC hranice 10 % a pro FISH amplifikaci 2,0. Další otázka se proto týkala právě definice HER2 pozitivity: Měla by být užívána pouze definice FDA HER2 pozitivity (10 % hranice pro IHC a poměr 2,0 pro FISH)? ANO 68,1 %, NE 23,4 %, NEVÍM, nebo nehlasovalo 8,5 % Zatímco v roce 2009 tuto definici podporovala jen asi čtvrtina expertů, nyní to jsou již více než dvě třetiny. Všechna uvedená doporučení budou jako obvykle publikována v aktualizovaných St. Gallen consensus recommendations a v Annals of Oncology. Aktuální informace z právě proběhlé konference přinesla redakce vydavatele časopisu BREAST CANCER NEWS, společnost We Make Media, s. r. o. 12th St. Gallen International Breast Cancer Conference 15

16 Abstrakta Integrace bevacizumabu, everolimu a lapatinibu do aktuálního režimu neoadjuvantní chemoterapie u primárního karcinomu prsu. Výsledky studie GeparQuinto z pohledu bezpečnosti Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, et al. Anti-Cancer Drugs 22 (2), (únor 2011) Základní informace: Nemáme dostatek údajů ohledně bezpečnosti kombinace bevacizumabu, everolimu či lapatinibu s adjuvantní chemoterapií karcinomu prsu založenou na podávání antracyklinu a taxanu. Pacienti a metody: Cílem studie GeparQuinto zaměřené na neoadjuvantní léčbu byl výzkum přidání (i) bevacizumabu ke čtyřem cyklům kombinace epirubicin/ cyklofosfamid (EC) následované čtyřmi cykly docetaxelu (Taxotere) u pacientů s nádory bez exprese receptoru pro lidský epiteliální růstový faktor (s HER2 negativními nádory), (ii) everolimu k jednou týdně podávanému paclitaxelu u pacientů s HER2 negativními nádory neodpovídajícími na podávání kombinace EC ± bevacizumab a (iii) lapatinibu namísto trastuzumabu ke kombinaci EC docetaxel u pacientů s HER2 pozitivními nádory za účelem zvýšení četnosti patologicky úplných odpovědí. V plánované analýze bezpečnosti zahrnující 270 pacientů byly hodnoceny tolerovatelná dávka, potřeba podpůrné léčby a časné známky toxického působení. Výsledky: Chemoterapie kombinovaná s podáváním bevacizumabu, everolimu či lapatinibu byla vysazena u 23,0 % pacientů (kombinace s bevacizumabem), 25,8 % pacientů (kombinace s everolimem) a 34,5 % pacientů (kombinace s lapatinibem), zatímco samotná chemoterapie nebo chemoterapie s podáváním trastuzumabu byla u odpovídajících kontrolních skupin vysazena v 19,4 %, 24,1 % a 3,2 % případů. Po přidání bevacizumabu byl pozorován vyšší výskyt leukopenie, infekcí, mukozitidy a hypertenze, ovšem menší výskyt otoků. Po přidání everolimu byl zaznamenán trend k vyššímu výskytu trombocytopenie, leukopenie, kožních změn a hyperlipidemie. Při nahrazení trastuzumabu lapatinibem byl pozorován vyšší výskyt průjmu, kožních změn a návalů horka, avšak nebyly hlášeny žádné srdeční příhody. Závěry: Přidání bevacizumabu a everolimu k chemoterapii se jeví jako schůdné. Podávání lapatinibu v dávce mg vedlo ke zvýšení četnosti vysazení léčby a uvedená dávka byla posléze snížena na mg. Klíčová slova: bevacizumab, karcinom prsu, everolimus, lapatinib, neoadjuvantní, trastuzumab 16

17 DVD ZDARMA Vědět je klíč Průvodce onemocněním karcinomem prsu Karcinom prsu je nejčastější zhoubný nádor žen v České republice. Čím dříve se nemoc odhalí, tím je zpravidla lépe léčitelná. Interaktivní DVD Vám poskytne potřebné informace, nezbytné v průběhu diagnostiky a léčby karcinomu prsu. Na projektu spolupracovala řada odborníků, ale také pacientek a jejich rodinných příslušníků. Hlavní partneři: Partner projektu: Odborní partneři: lakat A2.indd :55:

18 Abstrakta Neoadjuvantní chemoterapie a souběžné podávání trastuzumabu u karcinomu prsu: souhrnná analýza dvou randomizovaných studií Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, et al. Anti-Cancer Drugs 22 (2), (únor 2011) Cílem této metaanalýzy bylo posoudit přínos souběžného podávání trastuzumabu při neoadjuvantní chemoterapii (založené na podávání antracyklinu a taxanu), a to na základě dvou publikovaných randomizovaných ověřovaných studií. Pacienti splňující kritéria byli randomizováni k samotné neoadjuvantní chemoterapii nebo k neoadjuvantní chemoterapii se souběžným podáváním trastuzumabu. Byla vypočtena relativní rizika (RR) s intervaly 95% spolehlivosti pro patologicky úplnou léčebnou odpověď v prsu a uzlinách, přežití bez relapsu onemocnění, celkové přežití a kardiotoxicitu. RR pro dosažení patologicky úplné odpovědi v prsu a uzlinách mělo v experimentálních větvích hodnotu 2,07 (1,41 3,03; P = 0,0002; P pro heterogenitu = 0,63; model s pevnými efekty). RR pro absenci známek onemocnění činilo 0,67 ve prospěch experimentálních větví (0,48 0,94; P = 0,02; P pro heterogenitu = 0,22; model s pevnými efekty). RR pro přežití dosáhlo hodnoty 0,67 ve prospěch experimentálních větví (0,39 1,15; P = 0,15). RR pro srdeční příhodu ve větvích podrobených chemoterapii se souběžným podáváním trastuzumabu činilo 1,09, což ovšem není statisticky významné (0,6 1,98; P = 0,77). Doplnění neoadjuvantní chemoterapie souběžným podáváním trastuzumabu vede v porovnání s kontrolní skupinou ke zdvojnásobení rizika dosažení patologicky úplné odpovědi v prsu i uzlinách. Trastuzumab významně snižuje riziko relapsu a nezvyšuje riziko kardiotoxicity, a to navzdory souběžnému podávání antracyklinů. Největší přínos byl zaznamenán u pacientů ve studii zaměřené na lokálně pokročilé onemocnění. Tiráž Breast Cancer News Vydavatel: We Make Media, s. r. o. Ředitelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Jeseniova 55, Praha 3, Česká republika Tel.: / Fax: info@wemakemedia.cz / Členové redakční rady: prof. MUDr. Jan Daneš, CSc., prim. MUDr. David Feltl, prim. MUDr. Jiří Gatěk, Ph.D., MUDr. Pavel Jandík, Ph.D., MUDr. Libor Kment, MUDr. Katarína Petráková, prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., prim. MUDr. Miroslava Skovajsová, Ph.D. Redakce: PhDr. Hana Kaiserová, redakce@wemakemedia.cz Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Vychází 3x ročně / 1. ročník / ISSN Registrováno pod evidenčním číslem MK ČR E 20041

19 We Make Media Publishing tel.: WMM Publishing pro vás připravila nabídku předplatného následujících odborných periodik: Novinky roku 2010 Diabetology News Antiinfectives News Gastroenterology News Renal Cancer News Novinky roku 2011 Pain News Antiemetics News Breast Cancer News WMM Publishing Na stránkách uvedených periodik naleznou specialisté novinky ze svých oborů, zprávy z kongresů, odborné články i zajímavé kasuistiky. Zájemci o předplatné časopisu objednávejte na kontaktu: We Make Media, s. r. o., Jeseniova 55, Praha 3 / Tel.: , Fax: Základní cena 4 čísel všech uvedených periodik je 220 Kč (včetně DPH a poštovného).

20 Herceptin je základem péče pro ženy s HER2 pozitivním časným a metastatickým karcinomem prsu HERCEPTIN 150 mg Základní informace o přípravku Účinná látka: trastuzumabum Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/00/145/001 Indikace: Léčba metastazujícího karcinomu prsu u pacientů, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (human epidermal receptor 2): a) v monoterapii u pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy; b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná; c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění; d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Léčba pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní). Herceptin v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou je indikován k léčně nemocných s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastro-esofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění. Kontraindikace: Pacienti se známou přecitlivělostí na trastuzumab, myší proteiny nebo na některou z pomocných látek. Pacienti, kteří z důvodu komplikací spojených s pokročilým onkologickým onemocněním trpí klidovou dušností nebo vyžadují podpůrnou kyslíkovou terapii. Upozornění: Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů. Užití samotného Herceptinu je spojeno s určitým rizikem kardiotoxicity, současné podávání přípravku v kombinaci s antracykliny toto riziko zvyšuje. U nemocných, kterým byly antracykliny podávány v minulosti, je riziko kardiotoxicity nižší než při současném podávání. Bezpečnost pokračování léčby nebo opětovného zahájení léčby přípravkem u pacientů s projevy kardiotoxicity nebyla prospektivně hodnocena. Nicméně u většiny pacientů, u kterých došlo v pilotních studiích s přípravkem k rozvoji srdečního selhání, se klinický stav zlepšil po podání standardní léčby. U většiny pacientů se srdečními příznaky a prokázaným prospěchem z léčby se pokračovalo v týdenní terapii přípravkem Herceptin bez dalších klinických srdečních příhod. Klinicky významné interakce: Studie lékových interakcí u lidí nebyly s přípravkem Herceptin prováděny. Riziko vzniku interakcí se současně užívanými přípravky proto nemůže být vyloučeno. Hlavní klinicky významné nežádoucí účinky při léčbě Herceptinem v monoterapii nebo v kombinaci s paklitaxelem byly příznaky spojené s podáním infuzí (obvykle po první infuzi přípravku) - hlavně horečka a/ nebo třesavka, méně často nauzea, zvracení, bolest, ztuhlost, bolest hlavy, kašel, závratě, vyrážka, astenie, dušnost; zřídka hypotenze, hypertenze, bronchospazmus, tachykardie, dechová tíseň, angioedém; alergické a hypersenzitivní reakce. Některé z těchto reakcí mohou být závažné. Dalšími četnějšími nežádoucími účinky byly bolesti břicha, astenie, bolest na hrudi, třesavka, horečka, bolest hlavy, nespecifikovaná bolest; průjem, nauzea, zvracení; artralgie, myalgie, vyrážka, vypadávání vlasů. Byly zaznamenány izolované případy závažných plicních příhod, které v několika případech vedly k úmrtí pacienta. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. U nemocných léčených přípravkem Herceptin byly zaznamenány některé projevy srdeční toxicity jako snížení ejekční frakce a příznaky srdečního selhání, např. dušnost, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém a třetí srdeční ozva. Dávkování a způsob podání: Herceptin by měl být podáván pouze nemocným s nádory se zvýšenou HER2 expresí, nebo nemocný jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 zjištěnou a vyhodnocenou odpovídající metodou. Léčba přípravkem Herceptin by měla být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie. Příslušné informace o dávkování a způsobu podání Herceptinu v monoterapii a ve výše uvedených kombinacích v nasycovacích a následujících dávkách viz platný Souhrn údajů o přípravku Herceptin. Dostupná balení přípravku: Herceptin 150 mg, prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce. Podmínky uchovávání: Při teplotě 2 C až 8 C. Po rekonstituci se sterilní vodou na injekce je rekonstituovaný roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 C až 8 C. Datum poslední revize textu: Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. K léčbě karcinomu prsu je léčivý přípravek hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, o úhradě k léčbě karcinomu žaludku dosud nebylo rozhodnuto. Další informace o přípravku získáte z platného Souhrnu údajů o přípravku Herceptin nebo na adrese: Roche, s.r.o., Dukelských hrdinů 52, Praha 7, telefon Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA)