DIABETES MELLITUS 1. TYPU U DĚTÍ, PŘÍSTUPY K LÉČBĚ A JEJICH VLIV NA KVALITU ŽIVOTA

Transkript

1 MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA DIABETES MELLITUS 1. TYPU U DĚTÍ, PŘÍSTUPY K LÉČBĚ A JEJICH VLIV NA KVALITU ŽIVOTA Diplomová práce Vedoucí diplomové práce: MUDr. Ludmila Brázdová Autor: Bc. Zuzana Šperlová Obor: Nutriční specialista Brno, duben 2014

2 Jméno a příjmení autora: Zuzana Šperlová Studijní obor: Nutriční specialista, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita Název diplomové práce: Diabetes mellitus 1. typu u dětí, přístupy k léčbě a jejich vliv na kvalitu života Vedoucí diplomové práce: MUDr. Ludmila Brázdová Rok obhajoby diplomové práce: 2014 Anotace Cílem této práce je shrnout výhody a nevýhody jednotlivých přístupů k léčbě diäbetu mellitu 1. typu u dětí. Teoretická část práce shrnuje fakta o diabetu mellitu 1. typu, jeho fyziologii, epidemiologii, prevenci, průběhu a především o komplikacích a způsobech léčby. Součástí praktické části práce je vyhodnocení průzkumu, jehož cílem bylo porovnat jednotlivé přístupy k léčbě a jejich vliv na různé oblasti kvality života dětí, počínaje kompenzací diabetu, přes stravovací a pohybový režim, cestování, školní docházku, až po vlastní přístup k nemoci. Klíčová slova: diabetes mellitus 1. typu, inzulinová pumpa, inzulinové pero, kvalita života, děti, způsob léčby, průzkum Annotation The aim of this thesis is to summarize advantages and disadvantages of all approaches for the treatment of type 1 diabetes mellitus by children. The theoretical part of this paper summarïzes facts about type 1 diabetes mellitus about its physiology, epidemiology, prevention, progress of the illness and especially about complications and approaches for the treatment. Indivisible part of the thesis is an assessment of a survey, which is to compare the approaches for the treatment and their effect on children`s quality of life, including metabolic control, diet, daily regime, travelling, school and their own approach to the illness. Key words: type 1 diabetes mellitus, continuous subcutaneous insulin infusion, multiple daily injections, quality of life, approaches for the treatment, survey

3 PROHLÁŠENÍ Prohlašuji, že jsem diplomovou práci na téma Diabetes mellitus 1. typu u dětí, přístupy k léčbě a jejich vliv na kvalitu života vypracovala samostatně pod vedením MUDr. Ludmily Brázdové a v seznamu literatury uvedla všechny použité literární a odborné zdroje. Souhlasím, aby práce byla půjčována ke studijním účelům a byla citována dle platných norem. V Brně dne... Bc..Zuzana Šperlová

4 PODĚKOVÁNÍ Tímto bych chtěla poděkovat MUDr. Ludmile Brázdové za pomoc při vypracování mé diplomové práce. Dále bych chtěla velmi poděkovat panu Mgr. Aleši Peřinovi, za pomoc při statistickém vyhodnocení praktické části práce, a MVDr. Halině Matějové za pomoc při získávání studijních materiálů. Mé díky patří i všem, kteří se podíleli na praktické části mé diplomové práce.

5 OBSAH TEORETICKÁ ČÁST 1 ÚVOD Diabetes mellitus 1. typu Historie Klasifikace DM Diagnostika DM Fyziologie DM Langerhansovy ostrůvky Inzulin Glukagon Epidemiologie DM Patogeneze DM Genetické vlivy DM1 a HLA geny Autoimunitní inzulitida Vliv vnějšího prostředí na vznik DM Vliv výživy Průběh DM Prevence DM Akutní komplikace DM Hypoglykemie Diagnostika a klinické symptomy hypoglykemie Diabetická ketoacidóza Chronické komplikace Diabetická retinopatie Diabetická neuropatie Diabetická nefropatie Léčba DM Inzulinová terapie Druhy inzulinů Inzulinový režim Aplikace inzulinovým perem... 36

6 8.3 Léčba inzulinovou pumpou Indikace k léčbě IP Pozitiva a negativa IP Děti a IP Bazální dávky inzulinu s IP Bolusové dávky inzulinu s IP Selfmonitoring Kontinuální monitoring glykemie Dietní režim Glykemický index Výměnné jednotky Umělá sladidla Fyzická aktivita a DM Metabolické účinky fyzické aktivity Praktická doporučení Inzulinová pumpa a fyzická aktivita Kompenzace DM1 v průběhu nemoci Edukace Edukace dětí Rodiče dětí a adolescentů s DM Rodiče malých dětí Rodiče adolescentů Rodiče a IP Psychosociální stránka DM Psychosociální průběh DM PRAKTICKÁ ČÁST 15 Cíl práce Hypotézy Metodika Sběr dat Zpracování dat Popis souboru Výsledky... 65

7 18.1 Obecné výsledky Vliv léčby na kompenzaci DM Selfmonitoring Dietní režim Škola Fyzická aktivita Cestování Edukace a vlastní péče o diabetes Diskuse Závěr SEZNAM LITERATURY A PRAMENŮ SEZNAM OBRÁZKŮ SEZNAM TABULEK PŘÍLOHY

8 SEZNAM SYMBOLŮ A ZKRATEK DM1 DM2 DM WHO PGT oggt CNS HLA MHC DKA ADA HbA 1c BMI IP DR DN DNF GF SAFA MUFA PUFA TFA GI VJ FA diabetes mellitus 1. typu diabetes mellitus 2. Typu diabetes mellitus World Health Organisation, Světová zdravotnická organizace porucha glukózové tolerance orální glukózový toleranční test centrální nervový systém Human Leukocyte Antigens Major Histocompatibility Komplex, hlavní histokompatibilní komplex diabetická ketoacidóza Americká diabetologická asociace glykovaný hemoglobin Body Mass Index inzulinová pumpa diabetická retinopatie diabetická neuropatie diabetická nefropatie glomerulární filtrace nasycené mastné kyseliny (Saturated Fatty Acids) mononenasycené mastné kyseliny (Monounsaturated Fatty Acids) polynenasycené mastné kyseliny (Polyunsaturated Fatty Acids) trans nenasycené mastné kyseliny (Trans Unasaturated Fatty Acids) glykemický index výměnná jednotka fyzická aktivita

9 TEORETICKÁ ČÁST 1 ÚVOD Současná moderní doba vyžaduje i moderní přístupy k léčbě nemocí. Diabetes mellitus 1. typu zcela jistě patří mezi ta onemocnění, která vyžadují neustálé zdokonalování způsobů léčby, protože pacientů trpících touto nemocí stále přibývá. Vědci a lékaři po celém světě se snaží vymyslet, jak těmto pacientům zvýšit kvalitu života a jak jim život prodloužit. Vzhledem k tomu, že tímto onemocněním trpí především děti, je základním úkolem současné diabetologie zlepšení kompenzace diabetu právě u dětí (14). Nejde jen o dokonalé hladiny glykemií, ale i o psychickou pohodu nemocných, jejich flexibilitu životního stylu a možnost dělat vše, co mohou dělat jejich zdraví vrstevníci. Tradiční metodou léčby diabetu mellitu 1. typu je léčba pomocí inzulinového pera. Tento způsob léčby mnohým pacientům naprosto vyhovuje a nemají potřebu to nijak měnit. Na druhé straně jsou zde pacienti, kteří mají na svou kvalitu života vyšší nároky a chtějí být trochu flexibilnější. Pro ně je tu léčba pomocí inzulinové pumpy, která je tou nejfyziologičtější metodou, jak dosáhnout optimálních hladin glykemie. Cílem této práce je se seznámit s výhodami a nevýhodami jednotlivých přístupů k léčbě a to především v těch oblastech kvality života dětí, kde je možné tyto přístupy porovnávat. Na začátku je nastíněna problematika onemocnění, jeho fyziologie, epidemiologie, průběh a prevence. Dále se práce zabývá možnými komplikacemi a samozřejmě především léčbou diabetu mellitu 1. typu a vším, co s léčbou souvisí. Praktická část práce byla realizována pomocí dotazníkového šetření mezi dětmi navštěvujícími konkrétní diabetologickou ambulanci. Tyto děti se léčí jak pomocí inzulinové pumpy, tak i pomocí pera. Cílem šetření je porovnat jednotlivé přístupy k léčbě, především ve vztahu k různým oblastem kvality života dětí. 9

10 2 Diabetes mellitus 1. typu 2.1 Historie Onemocnění diabetes mellitus 1. typu (dále jen DM1) má historii sahající až do roku 1550 před Kristem. V té době vznikl papyrus, který hovoří o diabetu jako o chorobě, která vede k trvalé žízni a nutnému častému pití tekutin, hubnutí, zápachu z úst a nakonec ke smrti. Tento papyrus objevil v roce 1862 egyptolog Georg Ebers a je proto označován jako Ebersův papyrus. Ve 2. století po Kristu začal Aretaeus z Kapadocie používat pojem diabetes. V roce 1674 přišel Thomas Willis na to, že cukr je nejdříve v krvi a až potom v moči, protože moč je podivuhodně sladká, z čehož vyvodil, že je to onemocnění krve. O 100 let později přidává W. Culen přívlastek mellitus. V roce 1869 popsal Paul Langerhans ostrůvky v pankreatu, ale bohužel netušil, jakou mají funkci. Jejich vnitřně sekretonickou funkci objevil až o 14 let později Paul Laguesse. Průkopníky byli v roce 1889 Josepf von Meruny a Oskar Minkowski, kteří zjistili kauzální vztah mezi diabetem a pankreatem. Jean de Meyer dal v roce 1909 hypotetickému hormonu, který snižuje hladinu cukru v krvi, název inzulin. Další průlom v historii DM1 nastal v roce 1921, kdy Frederick Banting a Charles Best získali z psího pankreatu hormon, který snižoval hladinu cukru v krvi. Nazvali jej isletin. O rok později došlo k první záchraně života, kdy byl isletin podán pacientovi, který díky tomu přežil ketoacidotické kóma. Isletin byl v zápětí oficiálně přejmenován na inzulin. V roce 1926 byl díky Jacobu Abelovi získán krystalický inzulin a o deset let později byl vytvořen inzulin s prodlouženým efektem. V roce 1971 byl objeven první chromatograficky čištěný inzulin a o sedm let později se začal vyrábět inzulin lidský. Na konci 20. století se začala rozvíjet inzulinová analoga jak s krátkým, tak i s dlouhým působením a také inzulinové pumpy. V budoucnosti by mohly být významné např. transplantační techniky a využití kmenových buněk (1, 2, 8). 2.2 Klasifikace DM1 Původní název pro DM1 byl inzulin-dependentní diabetes mellitus a pro DM2 non-inzulindependentní diabetes mellitus. Tyto názvy jsou dnes již obsolentní, protože mnoho pacientů s DM2 je již také závislých na inzulinu. Proto WHO přijala návrh na názvy nové, a to DM 1. a 2. typu (4). 10

11 DM1 je chronické, imunitně podmíněné nebo idiopatické onemocnění, kde je hlavním znakem hyperglykémie, která vzniká díky destrukci B buněk pankreatu. Destrukce těchto buněk vede k absolutnímu nedostatku inzulinu v těle. Pacienti jsou proto doživotně odkázáni na exogenním podávání inzulinu. Imunitně podmíněný DM1 je častější formou nemoci, kde jsou B buňky zničeny u geneticky predisponovaných osob, na podkladě autoimunitního procesu. Autoimunitní původ potvrzuje přítomnost protilátek proti některým autoantigenům. DM1 se nejčastěji projeví již v dětském věku, pokud ale destrukce B buněk probíhá pomaleji, může se DM1 manifestovat až v dospělosti. Tento typ DM1 proto označujeme pojmem LADA (latent autoimmune diabetes of adults) (10). Idiopatický DM1 je popsán pouze v asijské a africké populaci a jeho etiologie zatím není jasná. Příznaky jsou stejné jako u imunitně podmíněného DM1, ale nejsou zde prokazatelné známky autoimunity (10, 3). 2.3 Diagnostika DM1 DM1 a hraniční poruchy glukózové tolerance (PGT) jsou diagnostikovány na základě koncentrace glukózy v krvi. V první řadě je to glykemie nalačno, kde je nutné desetihodinové lačnění, fyzický klid a zákaz užívání léků, které mají vliv na metabolismus glukózy. Dále se glykemie měří po orálním glukózovém tolerančním testu (ogtt). OGTT v praxi znamená podání 75 g glukózy ve ml čaje nebo vody, během 5-10 minut. Dávka glukózy pro děti je 1,75 g/kg ideální hmotnosti, maximálně ale 75 g. Odběr krve se provádí nejprve nalačno a pak 120 minut po ogtt. V průběhu let se ale hodnoty znamenající diagnózu DM1 měnily. Poslední změna proběhla v roce 1997, kdy Americká diabetická asociace (ADA) podala návrh na nová diagnostická kritéria. Tato kritéria, která jsou potvrzena WHO, jsou uvedena v tabulce č. 1. Vzhledem k variabilitě hladin glykemie se začalo využívat také tzv. glykovaného hemoglobinu HbA 1c, který má oproti glykemii nalačno některé výhody. Glykovaný hemoglobin se tvoří jako produkt neenzymové glykace hemoglobinu. Glykace je závislá na průměrné glykemii přibližně za posledních osm týdnů. Je to relativně stálá veličina, která se nemění v průběhu dne a nereaguje na příjem stravy. Na druhou stranu je zde i několik negativních vlivů, protože u některých jedinců nebyla zjištěna ideální korelace mezi průměrnou glykemií a HbA 1c. To se může stát například u pacientů s anémií nebo hemoglobinopatií. Za hraniční hodnotu glykovaného hemoglobinu je experty považována 11

12 hodnota 6,5 %, která vyplývá z epidemiologických dat o vzestupu výskytu chronických komplikací diabetu u pacientů s hodnotami kolem 6,5 % (2, 10, 14). Tab. 1. Diagnostická kritéria DM. (2). GLYKEMIE VENÓZNÍ PLAZMA DM Nalačno 7,0 120 minut po ogtt 11,1 PORUŠENÁ GLUKÓZOVÁ TOLERANCE Nalačno < 7,0 120 minut po ogtt 7,8 11,1 HRANIČNÍ GLYKÉMIE NALAČNO 5,6 6,9 NORMÁLNÍ GLUKÓZOVÁ TOLERANCE Nalačno 5,5 120 minut po ogtt 7,7 2.4 Fyziologie DM1 Zdravý jedinec má několik funkčních regulačních mechanismů pro kontrolu hladiny cukru v krvi. Jsou to mechanismy hormonální (inzulin, glukagon, somatostatin a pankreatický polypeptid), neuroregulační a autoregulační. Jejich hlavním úkolem je udržovat rovnováhu mezi přísunem a odsunem glukózy z krevní plasmy. Pacientovi s DM1 tyto mechanismy fungují špatně nebo nefungují vůbec. Příjem glukózy potravou není nikdy kontinuální a mezi jednotlivými příjmy potravy by glykemie mohla poklesnout natolik, že by se životně důležité pochody v těle zastavily. Lidský organismus proto potřebuje pro udržení energetického metabolismu glukózu neustále, a tak je její přísun zajištěn produkcí glukózy v játrech a v kůře nadledvin. Po příjmu potravou se glukóza nejprve vstřebá ve střevě, zčásti je ihned katabolizována ve tkáních a zčásti uložena právě v játrech, svalech a jiných orgánech ve formě glykogenu. V játrech se pak v době lačnění glukóza tvoří procesem glykogenolýzy (tvorbou glukózy ze zásobního glykogenu) a glukoneogeneze (tvorba glukózy z jiných látek než sacharidů, především z glukogenních aminokyselin), v ledvinách je to pouze glukoneogeneze, protože zásoby glykogenu v ledvinách jsou nedostatečné (5, 10, 20). Glukóza se po jejím příjmu potravou nebo syntéze v organismu musí dostat do buněk. Pro vstup glukózy do buněk se uplatňují dva druhy transportu. Prvním transportním mechanismem je non-inzulin-dependentní transport, kde glukóza vstupuje do buňky facilitovanou difúzí, ke které není potřeba žádné energie, závisí jen na koncentračním spádu a na glukózových transportérech GLUT 1, 2, 3, 4 a 5. Tento systém je uplatňován především v obdobích lačnění a ve tkáních, pro které je glukóza jediným zdrojem energie a které nejsou 12

13 závislé na inzulinu (CNS, varlata, krevní elementy). Je tu ještě jeden mechanismus nezávislý na inzulinu a to energeticky podmíněný kotransport sodíku a glukózy, který využívá koncentračního spádu sodíku do buňky. Koncentrační gradient sodíku je podmíněn aktivitou Na+-K+-ATPázy na bazolaterální straně buněčné membrány (1, 6). Druhým transportním mechanismem je naopak na inzulinu závislý inzulin dependentní transport, který je v organismu uplatňován především po příjmu potravy. Tento transport je zajišťován pouze a jenom glukózovými transportéry GLUT 4 a funguje jen tehdy, pokud jsou v cílových tkáních přítomny funkční inzulinové receptory. Mezi tkáně, které jsou citlivé na inzulin, patří hlavně svalová a tuková tkáň a z orgánů jsou to střevo a játra. Do těchto tkání se glukóza bez přítomnosti inzulinu nedostane (10) Langerhansovy ostrůvky Nejdůležitější endokrynní tkání v oblasti diabetu jsou Langerhansovy ostrůvky pankreatu. Tvoří asi 2 % pankreatu, ale jejich produkce hormonů je velice výrazná. Hmota ostrůvků je závislá na tvorbě a zániku jednotlivých buněk tzn., že se mění za patologických stavů, jako je právě diabetes. Buňky, které jsou v této části pankreatu, produkují čtyři peptidové hormony, jejichž význam pro diabetes je obrovský. Je to inzulin, glukagon, somatostatin a pankreatický polypeptid. Ostrůvky jsou tvořeny několika typy buněk, kde každý typ produkuje jiný druh hormonů (alfa (A), beta (B), delta (D), PP, delta 1, EC, G1. epsilon (E)). Nejdůležitější typy buněk, jejich zastoupení a produkce hormonů u zdravého jedince je zobrazena v tabulce č. 2. Pro diabetes jsou nejpodstatnější B buňky, které obsahují sekreční granula o velikosti nm. Máme dva typy granul, zralá a nezralá, ty jsou místem konverze proinzulinu na inzulin. Na udržování hmoty ostrůvků se podílí rovnováha mezi novotvorbou a zánikem buněk během života člověka. Průměrná životnost buňky je odhadována na dnů. V případě patologických stavů, jako je DM 1. i 2. typu, převažuje zánik nad novotvorbou buněk (2, 7). Tab. 2. Typy buněk pankreatu, jejich zastoupení a produkce hormonů (2). TYP BUŇKY ZASTOUPENÍ (%) HORMONY Alfa (A) GLUKAGON, glicentin, GLP-1, TRH, cholecystokinin. Peptid YY, pankreastatin Beta (B) INZULIN, IAPP, TRH, CGRP, gastrin, pankreastatin Delta (D) 5-10 SOMATOSTATIN, met-enkefalin, CGRP, pankreastatin PP PANKREATICKÝ POLYPEPTID, met-enkefalin, peptid YY 13

14 2.4.2 Inzulin Jak již bylo řečeno, inzulin je syntetizován v B buňkách Langerhansových ostrůvků ve slinivce břišní. Syntéza inzulinu začíná tvorbou preproinzulinu v buněčných ribozomech, ten je dále v endoplazmatickém retikulu přeměňován na proinzulin. Proinzulin je tvořen dvěma řetězci. Řetězce jsou označovány písmeny A a B a oba jsou spojeny spojovacím C-peptidem. Poté je proinzulin transportován do sekrečních granul B buněk a v Golgiho aparátu je pomocí proteáz rozštěpen na C-peptid a inzulin. Hotový inzulin se tedy skládá ze dvou polypeptidových řetězců, kdy řetězec A obsahuje 21 aminokyselin a řetězec B 30 aminokyselin. Celý tento proces trvá minut, proto je v sekrečních granulech zajištěna pohotovostní zásoba inzulinu, která zajistí pokrytí glykemie prvních 30 minut po příjmu potravy. Ve zdravém těle je inzulin a C-peptid uvolňován do krve v intervalech 5-15 minut. Více než polovina je vychytávána již při prvním průchodu játry a zbytek je vychytáván ledvinami. Zhruba 50 % C-peptidu je ledvinami vylučováno, proto můžeme najít falešně zvýšenou hodnotu C-peptidu v plazmě při renální insuficienci. Hodnota C-peptidu v plazmě má význam při posuzování zbytkové funkce B buněk u nově diagnostikovaných pacientů s DM1 (2, 8, 10). Za jeden den je ve zdravém organismu vyprodukováno jednotek inzulinu. Zhruba polovina této sekrece je sekrece bazální, která je uvolňována kontinuálně, rychlostí asi 0,25 1,5 IU/hod, bez ohledu na příjem potravy, tzn. i v noci. Tato sekrece blokuje nadměrnou tvorbu glukózy v játrech a tím zajišťuje normální hodnoty glykemie nalačno. Bazální sekrece kolísá jak během noci, tak i během dne a to tak, že stoupá v časných ranních a pozdních odpoledních hodinách. Druhá polovina sekrece je stimulovaná přijímanou potravou, takže reguluje postprandiální hladiny glykemie. Tato postprandiální sekrece dosahuje vrcholu asi 30 minut po jídle, což je časná fáze sekrece inzulinu, kdy je vyplaven zásobní inzulin ze sekrečních granul. Potom hladina inzulinu pomalu klesá, až se za 2-3 hodiny vrátí opět k bazální hodnotě. V této pozdní fázi sekrece je vyplavován především nově syntetizovaný inzulin a délka trvání této fáze závisí na trvání hyperglykemie. Při hyperglykemii, která trvá déle než 4-5 hodin se i u zdravého člověka slinivka vyčerpá a sekrece inzulinu se snižuje. Tento jev můžeme nazvat jako toxický efekt glukózy (2, 8, 10) Glukagon Glukagon je také hormon, který je tvořen v Langerhansových ostrůvcích pankreatu, ale na rozdíl od inzulinu je tvořen v A buňkách. Postupnou degradací preproglukagonu vzniká proglukagon neboli glicentin a z něho je tvořen glukagon a oxyntomodulin, který inhibuje 14

15 žaludeční a pankreatickou sekreci. Sekrece glukagonu je v první řadě regulována hladinou glukózy v krvi a to tak, že příjem potravy potlačuje sekreci glukagonu přímo v A buňkách. Zároveň je sekrece glukagonu ovlivňována pomocí inzulinu. Tento systém inzulin-glukagon zajišťuje normoglykemii a přísun glukózy do mozku během hladovění a zabraňuje hyperglykemii po jídle. Při hypoglykemii dojde naopak k sekreci glukagonu, což má glykogenolytický účinek dojde k aktivaci enzymů, které štěpí jaterní glykogen na glukózu, která je pak uvolňována do krve, čímž se hladina glykemie normalizuje. Současně glukagon aktivuje glukoneogenezi v játrech a lipolýzu v tukové tkáni s následným vyplavením mastných kyselin. To znamená, že nedostatek glukagonu v organismu by způsobil těžkou hypoglykemii (10, 11). 2.5 Epidemiologie DM1 Vzhledem k tomu, že doba mezi prvními symptomy a diagnózou DM1 je různě dlouhá, je pro pořádek začátek onemocnění definován datem první injekce inzulinu. V posledních letech výrazně stoupá incidence DM1, která má svůj vrchol mezi 13 a 15 lety a pohybuje se kolem 20 nových pacientů na obyvatel a rok. Toto období je charakteristické zvýšenou potřebou inzulinu, což může následně urychlit destrukci B buněk pankreatu. V tomto věku dítěte je typický intenzivní tělesný růst, který je taktéž spojen s vyšší potřebou inzulinu. Dále se potřeba inzulinu zvyšuje v nemoci, stresu, ale i v chladném počasí. Proto se objevují i regionální rozdíly, s největším výskytem nemoci na severu. Například je velmi signifikantní rozdíl mezi výskytem DM1 v severní a jižní Evropě. Zatímco ve Finsku se incidence pohybuje kolem 50/ obyvatel/rok, v Makedonii je to pouze 3,2/ obyvatel/rok, v Číně dokonce jen 1/ Najdeme i sezónní rozdíly s vyšším výskytem na podzim a v zimě, než na jaře a v létě, což nejspíš souvisí s vyšším výskytem virových infekcí v zimních měsících. V ČR jsou užívána data z Českého registru diabetických dětí, založeného roku 1989 na 2. dětské klinice II. Lékařské fakulty Univerzity Karlovy FN Motol. Náš stát patří mezi země s nejvyšším meziročním nárůstem incidence DM1 u dětí pod 15 let, protože roční přírůstek je v průměru o 0.85 případu na obyvatel. Prevalence DM1 se v ČR pohybuje kolem 1 pacienta do 15 let věku na 1000 dětí. Podle studie DCCT (Diabetes Control and Complication Trial, základní studie moderní diabetologie) mají adolescenti ze všech věkových skupin nejvyšší průměrnou hodnotu glykovaného hemoglobinu a o 50 % více epizod hypoglykemií, než dospělý jedinec (9, 10, 14, 15). 15

16 3 Patogeneze DM1 Základem pro vznik DM1 je selektivní a postupný zánik B buněk Langerhansových ostrůvků lidského pankreatu. Ostatní endokrinní buňky pankreatu ale zůstávají zachovány a fungují jako u zdravého jedince. Vědci na celém světě se shodují v tom, že zánik buněk, které produkují inzulin, způsobuje imunitní proces u geneticky predisponovaných osob, nemoc vzniká v jakémkoli věku a postižení pacienti nejsou zcela závislí na podávání inzulinu v časné fázi onemocnění. Americká diabetologická asociace došla k závěru, že DM1 lze rozdělit na dva typy typ IA a typ IB. Rozdíl mezi těmito typy je následující. Typ IA je imunitně zprostředkovaná forma diabetu s inzulinovým deficitem a typ IB je také forma diabetu s těžkým inzulinovým deficitem, ale bez autoimunitního podkladu (8, 10). 3.1 Genetické vlivy Genetika se na etiologii DM1 podílí asi jednou polovinou. Co přesně představuje ta negenetická polovina etiologie, není ještě zcela jasné, ale s největší pravděpodobností je to mnoho vlivů s malým nebo až zanedbatelným účinkem. Proto nedokážeme nijak výrazně snížit incidenci diabetu, i kdyby byl identifikován nějaký negenetický faktor, který by bylo možné ovlivnit. DM1 lze tedy označit jako multifaktoriální, polygenní onemocnění, protože v jeho patogenezi najdeme jak genetické, tak i negenetické vlivy, které spolu navzájem souvisí. Polygenní je proto, že vnímavost k této nemoci je určována spolupůsobením většího počtu genů nebo genových komplexů. Individuální riziko vzniku onemocnění se proto u multifaktoriálních a polygenně dědičných onemocnění stanovuje velmi obtížně a u DM1 je to téměř nemožné. DM1 není onemocnění, které by bylo mendelovsky dědičné, protože neexistuje žádná konkrétní genová varianta, která by předurčovala jedince k vypuknutí choroby. Nemocní s DM1 mají stejné kombinace genů, jako zdraví jedinci. Je jen velmi málo diabetických pacientů, kteří mají nějaké příbuzné trpící touto nemocí, přesto je zde nezpochybnitelná predispozice ke vzniku onemocnění. Sourozenec diabetického dítěte má 25x větší riziko, že také onemocní, než sourozenec zdravého jedince (10, 12, 13) DM1 a HLA geny Dědičnost DM1 je spojována především s hlavním histokompatibilním komplexem (major histocompatibility komplex, MHC), který má u lidí zkratku HLA (human leukocyte antigens). Riziko, které tento komplex přenáší, je zhruba 50 % oproti ostatním genům a je dále 16

17 modifikováno různými variantami v dalších, ať už známých či neznámých genech. Oblast, která kóduje HLA molekuly najdeme na krátkém raménku 6. chromosomu, kde bylo zjištěno, že asi 40 % genů nacházejících se v této oblasti, má určitý vztah k imunitnímu systému. HLA molekuly se nacházejí na buněčných membránách a jsou to vlastně specializované receptory, které jsou schopné navázat části antigenů a prezentovat je T lymfocytům. T lymfocyty pak mají schopnost tyto antigeny rozpoznat pomocí svých TCR receptorů (10, 19). Molekuly HLA můžeme rozdělit na HLA první a druhé třídy, kdy DM1 je asociován především s HLA druhé třídy, které prezentují T lymfocytům konkrétně peptidy CD4+ extracelulárního i membránového původu. HLA druhé třídy obsahují geny, které kódují řetězce molekul HLA-DR, -DP a DQ, z nichž jsou pro DM1 nejdůležitější molekuly DR a DQ. Dnešní odborníci se shodují na tom, že riziko diabetu je určeno hlavně genotypem HLA-DQB1 (konkrétně alela DQB1*0302, která je nesena na haplotypu DR4 a alela DQB1*02, která je nesena na haplotypu DR3) a genotypem HLA DQA1 s přispěním podtypu DRB1*04 (10, 19) Autoimunitní inzulitida Po prodělané infekci dochází k nespecifickému poškození B buněk a dojde tak k uvolnění intracelulárních peptidů do extracelulárního prostoru. Následně jsou tyto uvolněné antigeny rozpoznány konkrétní HLA molekulou, což má za následek autoimunitní proces, který je zaměřený proti vlastním B-buňkám pankreatu. Tento proces potom probíhá buď nondestruktivní, nebo destruktivní formou. Pro DM1 je zásadní forma destruktivní, která probíhá u geneticky predisponovaných jedinců. Typická je zde malobuněčná intrainzulární infiltrace ostrůvků Th1 lymfocyty, NK buňkami, makrofágy, cytotoxickými CD 4+, CD8+ lymfocyty a sekrece cytokinů akutní zánětlivé fáze a cytokinů Th1 lymfocytů. Podstatnou roli v autoimunitní inzulitidě hrají právě cytokiny akutní zánětlivé fáze, a to TNFα, IL-1β, IL-6 a IFNγ. B buňky pankreatu jsou k toxickému působení těchto látek výjimečně citlivé (10, 19). Rozpoznávání autoantigenů je následováno produkcí autoprotilátek proti B buňkám, což lze využít k monitorování průběhu autoimunitního procesu destrukce. Počet autoprotilátek proti antigenům B buněk se s progredující inzulitidou zvyšuje. Máme tři nejčastěji vyšetřované autoprotilátky proti molekulárně definovaným ostrůvkovým antigenům. Jsou to autoprotilátky proti inzulinu IAA, proti dekarboxyláze kyseliny glutamové anti-gad65 a tyrozinkináze anti-ia2. U dětí, u kterých se DM1 objevil již před pátým rokem věku, byly prokázány autoprotilátky IAA u 87 % pacientů. Na druhé straně, při manifestaci DM1 v dospělosti nacházíme spíše anti-gad65 autoprotilátky (10, 19). 17

18 3.2 Vliv vnějšího prostředí na vznik DM1 Jak již bylo řečeno, vliv prostředí na vznik DM1 je zhruba 50 %. Mezi nejčastěji diskutované faktory, které by mohly nějak ovlivňovat výskyt a propuknutí DM1 jsou v první řadě virové infekce, především ze skupiny enterovirů (Coxackie typ B), viry zarděnek, příušnic, spalniček a rotaviry. Dále jsou to faktory perinatálního období a časného dětství. Mezi tyto faktory patří vyšší věk matky dítěte, spojovaný s větší přecitlivělostí a úzkostlivostí vůči dětem. Z toho vyplývá přehnaná hygiena a omezený kontakt s jinými dětmi, což má za následek nižší expozici dítěte s běžnými infekčními agens. Dalšími faktory potom jsou porod císařským řezem, prvorozenost dítěte, neonatální žloutenka z Rh či AB0 inkompatibility, DM1 u otce a nezanedbatelným faktorem je i stres (10, 18) Vliv výživy Dalším nepřehlédnutelným faktorem v etiologii DM1 je výživa. Výzkum vlivu výživy na vznik diabetu byl poprvé datován ve 40. letech minulého století, ale první studie věnující se konkrétně DM1 začaly vznikat až začátkem 70. let, po rozdělení diabetu na 1. a 2. typ. Jedna z prvních studií ukázala, že u dětí, které více a rychleji přibírali na hmotnosti v kojeneckém věku, se později rozvinul diabetes, ve srovnání se zdravými vrstevníky. Mezi faktory, které potenciálně ovlivňují riziko vzniku DM1 patří délka kojení, expozice kravskému mléku, lepek, N-nitrososloučeniny, vitaminy a minerální látky. Jestli expozice výše jmenovanými složkami stravy nebo naopak jejich nedostatek vyvolává autoimunitní reakci, nebo jen zrychluje a prohlubuje již probíhající proces, prozatím nevíme. V několika studiích byl prokázán pozitivní vliv kojení. Výlučné kojení v prvních šesti měsících života dítěte podporuje jeho imunitní systém. V mateřském mléce totiž nalezneme vysoký obsah IgA imunoglobulinů, α-antitrypsinu a lysozymu. Jsou to látky, které se podílejí především na ochraně proti infekcím. Dítě, které je kojeno, bývá také později vystaveno cizorodým potravinovým alergenům. Mateřské mléko pomáhá taktéž s vyzráváním střevní lymfatické tkáně dětí, protože obsahuje růstové faktory a cytosiny. Je také bohaté na lidský inzulin, což je možný antigen při spouštění autoimunity, vedoucí ke vzniku DM1. Lze shrnout, že většina studií prokázala, že čím později se zahájí podávání umělé mléčné výživy, tím je riziko vzniku DM1 nižší. Časné zahájení krmení umělou mléčnou výživou, která je vyráběna na bázi kravského mléka, bylo v některých studiích označeno jako rizikové pro vznik DM1. Přesný mechanismus působení bílkoviny kravského mléka na vznik DM1 není doposud přesně znám, existuje jen několik teorií (10, 15, 16, 18). 18

19 Dále byla zjištěna jak vyšší incidence celiakie u pacientů s DM1, tak i snížená incidence DM1 v oblastech s nízkou konzumací potravin obsahujících lepek, jako je například Asie. Naznačuje to souvislost mezi DM1 a celiakií, kdy lepek může být spouštěčem autoimunitní reakce, vedoucí jak k rozvoji celiakie, tak i k DM1. Celiakie je svou podstatou podobné onemocnění jako DM1. Je to chronické, celoživotní onemocnění zasahující především střeva pacienta, ale postihující i celý organismus. Výskyt celiakie je u osob s genetickou predispozicí (HLA-DQ 2 ) a projevuje se u nich v souvislosti s konzumací lepku, ale také vlivem infekcí nebo stresu. Současně trpí pacienti často právě i DM1. Studie posledních let zjistily, že zavádění lepku do stravy kojence by nemělo být dříve než ve 3. a později než v 7. měsíci života (15, 17). Je dobře známo, že některé nitrososloučeniny mají toxický vliv na B buňky pankreatu, tzn., že N-nitrosaminy, nitráty a nitrity, které se běžně vyskytují v potravinách, mohou určitým způsobem hrát roli při vzniku DM1. Toto platí i v těhotenství, kdy vyšší příjem těchto látek ve stravě těhotné ženy (uzené, konzervované a tepelně upravované masné výrobky) zvyšuje riziko vzniku DM1, bez ohledu na budoucí příjem těchto látek v období dětství. Proběhlo také několik studií, které zkoumaly vliv různých vitaminů a minerálních látek na vznik DM1. Výsledky ukázaly, že určitý vliv má pouze konzumace vitaminu C, E a zinku, díky jejich antioxidačním vlastnostem a schopnosti bránit tvorbě nitrosaminů v potravě (15, 17). 19

20 4 Průběh DM1 Autoimunitní proces nevede k zániku B buněk okamžitě, ale destrukce probíhá postupně a může trvat i několik let. Toto období je označováno jako latentní diabetes nebo prediabetes a je charakterizováno přítomností protilátek proti B buňkám a porušenou sekrecí inzulinu v intravenózním glokózotolerančním testu. Klinicky se ale nemoc nijak neprojevuje. V první fázi se pak objeví porucha první fáze sekrece inzulinu a až ve chvíli, kdy destrukce B buněk překročí určitou kritickou mez, se onemocnění plně manifestuje. U nejmenších dětí je k manifestaci DM1 nutná destrukce % B buněk, na rozdíl od toho u dospělých jedinců stačí k manifestaci destrukce mnohem menšího počtu B buněk. Vzhledem k faktu, že v dospělosti probíhá autoimunitní inzulitida mnohem pomaleji a bývá doprovázena vyššími hladinami preprandiálního inzulinu, se může lehce stát, že jsou nově diagnostikovaní dospělí pacienti s DM1 mylně považováni za pacienty s DM2. Klinická symptomatologie v období manifestace doprovází hyperglykemii, takže pacienti trpí polyurií, polydydipsií a ztrátou tělesné hmotnosti. Pro další průběh nemoci je velmi důležité stádium, kdy je ještě zachována reziduální sekrece inzulinu tzv. recentní stadium diabetu. Po zahájení léčby inzulinem často nastane období remise diabetu (honeymoon), kdy je možno dávky inzulinu podstatně snížit nebo i vynechat, protože B buňky se z části zregenerují a ještě nějaké malé množství inzulinu vytvoří. Cílem je toto období udržet co nejdéle, a to lze jen velmi striktním dodržováním normoglykemie. Průběh DM1 ale nekončí zánikem všech B buněk, tím to naopak začíná. Z klinického hlediska se právě v tuto dobu začínají objevovat změny na ledvinách, na sítnici a i na dalších místech (viz. Chronické komplikace DM1). Celý průběh DM1 ukazuje obrázek č. 1., kde osa x znázorňuje čas v letech od narození až po manifestní diabetes a na ose y nalezneme celkové množství B buněk pankreatu v procentech (2, 9, 10). 20

21 Obr. 1. Průběh DM1 (2). 21

22 5 Prevence DM1 Jak již bylo řečeno, prevence DM1 není jednoduchou záležitostí, protože je to choroba podmíněná jak geneticky, tak i dosud blíže neidentifikovanými faktory vnějšího prostředí. Vzhledem ke stále stoupající incidenci tohoto onemocnění je ale zájem o nalezení účinných preventivních opatření čím dál větší. Jedním z hlavních důvodů, proč se odborníci na celém světě věnují prevenci DM1, je pomalá progrese onemocnění a možnost detekce autoimunitního procesu, který probíhá ještě před manifestací choroby. V první řadě je nutné zjistit, které osoby jsou v rizikové skupině a to pomocí sledování markerů, použitelných pro predikci rozvoje DM1. Problém pak ale nastane při rozhodování o tom, koho vlastně vyšetřovat, protože používané testy a metody nemají potřebnou plošnou výtěžnost a poměr cost/bendit pro celoplošný screening. Nyní se tedy pozornost zaměřuje na vyvinutí takové metody predikce, která bude mít dostatečnou senzitivitu a specificitu pro aplikaci na širší populaci. Kdybychom totiž chtěli testovat všechny novorozence na přítomnost rizikových holotypů DR4-DQ a DR3-DQ2, bude sice identifikováno až 95 % budoucích pacientů s DM1, ale mnohem více dětí diabetem nikdy neonemocní. Jedinou opravdu dobře definovanou skupinou osob se zvýšeným rizikem pro DM1 jsou příbuzní prvního stupně (rodiče, děti, vlastní sourozenci) u pacientů s již manifestovaným DM1. U této skupiny osob je doporučováno stanovení autoprotilátek asociovaných s DM1 a dále se u pacientů pozitivních na jednu nebo více protilátek provede série dalších vyšetření na genetické a metabolické markery (21, 22, 23). Prevenci DM1 lze rozdělit stejně jako prevenci jakékoli jiné choroby na primární, sekundární a terciární. Primární prevence by měla být zaměřena na populaci s vysokým genetickým rizikem, ale musí být provedena ještě před rozvojem známek autoimunity. Metody primární prevence se zaměřují buď na prohloubení špatně navozené imunologické tolerance, nebo na určité ovlivnění vlivů vnějšího prostředí. V současné době probíhá v USA, Austrálii, Kanadě a 11 evropských státech studie TRIGR (Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk). Tato studie se zabývá právě faktory vnějšího prostředí, konkrétně vlivem bílkovin kravského mléka. Základní otázkou této studie je, zda úplné vyloučení bílkovin kravského mléka ze stravy geneticky predisponovaných kojenců, během prvních šesti měsíců života, sníží vznik autoprotilátek spojených s DM1 (21, 22, 23). Nejnovější studie také zkoumaly souvislost mezi vznikem DM1 a dobou zavádění nemléčných příkrmů do stravy kojence. Bylo zjištěno, že mezi 4. a 6. měsícem věku dítěte je 22

23 tzv. imunologické okno, kdy je nejvhodnější dítěti začít podávat v malých dávkách kaši s lepkem. Zavedení lepku v tomto období může výrazně snížit riziko vzniku jak DM1 tak i celiakie (30). Sekundární prevence se zaměřuje na zpomalení nebo úplné zastavení destrukce B buněk u pacientů, u kterých se objeví pozitivní autoprotilátky. V minulosti i současnosti probíhá několik studií, zabývajících se sekundární prevencí, jako například studie ENDIT (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial), DPT-1 (Diabetes Prevention Trial Type) a DIPP (Diabetes Prevention and Prediction Project). Výsledky těchto studií buď ještě nejsou známy, nebo se jejich hypotézy nepotvrdily. V rámci terciární prevence se lékaři snaží zachovat určité množství B buněk, po co nejdelší dobu tzn., že se snaží prodloužit období remise, zlepšit metabolickou kontrolu a zamezit vzniku pozdějších komplikací DM1. Jedná se o intervenční metody, které využívají např. vakcinaci autoantigeny, imunosupresivní nebo imunomodulační léčbu (21, 22, 23). 23

24 6 Akutní komplikace DM1 DM1 je onemocnění, které je chronické a celoživotní a přináší s sebou spoustu komplikací, jak akutních tak později i chronických. Nejčastější akutní komplikací je na jedné straně hypoglykemie a na druhé hyperglykemie, vedoucí až k diabetické ketoacidóze (DKA), která může ohrozit život pacienta 6.1 Hypoglykemie Hypoglykemie je velmi častou a běžnou komplikací i u velmi dobře kompenzovaných a edukovaných diabetiků. Jelikož je hypoglykemie subjektivně velmi nepříjemná, mají z ní pacienti s DM1 větší obavy, než z pozdních komplikací, které jsou ve svém důsledku mnohem závažnější. U menších dětí jsou hypoglykemie nebezpečné tím, že mohou mít nepříznivé důsledky pro vývoj dětského mozku. Mozkové buňky totiž využívají glukózu jako jediný zdroj energie, nedokážou glukózu nijak syntetizovat ani ji ukládat do zásoby, tudíž jsou opravdu závislé jen na jejím kontinuálním přívodu z cirkulace. U zdravého člověka se s nízkou hladinou glykemie umí poprat obranné mechanismy, které tak projevům hypoglykemie zabrání. Mezi tyto mechanismy patří pokles sekrece inzulinu při hladině glukózy pod 4,5 mmol/l a zvýšení sekrece kontraregulačních hormonů glukagonu a adrenalinu při glykemii mezi 3,6 a 3,9 mmol/l. Pacienti s DM1 tyto obranné mechanismy nemají, protože si inzulin aplikují exogenně, tudíž tělo sekreci inzulinu nijak snížit nemůže a z důvodu nedostatečné endogenní produkce inzulinu se nevyplaví ani glukagon. Každý diabetik má práh glykemií trochu jinde, záleží na míře kompenzace. Špatně kompenzovaný diabetik má tuto hranici o něco vyšší a naopak velmi dobře kompenzovaný pacient má glykemický práh nižší. Tento práh pro vnímání glykemii se také mění podle množství předcházejících déletrvajících hypoglykemií čím více hypoglykemií pacient prožije, tím se práh vnímání horší (24, 26) Diagnostika a klinické symptomy hypoglykemie Pro průkaz hypoglykemie je podstatné naměření hodnot koncentrace plazmatické glukózy, protože subjektivní pocity pacienta ještě nemusí znamenat opravdovou hypoglykemii. Protože každá studie stanovuje přesné hranice hypoglykemie trochu jinak, používá se pro definici hypoglykemie tzv. Whippleho triáda, která se skládá z potvrzení třech diagnostických kritérií, což potom znamená opravdu přítomnost hypoglykemické reakce. Musí být přítomny typické 24

25 klinické symptomy hypoglykemie, dále musí být naměřena nízká koncentrace plazmatické glukózy a nakonec musí příznaky po podání glukózy vymizet (24, 27). Americká diabetologická asociace klasifikuje hypoglykemii následovně: 1. Těžká hypoglykemie, kdy pacient potřebuje pomoc jiné osoby, aby epizodu překonal. Musí mu být dodány sacharidy, glukóza nebo injekce glukagonu. Injekci glukagonu by měl mít každý diabetik vždy u sebe a všichni jeho blízcí by měli vědět, jak a kdy injekci aplikovat. Pokud se pacient dostane do zdravotnického zařízení, většinou je preferováno nitrožilní podání glukózy ( mg/kg). 2. Dokumentovaná symptomatická hypoglykemie, kdy jsou přítomny typické symptomy a zároveň je i změřena nízká hladina glukózy 3,9 mmol/l. 3. Asymptomatická hypoglykemie lze změřit nízkou koncentraci glukózy v plazmě, ale nejsou zde přítomny typické příznaky. 4. Pravděpodobně symptomatická hypoglykemie opak asymptomatické. Jsou přítomny typické příznaky, ale není naměřena nízká koncentrace glukózy v plazmě. Mnoho diabetiků začne s léčbou hypoglykemie, aniž by si změřilo glykemii a spoléhá pouze na subjektivní pocity, které už dobře zná. 5. Relativní hypoglykemie, kdy pacient sice uvádí symptomy hypoglykemie, ale hodnota plazmatické glukózy je vyšší než 3,9 mmol/l. Lehčí formy hypoglykemie většinou zvládne diabetik sám, bez cizí pomoci. Většinou stačí podat g rychle vstřebatelných sacharidů, nejlépe v tekuté formě (2-4 kostky cukru rozpuštěné ve vodě, džus, sladký čaj). Pokud se stav do minut neupraví, je nutno celý postup zopakovat a zase počkat. Při hypoglykemii po fyzické zátěži je lepší podat pomalu vstřebatelné sacharidy, aby se hypoglykemie neopakovala, protože po zátěži se může hypoglykemie objevit i později, až po několika hodinách. Klinické symptomy hypoglykemie jsou mezi jednotlivci rozdílné, ale pro každého diabetika konstantní tzn., že každý diabetik na sobě hypoglykemii pozná. Mezi typické symptomy patří zrychlený pulz, tachykardie, chladná kůže, studený pot, velký hlad, únava, slabost, bolest hlavy, zpomalené myšlení, porucha vědomí a při protrahované hypoglykemii může dojít až k edému mozku. Proti hypoglykemii lze preventivně bojovat především pravidelným selfmonitoringem a to včetně měření glykemií v noci, před a po sportovní aktivitě a při nemoci. Taktéž lze využít nových druhů inzulinů analog, léčbu inzulinovou pumpou nebo využít kontinuálního monitorování glykemie (24, 25, 26). 25

26 6.2 Diabetická ketoacidóza DKA je druhým typem akutní komplikace DM1 a je jednou z hlavních příčin morbidity a mortality dětí s DM1, kde příčinou smrti bývá edém mozku. DKA vznikne díky absolutnímu nebo relativnímu nedostatku inzulinu. Nedostatek inzulinu se objeví buď jako první projev nepoznaného DM1, nebo při selhání inzulinové léčby, jako je špatná regulace léčby při jiném onemocnění, úrazu, stresu, úmyslné vynechání inzulinu nebo selhání funkce inzulinové pumpy. K nedostatku inzulinu se přidá zvýšená sekrece kontraregulačních hormonů, což má za následek zvýšenou tvorbu glukózy v játrech a ledvinách a sníženou spotřebu glukózy v periferii, protože glukóza se vlivem nedostatku inzulinu nedostane do buněk. Výsledkem je hyperglykemie, hyperosmolalita, osmotická diuréza a těžká dehydratace. Organismus paradoxně cítí nedostatek glukózy, a tak začne tvořit energii z jiných zdrojů především z tuků, zvýšená lipolýza tak způsobí zvýšenou hladinu ketolátek, které vznikají spalováním volných mastných kyselin. Tyto ketolátky - 3-hydroxybutyrát a acetoacetát dále způsobí snížení tělesného ph a metabolickou acidózu, charakteristickou zápachem po acetonu z úst. Právě díky zápachu z úst lze DKA zaměnit s alkoholovou ketoacidózou (8, 24, 28, 29). Klinické symptomy DKA lze pociťovat i více dnů, ale k metabolickému rozvratu dojde zhruba během 24 hodin. Mezi tyto symptomy patří polyurie, nadměrná žízeň, úbytek hmotnosti, zvracení a bolesti břicha, dále slabost, tachykardie, nízký krevní tlak a při prohlubování DKA se objeví i poruchy vědomí až koma. V prvních hodinách léčby DKA se u těžké formy ketoacidózy rozvíjí edém mozku, jehož známky jsou bradykardie, hypertenze a dilatace zornic. Edém mozku se rozvíjí především díky těžké dehydrataci. Následná léčba DKA probíhá na jednotce intenzivní péče, kde je základem rehydratace, intravenózní substituce inzulinu a substituce draslíku a dalších iontů. Cílem terapie je hlavně upravit metabolickou acidózu a nejen rychle dosáhnout normoglykemie (8, 24, 28, 29). Jako diagnostická kritéria DKA jsou tedy považována hyperglykemie (glukóza v plazmě nad 11 mmol/l), metabolická acidóza (venózní ph pod 7,3 nebo bikarbonát pod 15 mmol/l) a ketonemie nebo ketonurie. Dle závažnosti metabolické acidózy rozlišujeme tři stupně DKA, které znázorňuje tabulka č. 3. Tab. 3. Stupně DKA dle závažnosti metabolické acidózy (8). Závažnost DKA ph Glykemie Bikarbonát Mírná 7,25 7,3 > 13, Střední 7-7,24 > 13, Těžká < 7 > 13,9 > 10 26

27 Prevencí DKA je v první řadě co nejlepší edukace jak pacientů, tak i jejich rodinných příslušníků. Pacient musí znát základní příznaky DKA, aby je včas rozeznal a mohl nějak zabránit dalšímu rozvoji DKA. Velmi důležitá je také možnost komunikace s diabetologem, který spolupracuje s pacientem především v rizikových situacích, jako je přidružená nemoc nebo stres. U dětí zde hraje významnou roli pediatr, který by měl vyšetřit glykemii dítěte a cukr v moči v situacích, kdy dítě trpí bolestmi břicha, zvrací a chybí zde jiná jasná příčina onemocnění (8, 24, 28, 29). 27

28 7 Chronické komplikace Vedle akutních komplikací DM1 jsou zde i komplikace chronické. Chronické komplikace jsou pro pacienty zákeřnější díky tomu, že na rozdíl od těch akutních hned nebolí a pacienti žádné problémy ze začátku nepociťují. Jedná se o dlouhodobější záležitost, kdy komplikace vzniká až po určité době trvání onemocnění. Základem vzniku chronických komplikací DM1 je dlouhodobé působení hyperglykémie na tkáně v organismu. Nejcitlivější je tkáň endotelu cév, takže cévní řečiště trpí při špatně kompenzovaném DM1 nejvíce, a to po celé své délce. Pokud jsou postiženy kapiláry, vzniká obraz diabetické mikroangiopatie, která se podílí na změnách ve tkáních, které jsou citlivé na hypoxii. Jedná se především o sítnici, ledviny a nervový systém. Proto mezi chronické mikrovaskulární komplikace DM patří diabetická retinopatie, nefropatie a neuropatie. Vzhledem k tomu, že DM1 se manifestuje především v dětském věku, je riziko rozvoje chronických komplikací u těchto pacientů velmi vysoké. Tyto komplikace mohou postihnout už děti v prepubertálním věku, o to horší potom jsou, protože samotná puberta rozvoj komplikací ještě urychlí. Riziko lze významně snížit dobrou metabolickou kontrolou a jakékoli zlepšení v kompenzaci glykemií zpomaluje rozvoj mikrovaskulárních změn. Rozvoj mikrovaskulárních komplikací je tedy ovlivňován hlavně věkem pacienta, délkou trvání diabetu, metabolickou kontrolou, rodinnou anamnézou, dyslipidemií, hypertenzí a kouřením (2, 9). Změny na větších cévách jsou označovány jako diabetická makroangiopatie. Tyto změny mají charakter aterosklerózy a tím pádem podmiňují vznik ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody a ischemické choroby dolních končetin. Makrovaskulární změny jsou ale typické především pro DM2 (2). 7.1 Diabetická retinopatie Diabetická retinopatie (DR) patří mezi nejčastější a nejzávažnější mikrovaskulární komplikace DM1 a je to jistě největší hrozba všech pacientů, protože to často může dospět až k úplné slepotě. Ve vyspělých zemích je tato komplikace dokonce nejčastější příčinou slepoty u lidí produktivního věku (mezi 20 a 74 lety). V patogenezi DR hrají roli genetické a metabolické faktory. Z metabolických faktorů jsou to především chronická hyperglykemie, neenzymatická glykace proteinů, polyolová cesta, aktivace proteinkinázy C a oxidační stres. Díky strukturálním změnám v sítnicové mikrocirkulaci dojde po nějakém čase k vzestupu 28

29 kapilární permeability, k uzávěru kapilár a následné neprůchodnosti kapilár, což má za následek hypoxii sítnice. Při DM1 se tyto neprůchodné kapiláry vyskytují hlavně ve střední periferii sítnice. Chronická hypoxie sítnice vede k novotvorbě cév v sítnici a podél zadní plochy sklivce (2, 35). Mezi nejvýznamnější klinické morfologické projevy patří minkroaneurysmata, hemoragie (intraretinální, neretinální a sklivcová), exsudáty (tvrdé a vatovité), venózní abnormality, intraretinální mikrovaskulární abnormality, ischemie střední periferie sítnice, novotvorba cév, fibrózní změny a diabetický retinální edém (intra a extracelulární). Od definitivního stanovení diagnózy DM do klinických projevů DR to u přibližně poloviny pacientů s DM1 trvá 7 let. V tomto období preklinické diabetické retinopatie nemají pacienti žádné zrakové obtíže, pouze velmi citlivé metody prokázaly nižší citlivost pro modro-žlutou barvu, pokles kontrastní citlivosti a změny na elektroretinogramu (2, 10). DR lze rozdělit na tři klinická stadia. Prvním stadiem je neproliferativní DR, kterou můžeme dále rozdělit dle pokročilosti změn na počínající, středně pokročilou, pokročilou a velmi pokročilou formu. Poslední dvě jmenované formy jsou považovány za velmi rizikový stav. Druhé stadium je proliferativní DR, která je charakteristická novotvořenými cévami kdekoli na sítnici nebo na disku zrakového nervu (u vysoce rizikové proliferativní DR v rozsahu 1/4 až 1/3 papily). Pokročilá proliferativní DR se může projevit také preretinálním a intravitreálním krvácením a neovaskularizací na duhovce. Třetím stadiem je diabetická makulopatie, která vzniká zánikem hematookulární bariéry. Následně to vede k hromadění extracelulární tekutiny, sítnicovému edému a tvorbě tvrdých exsudátů makulárnímu edému. Makulární edém lze dělit na fokální, difúzní, cystoidní, ischemický a smíšený (2, 10, 35). 7.2 Diabetická neuropatie Diabetická neuropatie (DN) je syndrom postihující jak senzitivní, motorická, tak i vegetativní vlákna periferního nervového systému. Stejně jako DR se DN vyvíjí u většiny pacientů s DM1 postupně a asymptomaticky. Patogeneze DN je podobná jako u ostatních chronických komplikací DM1, ale hlavním patogenetickým činitelem vzniku DN je chronická hyperglykemie, na níž navazují další metabolické cesty poškozující nervy. Nejvýznamnější je polyolová cesta, oxidační stres, aktivace proteinkinázy C, neenzymatická glykace proteinů a porucha metabolismu esenciálních mastných kyselin. DN představuje poškození v podstatě každé části nervu axonu, myelinové pochvy, Schwannových buněk, intersticia, perineuria a cév (10, 36). 29