UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ. Doktorský studijní program: Farmacie. Retrospektivní analýza spotřeby hypolipidemik

Transkript

1 UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ Doktorský studijní program: Farmacie Retrospektivní analýza spotřeby hypolipidemik Retrospective analysis utilization of lipid modifying agents PharmDr. Robert Bartas, MBA Školitel: Doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc. Hradec Králové 2013 Obhajoba dne: 1

2 Prohlášení: Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracoval samostatně pod vedením svého školitele. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpal, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Práce nebyla využita k získání jiného nebo stejného titulu. Souhlasím se zpřístupněním elektronické verze mé práce v informačním systému Univerzity Karlovy v Praze. Hradec Králové,

3 Disertační práce vznikla za podpory Specifického vysokoškolského výzkumu s aktuálním číslem SVV Děkuji vedoucímu disertační práce Doc. RNDr. Jozefu Kolářovi, CSc. za cenné rady, připomínky a celkový odborný dohled. 3

4 ABSTRAKT Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Sociální a klinické farmacie Kandidát PharmDr. Robert Bartas, MBA Školitel Doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc. Název disertační práce Retrospektivní analýza spotřeby hypolipidemik Léčiva snižující hladinu lipidů (hypolipidemika) jsou opakovaně cílem studií analyzujících mimo jiné jejich spotřebu a náklady. Údaje o spotřebách jednotlivých hypolipidemik v letech byly získány z databáze Státního ústavu pro kontrolu léčiv a Všeobecné zdravotní pojišťovny v okrese Karviná. Spotřeby jednotlivých skupin hypolipidemik byly uvedeny v definovaných denních dávkách (DDD) podle anatomicko-terapeuticko-chemického (ATC) systému, náklady v Kč. Hodnoty DDD jsou podle metodiky WHO z roku Údaje o spotřebách jsou uvedeny v relativním ukazateli počtu DDD na obyvatel a den (DID). Ve sledovaném období se spotřeba fibrátů mírně snížila, ve skupině statinů došlo k nárůstu z 13,55 DID (2002) na 60,10 DID (2009). Celková spotřeba hypolipidemik v DID nadále roste (32,34 DID v roce 2002, 76,30 DID v roce 2009). Hypolipidemika jsou v České republice (ČR) na 5. místě z hlediska nákladů na jednotlivé lékové skupiny dle ATC. Účinná látka atorvastatin je již od roku 2007 na 1. místě. V porovnávaných údajích z okresu Karviná byla zjištěna vyšší spotřeba fibrátů a nižší spotřeba statinů. Největší rozdíl byl zaznamenám ve spotřebě ezetimibu (spotřeba v Karviné je v letech x vyšší, než je průměr v ČR). Celková spotřeba hypolipidemik a to i jednotlivých skupin je u žen vyšší než u mužů. Klíčová slova: spotřeba léčivých přípravků léčiva snižující hladinu lipidů hypolipidemika statiny fibráty ezetimib 4

5 ABSTRACT Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Social and Clinical Pharmacy Candidate PharmDr. Robert Bartas, MBA Supervisor Doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc. Title of Doctoral Thesis Retrospective analysis utilization of lipid modifying agents Lipid lowering agents have been repeatedly the objective of studies analysing their utilization and costs. The objective of this study was to evaluate the structure and development of consumption of hypolipidemic agents. Material and methods. Data concerning utilization of individual hypolipidemic drugs from 2002 to 2009 were obtained from the State Institute for Drug Control database and General Health Insurance Company Karvina district database. Utilization of hypolipidemic drugs were stated in DDDs in correspondence with the ATC Classification, and the costs in CZK. Information on utilization is expressed in the number of DDD per 1,000 inhabitants per 1 day (DID). Results. The utilization of fibrates slightly decreased, while statins an increase from DID (2002) to DID (2009) was observed. The total utilization of hypolipidemic drugs in DID has been continuously increasing (32.34 DID in 2002, DID in 2009). Hypolipidemic drugs take the 5 th place in the Czech Republic from the standpoint of expenses. Atorvastatin has been number one since In the compared data from the Karvina district, an increased utilization of fibrates and decreased utilization of statins were observed. The most significant difference was noted in the utilization of ezetimibe (the utilization of which from 2006 to 2009 was 2-3 times higher than was the average in the Czech Republic). Conclusions. Increasing availability of hypolipidemics was noticed with some regional discrepancies and sex differences in consumption of this group of medicines. Key words: utilization of medicinal products lipid modifying agents hypolipidemic drugs statins fibrates ezetimibe 5

6 Obsah: 1. Obsah 6 2. Úvod a cíl práce 8 3. Teoretická část Historický vývoj poznání metabolismu lipidů Metabolismus lipidů Rozdělení lipoproteinů a jejich funkce Poruchy metabolismu lipidů Dyslipidemie Hypolipidemika Klasifikace hypolipidemik podle mechanismu účinku Starší hypolipidemika Fibráty Sekvestranty žlučových kyselin Statiny Přehled statinů Rozdíly mezi statiny Nežádoucí účinky statinů Vedlejší terapeutické účinky statinů Farmakoekonomické aspekty terapie statiny Ezetimib Přírodní látky s hypolipidemickým účinkem Hypolipidemika ve vývoji Kombinace hypolipidemik Dietní a režimová opatření Vybrané klinické studie s hypolipidemiky Socioekonomická situace mikroregionu Karviná Metodika DDD systému Sledování spotřeb léků a typy studií Praktická část Metodika získání dat Pracovní postup Vyjádření výsledků 72 6

7 5. Výsledky Diskuse Závěr Literatura 81 Přílohy I. Použité zkratky II. Tabulková část III. Grafická část IV. Seznam vlastních publikací 7

8 2. Úvod Kardiovaskulární onemocnění zůstávají nejčastější příčinou úmrtí na celém světě. Na kardiovaskulární onemocnění zemřelo v roce 2008 odhadem více než 17 milionů osob. Více než 3 miliony těchto úmrtí se týkalo osob mladších 60 let a velké části z nich bylo možné zabránit. Ačkoliv v posledních letech došlo k výraznému poklesu úmrtnosti na kardiovaskulární choroby v rozvinutých zemích, nelze přehlédnout nepříznivý trend, kdy vysoce rozvinutá nemocniční péče ve vyspělých zemích, spojená s nákladnými technologiemi, spotřebovává neúměrně vysoké náklady na tuto péči, která je přitom poskytována jen velmi malému okruhu osob. V důsledku toho je ve skutečnosti jen velmi malé množství prostředků vynakládáno na primární a preventivní péči, která by měla mnohem širší efekt, při vynaložení mnohem nižších nákladů. V rozvojových zemích pak systémy zdravotní péče nedokážou efektivně reagovat na zvýšenou poptávku po zdravotní péči spojenou s nemocemi srdce, diabetem, chronickým onemocněním dýchacích cest a zhoubnými nádory. (Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. WHO, 2011) Epidemiologické průzkumy ukazují, že pouze velmi malá část populace má nízké riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnění. (Ford, 2009) Podle odhadů WHO budou v roce 2030 čtyři hlavní příčiny úmrtí tvořit ischemická choroba srdeční, cerebrovaskulární onemocnění (cévní mozková příhoda), chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) a infekce dolních cest dýchacích (hlavně pneumonie). (web who int) V Evropě tvořila úmrtnost na oběhová onemocnění 43,8 % všech úmrtí u mužů a 57 % u žen (dle struktury u mužů tvořila 23,1 % ischemická choroba srdeční, 10,9 % cerebrovaskulární onemocnění a 8,1 % ostatní oběhová onemocnění, u žen to byla z 25,3 % ischemická choroba srdeční, 18 % cerebrovaskulární onemocnění a 10,9 % ostatní oběhová onemocnění). (web apps.who.int b) Nemoci oběhové soustavy jsou tak v posledních letech nejčastější příčinou úmrtí ve všech rozvinutých zemích, Českou republiku nevyjímaje. V roce 2011 byla úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění stále na 1. místě a tvořila 49,3 % celkových úmrtí. V průběhu let ale dochází k určitému poklesu (mezi roky se podíl u mužů snížil z 53,3 % na 45 %, u žen z 53,9 % na 49,1 %). (Zemřelí 2011, 2011) Pokud tyto příčiny rozebereme blíže, tvoří nejvýznamnější skupinu infarkt myokardu a iktus. V patogenezi pak hraje rozhodující roli ateroskleróza, která je podstatným způsobem ovlivněna velmi různorodými faktory. Velkou roli sehrává metabolismus lipidů, jehož detailní role, vztahy, příčiny a následky byly objasněny až 8

9 v poměrně nedávné minulosti. Objasnění role cholesterolu a jeho jednotlivých frakcí lipidů v patogenezi aterosklerózy umožnilo pochopit, jak lze příznivě ovlivnit nejenom průběh již patologických stavů, ale i poznat možnosti jak těmto stavům předcházet a prodloužit tak aktivní a zdravý život. Stále se snižující úmrtnost, prodlužující se naděje dožití a zrychlující se demografické stárnutí zvyšují výskyt nemocí v populaci a soustavně tak narůstá objem potřebné zdravotní péče. Zároveň lze ale pozorovat i pozitivní trend v celkové délce života prožitého ve zdraví, resp. bez dlouhodobého omezení (ukazatel HLY), která se v průběhu posledních tří let zvýšil u obou pohlaví o jeden rok na 62,2 u mužů a 64,5 u žen (v roce 2010). Z registrovaných pacientů bylo praktickým lékařem či specialistou sledováno pro hypertenzní nemoci 22 %, pro ischemické nemoci srdeční 10 % a pro cévní nemoci mozku 3 % pacientů (Zdravotnická ročenka ČR 2011, 2011) Je skutečností, že léčba rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění vedla k 50 % snížení úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění v posledních 30 letech. Stále však platí, že pouze přibližně 2/3 osob se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem jsou adekvátně léčeny. (Viera, 2010) Prevalence kardiovaskulárních onemocnění se např. v USA v letech pohybovala v rozmezí 6 6,7 %. Existují výrazné rozdíly podle věku, geografických a etnických kritérií i mezi pohlavími. Prevalence je nejvyšší ve věkové kategorii nad 65 let (19,8 %). Je vyšší u mužů (7,8 %) než u žen (4,6 %). Roste také s nižším stupněm vzdělání. Prevalence je nejvyšší ve skupině původního obyvatelstva (Eskymáci a Indiáni) a u Afroameričanů. Vyšší prevalence byla zaznamenána u obyvatel Západní Virginie (10,4 %), nejnižší pak na Havajských ostrovech (3,8 %). (Prevalence of Coronary Heart Disease United States, , 2011) U 34 % dospělé populace USA (starší 20 let) byla v letech zaznamenána vysoká hodnota LDL cholesterolu. Počet léčených osob narostl z 28 % v letech na 48 % v letech (Vital Signs: Prevalence, Treatment, and Control of High Levels of Low-Density Lipoprotein Cholesterol United States, and , 2011) Hypolipidemika skupina léčiv, která ovlivňuje metabolismus lipidů, jsou fenoménem přelomu století. Jedná se o obsahově nevelkou skupinu léčiv, která prodělala jeden z nejdynamičtějších vývojů v lékové historii vůbec. Během velmi krátké doby se dostala na pomyslný vrchol zájmu a to jak farmaceutických firem (top prodejnosti, zisku a benefitu pro farmaceutické firmy), odborníků (nespočet vědeckých 9

10 prací a studií, zkoumající je ze všech možných hledisek) i pacientů (jedná se o velmi rozšířenou skupinu s širokým portfoliem potenciálních uživatelů). Hypolipidemika jsou tedy velmi specifickou a zvláštní skupinou léčiv. V současnosti je ale jenom velmi malá skupina pacientů léčena primárně pro poruchu metabolismu lipidů (primární hypercholesterolémie). Převážná většina osob, které jsou léčeny hypolipidemiky (dnes převážně statiny) užívá tato léčiva v tzv. sekundární prevenci, kdy se snažíme snížit riziko rozvoje dalších kardiovaskulárních onemocnění, u kterých je zvýšená koncentrace cholesterolu jedním z rizikových faktorů. Takové použití léčiva je do značné míry v tak velkém rozsahu ojedinělé a zcela jistě znamenalo svým způsobem určitý průlom v nazírání na možnosti a směřování současné farmakoterapie. Současně je s ním ale spojena i celá řada otázek a to v souvislosti se skutečným přínosem a možnostmi, které toto užívání z dlouhodobého pohledu přináší a které je dokumentováno celou řadou klinickým studií, ale i pohledem, zda obrovské rozšíření této skupiny léčiv přináší v globálním pohledu očekávaný přínos a zda by ho nebylo možné dosáhnout i nefarmakologickými postupy (režimová opatření, dieta). Zájem, který byl v uplynulých letech o tuto skupinu léčiv, souvisí také s tím, že hypolipidemika byla po několik let v celosvětovém měřítku nejprodávanější skupinou léčiv a generovala tak farmaceutickým firmám velmi výraznou část jejich obratu. Spotřeba statinů v České republice vzrostla z 9,4 DID (2000) na 100 DID (2007). Náklady na hypolipidemickou terapii dosáhly maxima v roce 2005 (3 mld. Kč). Celková spotřeba hypolipidemik v DID dále roste a látky ze skupiny statinů jsou na předních místech prodeje léků v ČR ( místo simvastatin, místo atorvastatin, který od roku 2001 zaujímá 1. místo i celosvětově). (Bartas, 2007) Je jen velmi málo lékových skupin (snad s výjimkou antihypertenziv), která jsou v populaci tak široce užívána a u kterých lze tedy velmi snadno sledovat celou škálu doprovodných jevů (ať už s pohledu nežádoucích účinků, inkompatibilit, socioekonomických dopadů, ). Zároveň došlo u této skupiny léků k velmi dynamickému vývoji, kdy v průběhu poměrně krátké doby došlo ke zcela zásadnímu snížení ceny (s vypršením patentové ochrany) a tím i následně k ještě většímu plošnému nasazení v terapii. V nejbližších letech předpokládá IMS Health stabilní nárůst globálního farmaceutického trhu (v roce 2015 oproti roku 2010 o 3 6 %). Generika budou tvořit 10

11 80 % celkového objemu (1,1 biliónu dolarů). Objem hypolipidemik ale poklesne z 37 miliard v roce 2010 na 31 miliard v roce (web imshealth.com) O to překvapivější je skutečnost, že neexistuje příliš mnoho studií, které by sledovaly dynamiku spotřeby hypolipidemik v populaci (ekologické studie) v širších souvislostech. V rámci České republiky jsou dostupné pouze údaje poskytované Státním ústavem pro kontrolu léčiv. Tato data jsou ale za celou ČR a jsou vztažena na celou populaci. Nelze tak zjistit, jak se spotřeba hypolipidemik projevuje v jednotlivých věkových skupinách a není ani možné porovnat rozdíly mezi pohlavími. Cílem práce je na základě dat ze Všeobecné zdravotní pojišťovny porovnat údaje o spotřebách hypolipidemik a to jak časový vývoj spotřeb v rámci jednotlivých věkových skupin a mezi pohlavími, tak i porovnat celkové spotřeby s údaji o spotřebách hypolipidemik v rámci ČR jak z hlediska celkových spotřeb v DID, tak i z pohledu vývoje nákladů na hypolipidemickou terapii. Cíl 1 Porovnání spotřeby jednotlivých hypolipidemik ve sledovaném období u dané kohorty Cíl 2 Porovnání získaných výsledků s údaji za ČR Cíl 3 Porovnání trendu spotřeby jednotlivých skupin hypolipidemik ve sledovaném období Cíl 4 Porovnání rozdílů spotřeby hypolipidemik mezi pohlavími 11

12 3. Teoretická část 3.1. Historický vývoj poznání metabolismu lipidů Historie hypolipidemické terapie je velmi úzce spjata s historií a vývojem celkového poznání metabolismu lipidů a etiopatogeneze aterosklerózy. Role lipidových frakcí v organismu nebyla dlouho dostatečně známa a nebyla ani zřejmá souvislost mezi koncentrací jednotlivých lipidů a cholesterolu a zvýšeným rizikem civilizačních chorob, jako jsou ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu (IM) nebo mozková příhoda. Koronární srdeční onemocnění přitom představují významný problém veřejného zdravotnictví, především ve vyspělých zemích. Náklady na léčbu srdečních onemocnění byly v roce 2005 na 1. místě mezi 10 nejnákladnějšími skupinami a byly odhadnuty na 76 miliard dolarů. (Rice, 2008) Kvalifikované odhady hovoří jen v USA o přibližně 1,5 miliónu srdečních infarktů za rok, zhruba 1 miliónu úmrtí a ekonomických dopadech přesahujících 10 miliard amerických dolarů. V evropských zemích tvoří úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění přibližně 40 % celkové mortality u populace mladší 74 let. (Pater, 2001) V této souvislosti je zajímavá skutečnost, že aterosklerotické změny nejsou výsadou dnešní civilizace, ale doprovázejí lidstvo již od hluboké minulosti, jak dokázala studie HORUS, v jejímž rámci byl vyšetřením 52 staroegyptských mumií zdokumentován vývoj aterosklerotických změn u 45 % zkoumaných jedinců. (Bultas 2011) Výzkum cholesterolu má přitom poměrně dlouhou historii. Na počátku byly experimenty ruského patologa N. N. Aničkova v roce 1913, který u králíků pozoroval poškození arterií vznikem lézí, jako přímý důsledek podávání stravy bohaté na cholesterol. V důsledku bouřlivých změn v Rusku, však jeho práce upadla v zapomnění a nová éra výzkumu byla odstartována až v 50. letech 20. století J. W. Gofmanem, který popsal celé lipoproteinové spektrum a přispěl k formulaci teze, že cholesterol hraje základní roli v rozvoji aterosklerózy. Převratný rozvoj analytických a separačních metod (ultracentrifugace Svedberg a Pedersen, elektroforéza Frederickson) pak umožnil jeho hypotézy potvrdit v praxi. Gofman jako první zjistil souvislost mezi koncentrací lipoproteinů a rizikem náhlé příhody srdeční. Jeho rané práce však probíhaly na poměrně malém vzorku populace a proto první ohlasy na jeho zjištění byly převážně kritické. Teprve výsledky publikované v roce 1959 (na základě sledování hladiny lipoproteinů u mužů ve věku let) jednoznačně prokázaly 12

13 souvislost mezi hladinou cholesterolu a rizikem koronárního srdečního onemocnění. (Steinberg, 2004) Náznaky možných souvislostí mezi hladinou cholesterolu a poškozením arterií se ale objevovaly již dříve. Lehzen a Knauss popsali v roce 1889 xantomatózní depozita v arteriích jedenáctiletého chlapce a podkožní depozita jeho mladší sestry. Jednalo se o jeden z prvních případů, kdy byla prokazatelně zdokumentována homozygotní familiární hypercholesterolémie (FHH). V roce 1939 pak norský lékař C. Müller popsal 76 případů hypercholesterolémie u 16 rodin s FHH a dospěl k závěru, že: xantomatózní depozita v koronárních arteriích vedou k srdeční ischemii a angině pectoris. A. Keysem byla roku 1955 formulována myšlenka, že: hladina krevního cholesterolu je ovlivněna skladbou tuků, přijímaných v potravě. Rozsáhlá studie Seven Countries Study nalezla výrazně rozdílné hodnoty krevního cholesterolu v různých zemích a současně i rozdílné hodnoty úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění (nejvyšší ve Finsku a nejnižší v Japonsku). (Steinberg, 2006a) Z hlediska prokázání souvislosti mezi hypercholesterolémií a rizikem srdečního koronárního onemocnění se stala přelomovou až Framinghamská studie (Framingham Heart Study), která byla zahájena v roce 1950 a bylo do ní postupně zahrnuto přibližně obyvatel města Framingham. Studie sledovala potenciálně rizikové faktory (hladina cholesterolu, krevní tlak, kouření, obezita, diabetes, rodinná anamnéza) po dobu více než 24 let. Poskytla první důkazy o zvýšené míře rizika srdeční příhody při zvýšené hladině cholesterolu. (Steinberg, 2006a) V rámci pokračování Framinghamské studie byly dokonce analyzovány rozdíly dané věkem, pohlavím a dále menopauzálním stavem. Zjištěné rozdíly mezi pohlavími a mezi pre- a postmenopauzálními ženami však nebyly statisticky významné. (Jenner, 1993) Další tři studie studie Oslo (The Paul Leren Oslo Study), Studie WVAH (The Wadsworth Veterans Administration Hospital Study) a studie FMH (The Finnish Mental Hospital Study) pak potvrdily, že dieta bohatá na polynenasycené mastné kyseliny výrazně snižuje hladinu cholesterolu (ani v tomto případě však nešlo o zcela nové poznatky - Holanďan C. D. de Langen již v roce 1916 popsal, že hladina cholesterolu u nizozemských kolonistů na ostrově Jáva je vyšší, než u domorodého indonéského obyvatelstva). Některé dříve provedené studie na menších vzorcích (studie Lester Morrison (1955), Anti-coronary Club Study (1966) také poukazovaly na kauzální vztah mezi dietou s nízkým obsahem cholesterolu a snížením rizika kardiovaskulárních onemocnění. Studie Bierenbaum St. Vincent s Hospital zjistila 38 % snížení výskytu 13

14 infarktů myokardu při použití nízkocholesterolové diety oproti kontrolnímu vzorku populace. Při konfrontaci výsledků studií The British Medical Research Council Study (1968) a Oslo Study bylo potvrzeno snížení rizika IM o 31 % v případě aplikace nízkocholesterolové diety. Na základě výsledků studie CPPT (Coronary Primary Prevention Trial), provedené v letech byl přijat NIH Concensus na konferenci o snižování cholesterolu a prevenci rizika koronárních onemocnění v Bethesdě. Výsledky konference byly publikovány v průběhu roku 1985 a následně potom vznikají vůbec první pokyny (guidelines) a doporučení ohledně cholesterolu. (Steinberg, 2006a) American Heart Association například doporučila u osob s diagnostikovanou aterosklerózou snížit o % celkový přísun kalorií a nahradit co nejvíce nasycené tuky polynenasycenými. (Steinberg, 2005a) Vlastní mechanismus patogeneze aterosklerózy nebyl, ani přes výsledky prací Aničkova (vznik arteriálních lézí a pěnových buněk) nebo poznatky G. L. Duffyho a G. C. McMillana, kteří popsali morfologické změny v důsledku aterosklerózy, dlouhou dobu uspokojivě vysvětlen. Zásadní zlom v pochopení patogeneze aterosklerózy znamenala až práce Rosse a Glomseta publikovaná roku 1976 v New England Journal of Medicine. Ross a Glomset předpokládali, že hyperlipoproteinémie hraje roli jakéhosi iniciačního faktoru, který může vést k zánětlivým změnám v arteriích (dalšími faktory jsou hypertenze, homocysteinémie, infekce, ). V přibližně stejné době formulují bratři Bendittové monoklonální hypotézu vzniku aterosklerózy. Velmi komplikovanou otázkou zůstávalo, který z lipoproteinů je vlastně proaterogenní. Úlohu VLDL frakce objasnil Zilversmit. Russ, Barr a Eder pak popsali protektivní roli HDL cholesterolu. (Steinberg, 2005b) Se jmény Goldstein a Brown je spojen objev LDL receptoru v roce 1973 (Nobelova cena za lékařství v roce 1985 Za objevy vztahující se k regulaci metabolismu cholesterolu ). (web nobelprize) V roce 1979 byl Henriksenem, Evensenem a Carlanderem popsán proces oxidace LDL, jako patogenního faktoru a také ochranný vliv HDL frakce. Ross vysvětlil roli zánětlivých faktorů v patogenezi aterosklerózy. Na základě uvedených výzkumů bylo následně sestaveno schéma patogeneze LDL a dalších proaterogenních lipoproteinů, které penetrují stěnou arterií a ukládají se v pěnových buňkách, za vzniku lézí, které vedou k rozvoji aterosklerózy. (Steinberg, 2005b) 14

15 V současné době je diskutována i autoimunní teorie vzniku aterosklerózy. Teorie autoimunního vzniku aterosklerózy vychází z myšlenky, že hladina cholesterolu kterou v současnosti považujeme za normální je z evolučního pohledu hypercholesterolemická. Z tohoto úhlu pohledu lze interpretovat i nedávno provedené výzkumy aterosklerózy u egyptských mumií (studie HORUS). Balzamování těl bylo výsadou nejvyšších vrstev tehdejší společnosti a neodráží skutečný stav běžné populace, která trpěla spíše podvýživou. Ta měla s velkou pravděpodobností nízké hodnoty LDLcholesterolu. Rizikové jsou tedy pravděpodobně i takové hodnoty LDL-cholesterolu a celkového cholesterolu, které z dnešního pohledu považujeme za normální, z evolučního hlediska jsou však rizikové. Dlouhodobé působení těchto hladin cholesterolu působí jako stresový faktor endoteliálních buněk intimy a převážná část dnešní populace vyspělých zemí je tak vystavena zvýšenému riziku rozvoje aterosklerózy. (Grundtman, 2011) 3.2. Metabolismus lipidů Rozdělení lipoproteinů a jejich funkce V lidském organismu se vyskytují dva hlavní druhy lipidů cholesterol a triglyceridy. Každý z nich se specifickým způsobem podílí na buněčných funkcích. Cholesterol je nezbytný pro tvorbu buněčné membrány a dále jako prekurzor tvorby steroidních hormonů a syntézy žlučových kyselin. Triglyceridy představují hlavní formu ukládání zásoby energie. Aby mohly lipidy energii uvolňovat, musí být nejprve přeměněny na volné mastné kyseliny. Cholesterol nacházející se v lidském těle pochází ze dvou zdrojů: vnějším zdrojem cholesterolu je potrava, na kterou připadá % celkového množství cholesterolu v těle, zbývající část pochází z vnitřních zdrojů (syntéza v játrech a ve střevech). Syntéza cholesterolu v játrech a střevech probíhá v několika fázích za nezbytné účasti enzymů (kolísá během dne nejvyšší je mezi půlnocí a třetí hodinou ranní). Vzhledem k tomu, že cholesterol i triglyceridy jsou v krvi nerozpustné, musí se vázat na speciální proteiny, tzv. apolipoproteiny. Komplexy tvořené lipidy a apolipoproteiny se nazývají lipoproteiny a lze je třídit podle hustoty na: chylomikrony lipoproteiny s velmi nízkou hustotou (VLDL) lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) 15

16 lipoproteiny s vysokou hustotou (HDL) Obr. č. 1 Metabolismus lipoproteinů (Rader, Daugherty, 2008) Chylomikrony jsou tvořeny převážně triglyceridy obsaženými v potravě (strava s vysokým obsahem tuků proto zvyšuje hladinu chylomikronů v krvi). Lipoproteiny s velmi nízkou hustotou (VLDL) jsou také bohaté na triglyceridy (jejich hladina v krvi ale není závislá na obsahu tuků v potravě). Obsahují asi % celkového obsahu cholesterolu v krvi. Lipoproteiny s nízkou hustotou (obsahují % celkového množství cholesterolu) dodávají cholesterol k syntéze steroidních hormonů a k tvorbě buněčné membrány. Při zvýšené hladině dodávají LDL zbytkový cholesterol do tkání cévní stěny a vytvářejí tak podmínky pro vznik aterosklerózy. Proto se LDL běžně označuje jako špatný cholesterol. Lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL) jsou označovány jako dobrý cholesterol, protože odvádějí cholesterol z tkání cévní stěny do jater, kde je dále odbouráván. HDL obsahuje % celkového množství cholesterolu. Jeho vysoká hladina v krvi je z výše uvedených důvodů žádoucí. Triglyceridy a cholesterol obsažené v potravě se ve střevech spojují s apolipoproteiny a vytvářejí chylomikrony. Chylomikrony se dostávají do krevního řečiště, z něhož se následně triglyceridy ve formě volných mastných kyselin dostávají do buněk. Volné mastné kyseliny mohou být využity jako zdroj energie nebo se 16

17 přeměňují zpět na triglyceridy a jsou ukládány. Uvolňování triglyceridů z chylomikronů obstarává enzym lipoproteinová lipáza. Zdrojem triglyceridů a cholesterolu v lidském těle mohou být ale také hepatocyty a střeva. V hepatocytech je cholesterol syntetizován prostřednictvím HMG- CoA reduktázy. Dále je cholesterol vylučován do žluči nebo je využit k tvorbě žlučových kyselin. Může také vytvářet komplex s triglyceridy a apolipoproteiny a ve formě lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) je vylučován do krve. Částice VLDL jsou působením enzymu lipoproteinové lipázy (LPL) postupně konvertovány na lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL). Během této konverze se z VLDL uvolňují triglyceridy a LPL jsou přeměněny na volné mastné kyseliny, které jsou využity jako zdroj energie. LDL se váže na receptory LDL lokalizované na hepatocytech a na většině jaderných buněk, kam se dostávají z krevního proudu. Částice HDL vznikají syntézou v játrech a střevech. Jejich hlavní funkcí je transport cholesterolu z periferních buněk do jater, kde dochází k jeho odbourávání a dále také vstřebávání lipidů z VLDL a chylomikronů během jejich konverze lipoproteinovou lipázou. (Suchopár, 2001) Tabulka č. I Složení lipoproteinů (Suchopár, 2001) chylomikrony VLDL LDL HDL apolipoproteiny 1-2 % 6-10 % % % triglyceridy % % 4-8 % 2-7 % cholesterol 3-7 % % % % ostatní 3-6 % % % % Poruchy metabolismu lipidů Poruchy metabolismu lipidů mohou vznikat při nedostatku nebo naopak nadbytku cholesterolu a triglyceridů. Poruchy vyvolané nedostatkem lipidů se u nás prakticky nevyskytují, naproti tomu hyperlipoproteinémie jsou diagnostikovány velmi často. Podle studie MONICA postihují kolem 40 % dospělé populace a např. podle epidemiologické studie PILS III z roku 2002 je dokonce u plzeňské populace v téměř 75 % zvýšená koncentrace cholesterolu (samostatně nebo v kombinaci se zvýšením hodnot triglyceridů a sníženou koncentrací HDL cholesterolu). (Rosolová, 2005) 17

18 Hyperlipoproteinémie lze rozdělit na 2 hlavní typy, které se mohou vyskytovat i současně: primární a sekundární. Příčinou primární (familiární) hyperlipoproteinémie jsou genetické poruchy metabolismu lipoproteinů. Sekundární hyperlipoproteinémie může vzniknout v důsledku některých onemocnění, zdravotních podmínek a faktorů životosprávy. (Bartas, 2005) Mezi onemocnění, které mohou vyvolat sekundární dyslipidémie patří např. diabetes mellitus, urémie, obezita, abúzus alkoholu, mentální anorexie, akutní intermitentní porfyrie a hypotyreóza. (Adámková, 2004) Rizikovými faktory poruch metabolismu lipidů jsou zejména: 1. kouření, které vede k poklesu antiaterogenního ochranného HDL cholesterolu, a navíc přímým účinkem na cévní stěnu akceleruje aterosklerózu bez ohledu na koncentraci krevních lipidů, 2. fyzická inaktivita, vedoucí k poklesu ochranného HDL cholesterolu a většinou i k vzestupu LDL cholesterolu a triglyceridů, spolu se zvýšením tělesné hmotnosti, která sama o sobě často indukuje rozvoj dyslipoproteinémie, 3. složení stravy, kdy strava bohatá nasycenými (živočišnými tuky) a chudá nenasycenými tuky většinou vede k vzestupu koncentrace LDL cholesterolu i triglyceridů a k poklesu HDL cholesterolu (podobný efekt má i nedostatek rostlinné vlákniny a rostlinných sterolů, které mají schopnost omezovat resorpci cholesterolu ze střeva). Dyslipoproteinémie často doprovázejí i jiná onemocnění (endokrinní choroby, diabetes mellitus, nemoci jater a ledvin, infekční onemocnění, obezita) fyziologických stavů (těhotenství) a mohou být indukovány i vlivem některých léků, toxinů a alkoholu. (Bartas, 2005) 18

19 Tabulka č. II Primární příčiny a rozdělení hyperlipoproteinémií (Suchopár, 2001) Primární příčiny a rozdělení hyperlipoproteinémií Izolovaná hypercholesterolémie Familiární hypercholesterolémie: vysoké LDL, ICHS v mladém věku, xantomy šlach (usazeniny cholesterolu ve šlachách), tuberózní xantomy (uzliny v loktech a hýždích), xantelazmata (usazeniny cholesterolu v očních víčkách) Familiární defekt apob (apolipoprotein): vysoké LDL, jako u familiární hypercholesterolémie Polygenní hypercholesterolémie: vysoké LDL, obvykle asymptomatická, dokud nevznikne cévní choroba Izolovaná hypertriglyceridémie Familiární hypertriglyceridémie: vysoké VLDL, asymptomatická Familiární nedostatek lipoproteinové lipázy (enzymů LPL): vysoké chylomikrony typu I nebo chylomikrony a VLDL, může být sdružena s pankreatitidou, bolestmi břicha, zvětšením jater, splenomegalií, lipaemia retinalis (oranžovým zbarvením cév sítnice), eruptivními xantomy (drobné oranžovo - červené puchýřky) na trupu a končetinách Familiární nedostatek apocii: vysoké chylomikrony nebo vysoké chylomikrony a VLDL, stejné jako deficience familiární lipoproteinové lipázy Kombinovaná hypercholesterolémie + hypertriglyceridémie Familiární kombinovaná hyperlipoproteinémie: vysoké VLDL ale typ lipoproteinů bývá různý, obvykle asymptomatická až do vzniku cévního onemocnění Dysbetalipoproteinémie: vysoké VLDL a metabolity, obvykle asymptomatická až do vzniku cévní choroby, možnost výskytu palmárních xantomů či tuberoeruptivních xantomů 19

20 Zvýšená hladina cholesterolu (a to i když je obvykle bez příznaků) zvyšuje riziko aterosklerózy. Ateroskleróza vzniká při nadměrném obsahu lipoproteinů (s výjimkou HDL) v krvi. Pokud stěna krevních cév vstřebává dlouhodobě nadměrné množství lipoproteinů (následně podléhající oxidaci), vytvářejí se v ní aterosklerotické (tukové) pláty. Plát je postupně stále tlustší, může se také od vnitřní stěny cévy oddělit a brání tak přítoku krve do životně důležitých orgánů. Pokles krevního zásobení srdce nebo mozku může vést následně k ischemické chorobě srdeční s anginou pectoris a infarktem myokardu nebo cévní mozkové příhodě. U zvýšené hladiny triglyceridů, není zcela jasné, zda sama o sobě (tj. při normální úrovni LDL a HDL) může působit jako přímý rizikový faktor ICHS. Podle některých autorů působí zvýšená hladina triglyceridů jako důležitý přímý rizikový faktor ICHS u specifických skupin nemocných, např. u žen v menopauze, u diabetiků a u bělochů středního a vyššího věku. Velmi vysoká hladina triglyceridů (> 11 mmol/l) je spojena se zánětem slinivky břišní. (Suchopár, 2001) Snížení celkového cholesterolu o 1 mmol/l je spojeno se snížením rizika úmrtnosti na akutní ischemické onemocnění o 1/2 ve věkové kategorii let, o 1/3 ve věkové kategorii let a o 1/6 v kategorii let. (Prospective Studies Collaboration, 2007) Dyslipidemie Dyslipidemie je charakterizována změnou koncentrací cholesterolu, triglyceridů a HDL-cholesterolu, přičemž tyto změny se mohou vyskytovat samostatně nebo v kombinaci. Na jejím vzniku se podílí faktory genetické i faktory dané životním stylem jako je složení stravy, kouření, alkohol, fyzická aktivita a tělesná hmotnost. Někdy se na jejím vzniku mohou podílet i jiná onemocnění. Dyslipidémie jsou jedním z nejzávažnějších faktorů rozvoje kardiovaskulárních onemocnění, zejména ischemické choroby srdeční, kde sehrává rozhodující úlohu zvýšená koncentrace LDL-cholesterolu. Snížená koncentrace HDL-cholesterolu a triglyceridů jsou nezávislými rizikovými faktory ischemické choroby srdeční. Účinná léčba dyslipidémií vede ke snížení mortality a morbidity a může navodit i regresi koronární aterosklerózy. V rámci prevence se u osob starších 18 let doporučuje změření koncentrace cholesterolu jednou za 5 let. Vyšetření na jednotlivé složky (triglyceridy, LDL a HDLcholesterol a celkový cholesterol) by mělo být prováděno cíleně prováděno u: 20

21 1) dospělých osob nad 18 let, u kterých byla zjištěna zvýšená koncentrace celkového cholesterolu, 2) u mužů ve 40 letech a žen v 50 letech a dále každých 5 let, 3) u osob s dalším onemocněním a rizikovými faktory (tabulka č. III). (Vaverková, 2007) Tabulka č. III Rizikové onemocnění a další faktory z hlediska dyslipidémie (Vaverková, 2007) manifestní kardiovaskulární onemocnění (ICHS, mozková příhoda, aneuryzma,..) subklinická ateroskleróza diabetes mellitus 1. i 2. typu arteriální hypertenze klinické příznaky dyslipidémie (xantomy, xantalasma) abdominální obezita chronické renální onemocnění pozitivní rodinná anamnéza výskyt závažné dyslipidémie v rodině Novější doporučení pro léčbu a diagnostiku dyslipidémií kladou při fyzikálním vyšetření důraz na měření obvodu pasu, což je velmi jednoduchý a levný ukazatel kardiometabolického rizika, bohužel v praxi se jen velmi málo používá. (Vaverková, 2008) 21

22 3.3. Hypolipidemika Klasifikace hypolipidemik podle mechanismu účinku Hypolipidemika lze rozdělit do několika skupin podle převažujícího místa účinku. Tabulka č. IV Rozdělení hypolipidemik podle místa převažujícího účinku (Soška, 2001) POSTUPY SNIŽUJÍCÍ HLADINU LDL CHOLESTEROLU 1. blokující syntézu cholesterolu - statiny - inhibitory skvalén - syntázy 2. blokující resorpci a transport cholesterolu - inhibitory resorpce cholesterolu (ezetimib) - inhibitory esterifikace (inhibitory ACAT) - inhibitory vazby k apolipoproteinu (inhibitory MPT) - stimulátory enterální exkrece (agonisté LXR) 3. blokující resorpci žlučových kyseliny - pryskyřice - inhibitory enterálního transportu (inhibitory IBAT) 4. Stimulující vychytávání LDL v plazmě - stimulátory receptorů LDL POSTUPY SNIŽUJÍCÍ HLADINU LIPOPROTEINU (A) - niacin POSTUPY ZVYŠUJÍCÍ HLADINU HDL CHOLESTEROLU - infúze homologního HDL - aktivátory peroxismálních receptorů (fibráty) - inhibitory CETP POSTUPY SNIŽUJÍCÍ HLADINU TRIGLYCERIDŮ - aktivátory peroxismálních receptorů (fibráty) 22

23 A) Postupy snižující hladinu LDL cholesterolu 1) Látky snižující hladinu LDL cholesterolu Zatím se jako nejúčinnější cesta, vedoucí k ovlivnění lipidového spektra, jeví blokáda samotné syntézy cholesterolu. V praktickém užití jsou inhibitory hydroxymetylglutaryl-koenzym A reduktázy (statiny), které působí na samém začátku steroidogeneze a blokují vznik kyseliny mevalonové. (Bultas, Karetová, 2004) V současnosti je dostupných několik molekul statinů atorvastatin (1991), fluvastatin (1988), lovastatin (1980), pravastatin (1982), simvastatin (1984), rosuvastatin a pitavastatin, z klinického užití byl celosvětově stažen původně velmi nadějný cerivastatin (1994). (Bartas, Kolář, 2008a) Ve vývoji jsou inhibitory skvalén-syntázy (lapaquistat, TAK-475), které ovlivňují poslední část syntézy cholesterolu (přeměnu farnesyl-pyrofosfátu na skvalén) a neovlivňují tak tvorbu ostatních produktů steroidogeneze. Byly zkoumány i mnohé další inhibitory jiných enzymů účastnících se syntézy cholesterolu, ale vzhledem ke vzniku a kumulaci toxických produktů byl vývoj ve všech případech ukončen. (Vrablík, 2011a) Ani úspěšné snížení koncentrace LDL-cholesterolu však nezabrání velké části kardiovaskulárních příhod. (Piťha, 2011) Obr. č. 2 Možnosti snížení LDL-cholesterolu SNÍŽENÍ SYNTÉZY CHOLESTEROLU statiny SNÍŽENÍ PŘÍSUNU CHOLESTEROLU fytosteroly ezetimib inhibitory ACAT inhibitory MPT agonisté LXR LDL cholesterol ZVÝŠENÍ PŘEMĚNY CHOLESTEROLU NA ŽLUČOVÉ KYSELINY pryskyřice inhibitory ibat ZVÝŠENÍ CLEARENCE LDL CHOLESTEROLU V JÁTRECH agonisté LDL receptorů 23

24 2) Látky blokující resorpci a transport cholesterolu První látkou užívanou v praxi jako inhibitor vstřebávání cholesterolu je ezetimib inhibitor NP C1-like 1 proteinu. Protože většina cholesterolu, který se nachází ve střevě, pochází ze žluče, nezávisí hypolipidemický efekt ezetimibu na obsahu cholesterolu v potravě a látka je tak účinná i při přísné dietě. Ezetimib podléhá enterohepatálnímu oběhu, což dále zesiluje jeho účinek. (Bultas, Karetová, 2004), (Sobolová, 2005) V dávce 10 mg denně redukuje ezetimib resorpci cholesterolu (až o 54 %) a výrazně snižuje koncentraci LDL-cholesterolu (až o 20 %). Ezetimib není určen primárně k monoterapii. Jeho hlavní místo je v kombinační terapii se statiny. (Bartas, 2005) Obr. č. 3 Působení inhibitorů ACAT (web pace-cme.org) Další možností vedoucí k zamezení vstřebávání cholesterolu je blokáda esterifikace inhibitory ACAT. V tomto případě je kromě poklesu LDL-cholesterolu dosaženo antiaterogenního působení díky snížené tvorbě pěnových buněk a tím sníženému uvolňování dalších aktivátorů aterogeneze (cytokiny, metaloproteázy, oxidační a lipolytické enzymy). Ve fázi klinického zkoušení je látka avasimib. Při 24

25 esterifikaci cholesterolu v enterocytu dochází pomocí mikrozomálního transportního mechanismu k jeho vazbě na apolipoprotein B. Po spojení s triglyceridy je cholesterol následně transportován jako chylomikron do jater. Blokáda transportního mechanismu vede ke snížení LDL i VLDL cholesterolu. Vyvíjené látky této skupiny jsou v rané fázi klinického výzkumu. (Pikto-Pietkiewicz et al., 2005) Jinou možnou cestou, jak zasáhnout do resorpce cholesterolu na úrovni enterocytu, je zvýšit jeho vylučování do střeva. V enterocytech se nachází transportní systém (ABC-A1), zajišťující vylučování cholesterolu do střevního lumen a který současně snižuje jeho opětovné vstřebávání. Exprese systému ABC-A1 je kontrolována receptory LXR (receptory enterální exkrece) v hepatocytech. Agonisté těchto hepatálních receptorů jsou také ve fázi klinického zkoušení. (Bartas, 2005) (Groot, 2005) 3) Látky blokující resorpci žlučových kyselin Žlučové kyseliny mají významnou úlohu při udržování homeostázy cholesterolu. Jsou syntetizovány v játrech z cholesterolu a vylučovány jako součást žluče do duodena, kde se zapojují do trávicího pochodu. V distální části ilea jsou vstřebávány a portálním oběhem se dostávají zpět do jater. Existence enterohepatálního oběhu snižuje potřebu jejich novotvorby z cholesterolu. Inhibice jejich resorpce vede k potenciaci přeměny cholesterolu v játrech na tyto kyseliny a tím k poklesu cholesterolémie. Protože žlučové kyseliny jsou hlavní eliminační cestou cholesterolu, může snížení jejich reabsorpce znamenat výrazné snížení hladiny cholesterolu. Použití pryskyřic je jednou z možností, jak ovlivnit vstřebávání žlučových kyselin. Kromě starších, v praxi již dlouhá léta užívaných látek, je novější látkou kolesevelam (jedná se o látku selektivně vážící žlučové kyseliny). Druhý způsob využívá inhibici transportního mechanismu v ileu (ileal Na + /bile acid cotransporter IBAT), který umožňuje vstřebávání žlučových kyselin ve střevě. Inhibitory IBAT jsou prozatím teprve ve vývoji a je od nich očekáván srovnatelný hypolipidemický efekt jako u pryskyřic, spojený však s mnohem lepší snášenlivostí, která by umožnila širší použití této skupiny látek v praxi. (Bultas, Karetová, 2004) (Scaldaferri, 2011) 4) Látky stimulující vychytávání LDL v plasmě Možností vedoucí ke snížení hladiny cholesterolu je i stimulace exprese receptoru pro LDL. Aktivace těchto receptorů zvýší vychytávání LDL-cholesterolu 25

26 z plazmy. Nadějné je klinické ověřování lifibrolu 1, který zatím nejasným mechanismem účinku přímo zvyšuje expresi receptorů LDL a to bez snížení vlastní syntézy cholesterolu. Není však účinný u nemocných s familiární hypercholesterolémií. U ostatních skupin bylo zaznamenáno snížení LDL cholesterolu až o 40 % a triglyceridů o 25 %. (Scharnagl et al., 2000) (Locker et al., 1995) B) Postupy snižující hladinu lipoproteinu (A) Lipoprotein (A) má vysoký aterogenní a protrombotický potenciál. Jeho aterogenní působení je dáno dobrým průnikem lipoproteinu do subendoteliálních prostor, protrombotický efekt souvisí s inhibicí fibrinolýzy. K poklesu lipoproteinu (A) dochází při podávání kyseliny nikotinové (niacin). Niacin je hydrofilní vitamin skupiny B, jeho účinek na metabolismus lipidů však nesouvisí s jeho úlohou vitaminu a dochází k němu až ve vyšších dávkách. Mechanismus účinku niacinu i dalších látek odvozených od kyseliny nikotinové je založen na uvolňování mastných kyselin v periferních tkáních, jejich vychytávání a následném snížení syntézy lipoproteinů bohatých na triglyceridy a v útlumu transformace VLDL na LDL. Podávání niacinu vede k významnému poklesu kardiovaskulární morbidity i mortality a regresi koronární aterosklerózy. Mohutná vazodilatace po podávání niacinu zabránila jeho výraznějšímu rozšíření. Nová retardovaná forma je lépe tolerována. (Bartas, Kolář, 2008a) Nedávno na trh uvedená kombinace niacinu s laropiprantem 2 (Tredaptive) byla bohužel po přehodnocení přínosu a rizik stažena z trhu. Laropiprant snižoval projevy nepříjemných vedlejších účinků niacinu, které výrazně limitovaly jeho použití v praxi. (Češka, 2011b) ( 2013) C) Postupy zvyšující hladinu HDL cholesterolu HDL cholesterol inverzně koreluje s rizikem aterotrombotických příhod. HDL cholesterol mobilizuje nadbytečný cholesterol z periferních tkání do jater, odkud je tento ve formě žluči vylučován. HDL cholesterol také zvyšuje dostupnost některých významných působků, např. endoteliálního relaxačního faktoru a prostacyklinu, upravuje endoteliální dysfunkci a působí protizánětlivě, brání průniku leukocytů do 1 Lifibrol snižuje tvorbu steroidů přibližně o 25 %. Podobně jako lovastatin nemá vliv na tvorbu steroidů z kyseliny mevalonové. (Scharnagl et al., 2000) 2 Laropiprant (MK-0524) je selektivní antagonista prostaglandin-d2- receptoru -1. Původně byl vyvinut k terapii alergické rýmy. Blokováním receptorů PGD2 je omezena produkce prostaglandinů a tím dochází k inhibici vazodilatace, která je příčinou vedlejšího účinku podání kyseliny nikotinové. K tomuto efektu ale nedochází u všech pacientů, kterým je laropiprant podáván. (Parhofer, 2009) 26

27 subendoteliálního prostoru, inhibuje apoptózu a aktivací proteinu C a S inhibuje sekundární hemostázu. Vzestup hladiny HDL cholesterolu o 1 % je spojen s poklesem výskytu ICHS přibližně o 2 3 %. (Bultas, Karetová, 2004) Účinek izolovaného zvýšení HDL-cholesterolu na výskyt kardiovaskulárních příhod je těžce interpretovatelný vzhledem k jeho velmi úzkému propojení s ostatními složkami lipidového metabolismu, zejména triglyceridy. (Piťha, 2011) Infúze homologního HDL jsou v současné době ve stadiu preklinického zkoušení. Dosavadní studie na zvířatech zatím poskytly velmi slibné výsledky. (Tardif et al., 2007) Otázkou zůstává, zda budou úspěšné i pokusy o získání HDL pomocí rekombinantních metod a zda budou stejně úspěšné i výsledky dalších fází klinických zkoušek. Fibráty tvoří nejstarší skupinu látek používanou v terapii dyslipidémií. Jsou indikovány, pokud je snížená hladina HDL cholesterolu a současně zvýšená hladina triglyceridů. Mechanismus jejich účinku byl přitom uspokojivě vysvětlen teprve v nedávné době. Spočívá ve stimulaci specifických receptorů řídících metabolismus lipidů. V místech jejich působení peroxisomech dochází k propojení metabolismu lipidů a glycidů. Tyto nitrobuněčné organely obsahují celou řadu enzymů, které v jaterním parenchymu řídí metabolismus lipidů a glycidů. Proliferace a aktivita peroxisomů je řízena transkripčními faktory typu nukleárních genových receptorů (PPAR Peroxisome Proliferator Activated Receptor). Vlastní PPAR se dělí na několik podtypů. PPARα zasahují do metabolismu lipidů a jejich stimulace vede ke snížení hladiny triacylglycerolů a zvýšení hladiny HDL cholesterolu. PPARγ mají roli spíše v glycidovém metabolismu. PPARδ mají také úlohu v metabolizmu lipidů a v aterogenezi. Specifické stimulátory těchto receptorů výrazně zvyšují hladinu HDL cholesterolu (experimentálně až o 79 %) a jsou ve fázi vývoje. Výzkum se ubírá i cestou duálních aktivátorů PPAR současně zvyšujících hladinu HDL cholesterolu, snižujících triglyceridémii a upravujících inzulinorezistenci. Fibráty působí jako aktivátory PPARα (fenofibrát má i mírnou PPARγ aktivitu, bezafibrát vykazuje mírnou afinitu k receptorům α, β i δ). Afinita všech starších fibrátů je však poměrně malá, nově syntetizované molekuly mají afinitu až 1 000krát vyšší. Vlastní aktivace PPARα stimuluje katabolismus mastných kyselin, dochází k urychlení jejich vychytávání ve tkáních i jejich degradaci β-oxidací. To vede k nižší nabídce mastných kyselin pro syntézu a sekreci VLDL v játrech. Zásahem do řady apolipoproteinů je stimulován i katabolismus částic bohatých na triacylglyceroly a 27

28 aktivita lipoproteinové lipázy. K samotnému vzestupu koncentrace HDL cholesterolu pak dochází v důsledku indukce exprese apolipoproteinů AI a AII. Současně je stimulována exprese receptorů pro LDL, která vede ke snazšímu uvolňování cholesterolu z tkání. (Bultas, Karetová, 2004) Zcela novým terapeutickým přístupem je podávání inhibitorů CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein). CETP urychluje přenos esterů cholesterolu z HDL do aterogenních částic LDL a VLDL. Blokáda CEPT tedy může mít aterogenní efekt. Podávání těchto látek vede ke zvýšení HDL a snížení LDL cholesterolu. (Bultas, 2006a). Právě zvýšení koncentrace HDL bylo považováno za hlavní cíl při vývoji této skupiny látek. V prosinci 2006 ukončila firma Pfizer klinické zkoušky torcetrapibu z důvodu rizika vyšší úmrtnosti a kardiovaskulárních příhod. Vývoj torcetrapibu přitom stál nejméně 800 miliónů USD. (web medical-tribune.cz) V současnosti firma Merck dále pokračuje v klinickém zkoušení anacetrapibu (MK-0859), který v zatím provedených studiích vykazuje velmi dobrý efekt na zvýšení HDL cholesterolu (až o 38 %) bez vlivu na vzrůst krevního tlaku. (Bartas, Kolář, 2008c) (web fiercebiotech.com a, b) D) Postupy snižující hladinu triglyceridů Význam role triglyceridů v etiopatogenezi aterosklerózy byl dlouho zpochybňován, mnohé klinické studie potvrzovaly souvislost, jiné spojitost nepotvrdily. Teprve výsledek epidemiologických studií a metanalýz tuto souvislost potvrdily. Vedle přímého působení triglyceridů je zřejmé, že vyšší hladina triglyceridů je většinou provázena změnou spektra ostatních lipidů. Zvyšuje se zejména frakce malých denzních částic LDL a dochází ke snížení hladiny HDL cholesterolu. V terapii zvýšené hladiny triglyceridů nacházejí uplatnění jak fibráty, tak i statiny (účinnější jsou statiny s delší dobou účinku atorvastatin, rosuvastatin a fluvastatin v retardovaných formách). Ve vývoji jsou inhibitory ACAT (inhibitory esterifikace cholesterolu), u nichž je sice místem primárního účinku cholesterol, vedou ale také k výraznému snížení triglyceridémie. (Bultas, Karetová, 2004) Studie s lapaquistatem (TAK-475) prováděné na morčatech naznačily možné snížení rizika myotoxicity při současném podávání statinů. Bohužel i při vývoji tohoto přípravku firmou Takeda Pharmaceutical došlo prozatím k odložení jeho uvedení na trh (plánováno ve 2. čtvrtletí 2008). Důvodem bylo možné poškození jater při podávání 28

29 vyšších dávek lapaquistatu. FDA proto doporučil provedení dalších klinických zkoušek, které oddálí případné uvedení přípravku na trh nejméně o dva roky. (web reuters.com) Starší hypolipidemika V 60. letech 20. století bylo do klinického užití uvedeno několik látek snižujících hladinu cholesterolu: kyselina nikotinová, cholestyramin, klofibrát, neomycin, rostlinné steroly, triparanol (MER-29), dextrothyroxin (d-thyroxin) a estrogeny. Kyselina nikotinová a její deriváty vykazovaly účinek na snížení cholesterolu i triglyceridů, ale zároveň se u nich projevovaly výrazné vedlejší účinky (vasodilatace, rush, GIT potíže, hyperurikémie, hyperglykémie). Vysoce účinný byl také cholestyramin, bohužel jeho vedlejší účinky vedly k velmi špatné toleranci terapie ze strany pacientů. Další látka klofibrát byla svého času nejpoužívanějším přípravkem ze skupiny hypolipidemik, u velké skupiny pacientů však ani ona nedokázala dostatečně upravit hladinu zvýšeného cholesterolu. U pacientů s homozygotní familiární hyperlipoproteinémií byl jistou dobu používán také neomycin, jeho vedlejší účinky však silně limitovaly jeho praktické použití. Triparanol také redukoval sérový cholesterol. Pro závažné vedlejší účinky však byl stažen z trhu již v 60. letech. 3 D-thyroxin způsoboval nárůst mortality u pacientů se srdeční arytmií, anginou pectoris a multiinfarktem. Bylo také ověřováno použití estrogenů u mužů však jejich užívání vedlo k feminizačnímu efektu. (Endo, 1992) Fibráty Klofibrát, první látka této skupiny, snižuje hladinu VLDL, údajně je možné dosáhnout snížení až o cca 40 %. Koncentrace LDL-cholesterolu může poklesnout až o 10 %, koncentrace HDL naproti tomu stoupnout. Mechanismus účinku není plně objasněn. Zvyšuje se aktivita lipoproteinové lipázy, což může vysvětlit urychlenou dekompozici částic VLDL. 3 Triparanol - jeden z prvních přípravků na snížení cholesterolu byl uveden na trh firmou Merrell v roce Přípravek byl stažen z užívání v roce 1962, kdy se ukázalo, že firma falšovala výsledky klinických studií. Přípravek byl prezentován jako inhibitor syntézy cholesterolu a měl snižovat jeho celkovou hladinu o %. U pacientů se však objevovala katarakta, poškozeno bylo několik stovek pacientů. Fiasko s uvedením triparanolu vedlo k velké opatrnosti farmaceutických firem při vývoji dalších léčiv na snížení cholesterolu. Velká pozornost byla věnována zejména možným vedlejším účinkům. Některé z firem dokonce úplně zastavily vývoj blokátorů syntézy cholesterolu. (Steinberg, 2006b) 29

30 Klofibrát se podává v denních dávkách 1,0-2,0 g per os a dobře se resorbuje. Ester se poměrně rychle štěpí, takže se v krvi vyskytuje především kyselina 4- chlorfenoxy-izomáselná ( kyselina klofibrová ), která je silně vázána na plazmatické bílkoviny (možnost interakcí s jinými látkami). Kyselina klofibrová se vylučuje ledvinami ve formě glukuronidu. (Katzung, 1994) Při chronické terapii klofibrátem se objevují svalové příznaky: myalgie a svalová slabost. Tyto projevy mohou být provázeny nekrózami kosterního svalstva. Myoglobinurie, která za těchto okolností vzniká, přitom dále poškozuje již beztak omezenou funkci ledvin, častěji se objevují žlučové kameny, zvětšení jater, trávicí obtíže, vypadávání vlasů. U pacientů s rizikem koronárního poškození je při používání klofibrátu nebezpečí, že se vyvinou tromboembolie, poruchy periferního prokrvení, záchvaty anginy pectoris a srdeční arytmie. Klofibrát zesiluje účinek perorálních antikoagulancií. Při rozvinuté arterioskleróze, včetně následných onemocnění, nemá terapie klofibrátem přesvědčivý účinek. Při geneticky podmíněné hyperlipidémii klesají nadměrně zvýšené koncentrace triglyceridů a cholesterolu v krvi, depozice lipidů (xantomy) mohou ustupovat. (Lüllmann, 2002) Cl O O O klofibrát Existuje řada analogních látek, které obsahují složku molekuly klofibrátu. Jejich žádané a nežádoucí účinky se dají hodnotit podobně jako účinky výchozí látky. Estery kyseliny klofibrové jsou etofylinklofibrát a etofibrát. Mají v molekule teofylin, respektive kyselinu nikotinovou. Oba analogy klofibrátu bezafibrát a fenofibrát mají silnější hypolipidemický účinek než klofibrát, snížení koncentrace LDL-cholesterolu dosahuje až 20 %. Také gemfibrozil je chemicky i farmakologicky příbuzný klofibrátu. (Lüllmann, 2002) Kromě fenofibrátu je v klinické praxi významněji používán ciprofibrát. Ciprofibrát zvyšuje HDL-cholesterol o 10 % a výrazně snižuje LDLcholesterol, a to i u pacientů s výrazným stupněm obezity. (Aguilar-Salinas et al., 2004) 30

31 Současné místo fibrátů v terapii je především u těch skupin pacientů, kde je potřeba ovlivnit lipidové spektrum a dále v kombinační terapii se statiny. (Češka, 2006b) Cl Cl O O O ciprofibrát O Cl O O O fenofibrát Sekvestranty žlučových kyselin (adsorbenty) Cholestyramin a kolestipol jsou aniontové iontoměniče, které se po perorálním podání neresorbují a které mohou navázat mj. žlučové kyseliny. Tato vazba znemožňuje zpětnou resorpci žlučových kyselin a přeruší tak jejich enterohepatální oběh. K vyrovnání enterální ztráty se v játrech spotřebuje zvýšené množství cholesterolu pro novotvorbu žlučových kyselin. Tím se zvýší hustota LDL receptorů v membránách hepatocytů, takže se zvýší extrakce cholesterolu z krve. Nadto se poruší resorpce tuků ze střeva, která je závislá na žlučových kyselinách. Farmaka uvedené skupiny nejsou účinná při homozygotní familiární hypercholesterolémii (tj. při naprostém chybění LDL receptorů). Snížení celotělové zásoby cholesterolu však často vyvolá zvýšenou syntézu cholesterolu v jaterních buňkách. Nežádoucí účinky cholestyraminu a kolestipolu 31

32 vycházejí z jejich farmakologických vlastností. Porucha resorpce tuků vede k poruše resorpce vitaminů rozpustných v tucích. Objevují se střevní poruchy, obstipace a steatorhea. Cholestyramin a kolestipol poruší enterální resorpci jiných farmak (thiazidová diuretika, digitalisové glykosidy, perorální antikoagulancia). Dlouhodobá terapie se pro subjektivní obtíže dá těžko vydržet, a proto se také nedá doporučit. (Lüllmann, 2002) V minulosti hojně doporučované obohacování stravy o vitamíny s předpokládaným antioxidačním účinkem již nově nelze doporučit, protože intervenční studie neprokázaly žádný pozitivní vliv na kardiovaskulární mortalitu. (Vaverková, 2008) Statiny Přehled statinů Při syntéze cholesterolu je limitující reakcí převedení aktivované kyseliny 3- hydroxy-3-metylglutarové (HMG-CoA) na kyselinu mevalonovou. Tato reakce je katalyzována mikrosomálním enzymem HMG-CoA-reduktázou, která je lokalizována v hladkém endoplazmatickém retikulu jaterních buněk. Inhibice reduktázy vede ke snížení syntézy cholesterolu a následně ke zmnožení LDL-receptorů jaterních buněk. Následkem toho je LDL-cholesterol ve zvýšené míře vychytáván z krve. Koncentrace HDL obvykle mírně stoupne (až o 15 %), koncentrace triglyceridů naopak klesne až o 25 %. První na trh uvedené inhibitory HMG-CoA lovastatin a simvastatin jsou prekursory, ze kterých se po perorálním podání v játrech otevřením laktonového kruhu vytváří vlastní účinná látka. Pravastatin a ostatní statiny představují již vlastní účinné látky s otevřeným laktonovým kruhem. V roce 1992 tvořily statiny v USA 47 % nákladů na medikaci hypolipidemiky, o 10 let později to již bylo 92 %, přičemž nejčastěji byly statiny předepisovány kardiology. (Ma, 2005) 32

33 lovastatin Zatímco lovastatin, simvastatin a pravastatin jsou mikrobiálního původu, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin jsou látky připravené synteticky. Z farmakologického pohledu je zajímavé, že játra jako orgán syntetizující cholesterol, jsou účinné formě těchto látek obzvlášť výrazně vystavena. Lovastatin a simvastatin přestupují z krve vénou portae do jater, zde se transformují na účinnou formu a nakonec jsou vylučovány žlučí. Po podání fluvastatinu a pravastatinu se účinné látky nahromadí v hepatocytech působením aktivního transportního mechanismu, který se v jiných buňkách nevyskytuje. simvastatin Rozsáhlé klinické studie opakovaně přesvědčivě prokázaly, že podávání inhibitorů syntézy cholesterolu vede ke snížení hypercholesterolémie. Důsledkem tohoto účinku je snížení rizika (prevence) ischemické choroby srdeční. Dále se podařilo prokázat i řadu vedlejších příznivých účinků, např. u statinů při prevenci reinfarktů a k udržení otevřených koronárních bypassů. (Lüllmann, 2002) 33

34 Studie ASCOT-LLA porovnáním účinku simvastatinu, pravastatinu a atorvastatinu prokázala, že k nejvýraznějšímu poklesu LDL cholesterolu dochází při podávání atorvastatinu. Studie MIRACL pak potvrdila výrazné snížení recidiv ischemických příhod srdečních u pacientů s nestabilní anginou pectoris při podávání atorvastatinu, terapie však musí být dostatečně razantní. (Bartas, 2005) Koronarografickými studiemi bylo prokázáno, že hypolipidemická terapie statiny dokáže zpomalit progresi aterosklerotických změn v koronárních tepnách a navodit tak u některých nemocných určité známky regrese koronární aterosklerózy, dále vede ke stabilizaci nestabilních plátů, snižuje obsah lipidů v těchto plátech a umožňuje jejich přeměnu v pláty stabilní, méně náchylné k ruptuře a ke vzniku akutní trombózy. Ukazuje se, že snížení koronárního rizika je patrně způsobeno i dalšími mechanismy - zlepšením endoteliální funkce, zlepšením prokrvení myokardu, snížením viskozity krve, snížením agregace destiček a poklesem hladiny fibrinogenu a dále v důsledku ovlivnění zánětlivé složky aterosklerózy. Statiny inhibují syntézu cholesterolu makrofágů in vitro a snižují aktivaci makrofágů, tvorbu pěnových buněk a trombogenicitu plátů. Již po 4 měsíčním podávání lovastatinu bylo prokázáno snížení rozsahu ischémie myokardu. (Bartas, 2005) Metanalýzou 16 jednotlivých studií hypolipidemické léčby statiny u osob léčených v průměru po dobu 3,3 let bylo prokázáno významné snížení rizika mozkových cévních příhod a to o 29 %. Počet smrtelných mozkových příhod však nebyl snížen. Z toho vyplývá, že statiny sice snižují celkovou incidenci ischemické mozkové cévní příhody, neovlivňují však výskyt mozkového krvácení s fatálními důsledky. (Bartas, 2005) Statiny jsou tedy skupinou léků, u kterých byl prokázán příznivý efekt v ovlivnění kardiovaskulárních komplikací aterosklerózy. Ve vyšších dávkách mohou některé z nich proces aterosklerózy zastavit nebo zpomalit, u více objemných plátů pak v některých případech dokonce i navodit úplnou nebo částečnou regresi. Vysoké dávky, které přinášejí největší změny ve velikosti aterosklerotických plátů, jsou podle dosavadních poznatků relativně bezpečné. (Kovárník, Aschermann, 2004) U pacientů starších 50 let je v případě existence více než 2 rizikových faktorů vysoce efektivní podávání statinů v primární prevenci. Upřednostňuje se terapie atorvastatinem nebo rosuvastatinem. (Aalbers, 2011) Porovnání výsledků 9 klinických studií ukazuje, že podávání statinů u pacientů ve věkové kategorii let snížilo 34

35 riziko kardiovaskulární mortality o 30 %, infarktu myokardu o 26 % a zlepšilo revaskularizaci o 30 %. (Afifalo et al., 2008) Další rozsáhlá metanalýza ( uživatelů v rámci 26 randomizovaných studií) prokázala, že snížením LDL-cholesterolu o 1 mmol/l dochází ke snížení incidence infarktu myokardu a mozkové příhody přibližně o 20 % ročně. (Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, 2010) Analýza dat o předepsaném počtu balení hypolipidemik a jejich porovnání s výskytem koronárních srdečních příhod ukázala, že vysoký nárůst spotřeby hypolipidemik doprovázený růstem nákladů na tuto terapii v letech přinesl jen velmi skromný pokles počtu těchto příhod. (Majeed, 2004) Na základě souborů randomizovaných studií lze říci, že podávání statinů před perkutánní koronární intervencí je spojeno s nižším výskytem periprocedurálního infarktu myokardu (studie Mayo Clinic, studie Baylor College). Studie provedená na Kardiologické klinice 2. LF UK tyto výsledky potvrzuje. Pozitivní efekt statinů v tomto směru musí však ještě potvrdit další studie na větších souborech pacientů. (Veselka 2005) Statiny by měly být podávány před každým zákrokem perkutánní koronární intervence (PCI), protože snižují výskyt nekrózy po provedené PCI. (Hlinomaz, 2003) Podávání statinů alespoň 48 hodin před perkutánní koronární intervencí je spojeno s až 40 % snížením incidence časného postprocedurálního infarktu myokardu. (Veselka, 2005) Na základě studií se doporučuje statiny používat v následujících denních dávkách: simvastatin mg, pravastatin mg, atorvastatin mg, lovastatin mg, fluvastatin 80 mg. Ke každému pacientovi je však nezbytné přistupovat individuálně a s vědomím možných vedlejších účinků terapie. Hyperlipidémie není pouze rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. Zároveň platí, že hladinu cholesterolu lze ve většině případů ovlivnit i dalšími faktory jako je fyzická aktivita, dietní opatření, apod. (Ong, 2006) Statiny mají příznivý vliv u chronické srdeční nedostatečnosti. V důsledku zlepšení vaskulární funkce, aterosklerózy a ventrikulární hypertrofie levé komory srdeční přináší zlepšení chronické srdeční nedostatečnosti. (Van der Haarst, 2006) Na druhou stranu se nepotvrdil vliv na rychlost změn aortální chlopně a statiny tedy přímo neovlivňují chlopenní vady. Indikace u osob s aortální stenózou, u nichž není jiný důvod k podávání statinů tak nemá opodstatnění. (Vrablík, 2005) 35

36 Podávání statinů se jeví prospěšné i asymptomatických nemocných se zvýšenou hladinou CRP a u nemocných s akutními koronárními syndromy, naopak nemá význam u osob s pokročilým srdečním nebo renálním selháním. (Vrablík, 2009) Rozdíly mezi statiny č. V. Mezi jednotlivými statiny existuje celá řada rozdílů, základní přehled uvádí tab. Tab. č. V Přehled statinů (Vrablík, 2006) statin původ lipofilita prodrug metabolizace T 1/2 (hod) dávkování (mg) simvastatin semisyntetický ano ano CYP3A lovastatin přírodní ano ano CYP3A pravastatin přírodní ne ne sulfurace fluvastatin syntetický ano ne CYP2C9 0, atorvastatin syntetický ano ne CYP3A rosuvastatin syntetický ne ne CYP2C6, CYP2C19, Statiny patří k těm lékovým skupinám, které mají velmi podrobně a pozitivně zdokumentovány své účinky. Rozsáhlá metanalýza potvrdila, že intenzivní léčba vyšší dávkou nebo účinnějším statinem přináší větší účinek, než léčba obvyklá. Každé snížení LDL-cholesterolu o 1mmol/l vede ke snížení kardiovaskulárního rizika o 20 % (Češka, 2011c) Jednotlivé statiny snižují celkový cholesterol o % a LDL-cholesterol o %. Aby bylo dosaženo snížení celkového cholesterolu o 25 % a LDLcholesterolu o 30 %, je potřebné užívat simvastatin v dávce 40 mg nebo atorvastatin v dávce 10 mg, případně rosuvastatin v dávce 5 10 mg. (Edwards, 2003) Pravastatin patřil dříve mezi nejvíce preskribované statiny. Např. podle studie sledující užívání statinů v Irsku v letech byl pravastatin nejvíce používaným statinem, následovaný atorvastatinem, simvastatinem a fluvastatinem. Nejvyšší nárůst byl v uvedeném období zaznamenán u atorvastatinu. V uvedeném období došlo ke zvýšení preskribované dávky pravastatinu, ale i tak stále nedosahovala hodnoty doporučované klinickými studiemi. Statiny byly častěji předepisovány 36

37 pacientům ve věkové skupině let, než ve skupině 65 let a starších. (Teeling, 2004) Pravastatin je v současné době používán spíše okrajově, protože patří mezi méně potentní statiny. Na rozdíl od ostatních statinů však není metabolizován systémem cytochromu P450 a lze jej tak s výhodou použít u polypragmatických pacientů, dlouhodobě dialyzovaných a po transplantacích. (Hrubý, 2005) Velmi dobrý bezpečnostní profil vykazuje také fluvastatin, který se metabolizuje podobně jako rosuvastatin cestou CYP2C9. Z tohoto důvodu je také velmi vhodný pro nemocné po transplantacích. Fluvastatin vykazuje také velmi nízké riziko vedlejších účinků a to i velmi závažných jako je rhabdomyolýza (zde je dokonce mezi statiny nejnižší). Také běžné myopatie se po fluvastatinu vyskytují s nejmenší četností. (Hude, 2007) Účinnost atorvastatinu téměř plynule stoupá se zvyšující se dávkou od 10 do 80 mg. U vyšších dávek se však objevuje plateau efekt, kdy zvyšování dávek nad určitou hranici již nepřináší výraznější snížení LDL-cholesterolu. (Piťha, 2006) Atorvastatin byl opakovaně několikrát celosvětově neprodávanějším lékem a historicky je i komerčně nejúspěšnějším léčivem vůbec. To mimo jiné vedlo k tomu, že farmaceutické firmy se snaží neustále nalézt a patentovat nové pevné formy (polymorfy) atorvastatinu. Jen v období bylo přihlášeno celkem 17 patentů, které obsahují 63 dosud známých forem atorvastatinu vápenatého a jeho hydrátů. (Hájková, 2007) Atorvastatin je velmi dobře snášen, FDA dokonce povolila používání atorvastatinu pro léčbu dětí a adolescentů s familiární hypercholesterolémiií v nejvyšším riziku. (Štulc, 2005) Rosuvastatin vykazuje nejvyšší účinek na snížení hladiny aterogenních sérových lipidů. Při dávce 40 mg denně je dosaženo poklesu LDL-cholesterolu o 60 % (u atorvastatinu v dávce 80 mg o 51 %). V případě rosuvastatinu tak lze dosáhnout cílových hodnot u % pacientů. (Vrablík, 2011b) Dle studie PULSAR je podávání 10 mg rosuvastatinu účinnější při snižování LDL-cholesterolu než podávání 20 mg atorvastatinu. (Clearfield, 2006) Atorvastatin a rosuvastatin jsou při podávání maximálních dávek vysoce účinné při snižování LDL-cholesterolu. Při podávání 40 mg rosuvastatinu a 80 mg atorvastatinu jsou rozdíly minimální a je příznivě ovlivněno celkové spektrum lipoproteinů. Rosuvastatin však významněji snižuje přímý LDL-cholesterol. (Ai, 2008) 37

38 Nežádoucí účinky statinů Nežádoucí účinky statinů obecně jsou poměrně vzácné. Přibližně 5 % pacientů uvádí svalové obtíže, které jsou reversibilní. Nedochází ke zhoršení paměti (naopak některé studie uvádějí, že statiny mohou paměť zlepšovat). Riziko diabetu 2. typu je minimální. (Blaha, 2012) Některé prameny dokonce uvádějí, že užívání statinů je mnohem bezpečnější, než užívání kyseliny acetylsalicylové (Aspirin ). (Steinberg, 2006b) Podávání statinů u dětí se podle posledních poznatků jeví jako bezpečné. Studie, kdy byl podáván pravastatin po dobu 2 let u dětí s výskytem familiární hypercholesterolémie neprokázala negativní vliv na růst, pohlavní dospívání, koncentrace hormonů ani na jaterní a svalovou tkáň. (Wiegman et al., 2004) Kromě necharakteristických nežádoucích účinků, jako trávicích poruch a kožních reakcí, je třeba uvést poruchy jaterních funkcí a poruchy kosterního svalstva. Svalové potíže, které mohou indikovat možnou myotoxicitu vedoucí k myopatiím jsou pozorovány u 1-7 % uživatelů statinů. Riziko roste se zvyšující se dávkou. (Banga, 2001) U 1-2 % pacientů dochází k asymptomatické, na dávce nezávislé elevaci transamináz, případně i γ-glutamyltransferázy. Terapie by měla být ukončena, pokud hodnoty opakovaně přesahují trojnásobek normy. Po normalizaci hladin enzymů je možné terapii zahájit znovu jiným statinem. Kontroly jaterních testů jsou doporučovány u všech skupin pacientů 2x ročně. (Goláň, 2003) Podle hlášení FDA bylo v období nahlášeno celkem 3339 případů rhabdomyolýzy při léčbě statiny. Nejčastěji tomu bylo při podávání cerivastatinu. (Thompson, 2003) Tato skutečnost vedla nakonec k celosvětovému stažení cerivastatinu z prodeje. Riziko rhabdomyolýzy může výrazně zvýšit zhoršená funkce jater a ledvin, hypothyreóza, diabetes mellitus nebo současné podávání jiného léku. Podle švýcarské studie je nejčastější rizikovou kombinací léčba některým inhibitorem CYP3A4 (diltiazem, verapamil) jedná se o 70 % interakcí, další jsou fibráty (10 %), následuje digoxin a cyklosporin. Po stažení cerivastatinu zůstává nejvyšší riziko interakcí po užívání simvastatinu a atorvastatinu, naopak nejnižší je u pravastatinu a fluvastatinu. Proto je výběr konkrétního statinu s ohledem na celkovou anamnézu a farmakoterapeutický profil daného pacienta velmi důležitý. (Rätz Bravo et al., 2007) 38

39 Metanalýza 76 randomizovaných kontrolovaných studií ale ukázala, že riziko rhabdomyolýzy je poměrně nízké a také vliv statinů na rozvoj diabetu představuje jen poměrně nízké riziko. (Lewis, 2011) Tab. č. VI Výskyt rhabdomyolýzy po podávání statinů v USA v letech (Štulc, 2005) statin počet případů rhabdomyolýzy/milion receptů cerivastatin 88,7 simvastatin 3,6 atorvastatin 1,4 lovastatin 1,2 pravastatin 1,2 fluvastatin 0,6 Vzácně může po statinech dojít k rozvoji multifokální rhabdomyolýzy, která může vyvolat myoglobinemii a v jejím důsledku až selhání ledvin. Protože se při léčbě inhibitory HMG-CoA reduktázy vyskytly i zákaly čočky, doporučuje se vždy před vlastním zahájením terapie i v jejím průběhu provést opakované oftalmologické kontroly. (Lüllmann, 2002) Významným faktorem, který zvyšuje riziko myotoxicity, jsou lékové interakce statinů. Lovastatin, simvastatin, atorvastatin a do jisté míry i cerivastatin jsou metabolizovány v systému CYP3A4 a CYP2C8, fluvastatin je metabolizován pomocí CYP2C9. Pravastatin je metabolizován jiným systémem. (Beaird, 2000) Významnou se jeví zvláště kombinace statinů s fibráty (většina smrtelných případů v kauze cerivastatinu byla způsobena kombinací cerivastatin + gemfibrozil). Cerivastatin byl v srpnu roku 2001 stažen z trhu z důvodu ohlášených 52 úmrtí přičítaných cerivastatinem navozené rhabdomyolýze a následnému selhání ledvin. Z těchto 52 úmrtí bylo 31 ohlášeno v USA a z těchto 31 případů bylo ve 12 podezření na účast lékové interakce gemfibrozil + cerivastatin. Kromě toho bylo mezi zhruba uživatelů cerivastatinu v USA ohlášeno 385 nefatálních případů rhabdomyolýzy, která si většinou vyžádala hospitalizaci. (Suchopár a kol., 2005) Zvláště nebezpečné jsou kombinace statinů se silnými inhibitory CYP3A4 jako jsou itrakonazol, ketokonazol a flukonazol. Jejich kombinaci s lovastatinem, simvastatinem a atorvastatinem je třeba se pokud možno vyhnout. Dochází při ní totiž až 39

40 k několikanásobnému riziku vzestupu plazmatických koncentrací zmíněných statinů a tím k vysokému riziku myopatie. Pravastatin a fluvastatin toto riziko nemají. Erythromycin a klarithromycin jsou uznávanými inhibitory CYP3A4 a i zde byly popsány případy myositidy v kombinaci s lovastatinem a simvastatinem. Pravastatin a fluvastatin jsou bezpečnější variantou. Při kombinaci lovastatinu s grapefruitovou šťávou (potvrzený inhibitor CYP3A4) došlo až k 15násobnému vzestupu biologické dostupnosti, podobné riziko existuje i v případě simvastatinu a atorvastatinu. Diltiazem a verapamil jsou slabými inhibitory CYP3A4. Kombinace diltiazemu s lovastatinem vede k trojnásobnému zvýšení biologické dostupnosti lovastatinu, stejná kombinace s pravastatinem se jeví jako bezpečná. Cyklosporin, stejně jako takrolimus, jsou metabolizovány střevním a jaterním CYP3A4 a je zde vysoké riziko lékové interakce se statiny. Byla popsána kazuistika kombinace atorvastatinu s cyklosporinem s rozvojem rhabdomyolýzy. Naproti tomu kombinace s pravastatinem se zdá být bezpečná. (Doležal, 2002) 40

41 Tab. č. VII Látky ovlivňující aktivitu izoforem cytochromu P450 a koncentrace statinů jimi metabolizovaných (Vrablík, 2006) substráty CYP (statiny) CYP3A atorvastatin, lovastatin, simvastatin induktory omeprazol lansoprazol dexamethason cyklofosfamid troglitazon fenytoin karbamazepin inhibitory amiodaron cyklosporin A makrolidová antibiotika diltiazem azolová antimykotika fluoxetin midazolam sertralin inhibitory proteáz verapamil CYP2C9 induktory inhibitory fluvastatin, rosuvastatin fenobarbital fenytoin rifampicin troglitazon amiodaron azolová antimykotika Statiny interagují s makrolidovými antibiotiky, blokátory kalciových kanálů, inhibitory HIV proteázy, azolovými antimykotiky, cyklosporinem, amiodaronem, warfarinem, ostatními hypolipidemiky. Kromě jmenovaných léčiv je významná také interakce s grapefruitovou šťávou, kyselinou fusidovou a některými enzymovými induktory (třezalka, barbituráty, karbamazepin, fenytoin, rifampicin). (Doseděl, 2011) Vedlejšími účinky statinů zvláště v důsledku polypragmazie se zabývala studie GOLD realizovaná v ČR v letech Bylo konstatováno, že k výskytu nežádoucích účinků docházelo nejčastěji při terapii simvastatinem v 6,12 % případů (atorvastatin 3,34 %, fluvastatin 1,05 %). Potvrzen byl také výskyt duplicit a multiplicit. (Prokeš, 2008) 41

42 Vedlejší terapeutické účinky statinů Hypolipidemika ze skupiny statinů mají významné použití v terapii diabetu, kdy jsou využívány v léčbě a prevenci diabetické makroangiopatie. Účinek na mikrovaskulární komplikace se však nepodařilo prokázat. Studie CARDS prokázala snížení rizika kardiovaskulárních příhod při podávání statinů diabetikům. Dokonce se diskutuje o prospěšnosti podávání statinů všem diabetikům 2. typu. Pozitivní efekt na diabetickou retinopatii byl prokázán studií FIELD. Pokud je přítomna retinopatie je vhodné léčbu kombinovat s fibráty. (Svačina, 2006) Zajímavým poznatkem je zjištění, že podáváním statinů u osob starších 65 let se až o 70 % zmenšuje riziko vzniku stařecké demence. Pravděpodobně je za to odpovědný vztah mezi genem pro apolipoprotein E a vznikem Alzheimerovy choroby, který byl objeven počátkem 90. let. U osob, které mají zvýšenou hladinu cholesterolu, existuje až trojnásobně vyšší riziko vzniku multiinfarktové demence. Protože podávání statinů vede ke snížení hodnot CRP, předpokládá se, že statiny snižují kardiovaskulární morbiditu i svým protizánětlivým účinkem. (Pace News, 2000) Některé studie naznačují, že podávání statinů u osob starších 50 let vede i bez přítomnosti hyperlipidémie ke snížení rizika demence. (Cibičková, 2006) Studie Wolozina potvrdila o % nižší prevalenci diagnózy Alzheimerovy choroby u osob užívajících lovastatin nebo pravastatin. Také Jick potvrdil u pacientů starších 50 let nižší riziko Alzheimerovy choroby a demence. (Rojo, 2006) Zajímavým zjištěním je také skutečnost, že fluvastatin inhibuje replikaci viru hepatitidy C. Tato skutečnost byla náhodně zjištěna při ověřování bezpečnosti terapie fluvastatinem u nemocných hepatitidou typu C. (Bader, 2008) Statiny také vykazují některé podobné účinky jako bifosfonáty, přičemž některé účinky těchto látek jsou si podobné navzájem. Statiny mohou ovlivnit tvorbu kostní hmoty (inhibice aktivity osteoklastů), některé bifosfonáty naopak snižují cholesterol a triglyceridy. Statiny jsou schopny prostřednictvím snížení buněčného cholesterolu snížit produkci β amyloidu, charakteristického patologického proteinu Alzheimerovy demence. (Cibičková, 2007) Statiny působí jako modulátor tvorby kostí hmoty a jejich dlouhodobé užívaní tak snižuje riziko fraktur zvýšením denzity kostní hmoty. (Edwards, 2002) 42

43 Farmakoekonomické aspekty terapie statiny Terapie hypercholesterolémií má poměrně výrazné ekonomické dopady. V roce 2002 bylo např. celosvětově jen za léčiva ze skupiny statinů vynaloženo 12,5 miliardy dolarů. V Evropě se náklady za léčiva ze skupiny statinů podílely na celkových nákladech na léky již více než 6 %. Proto neustále sílí tlak na zavádění dalších generických přípravků za účelem snížení ceny nebo dokonce přenesení části nákladů na pacienta. (Mitka, 2004) Tento trend se projevoval i v České republice, kde byl např. simvastatin tři roky po sobě na prvním místě v objemu finančních nákladů na jednotlivou účinnou látku ( mil. Kč, mil. Kč, mil. Kč), naproti tomu starší fenofibrát již ustupuje do pozadí. (web sukl.cz) V podmínkách ČR se problematikou farmakoekonomického zhodnocení léčby statiny zabývali již v roce 2001 Strnad a Práznovcová. Přes zcela odlišné ekonomické ukazatele (kurz dolaru, cena statinů) bylo již v této době konstatováno, že léčba statiny je nákladově efektivnější, než její alternativy. (Práznovcová, 2001) Léčba hypercholesterolémií je velmi nákladná a zaujímá nezanedbatelný podíl v celkových nákladech na léky. Přesto lze nasazení především statinů do terapie hodnotit jako jeden z nejvýznamnějších pokroků ve farmakoterapii onemocnění ischemickou chorobou srdeční a jejími komplikacemi, ale také v prevenci. Jde o nesmírně efektivní léčbu, jejíž přínos je podpořen mnohými studiemi. Podle statistik WHO se předpokládá že samotný simvastatin má potenciál předejít infarktů, mozkových cévních příhod nebo revaskularizačních zákroků na každý milion pacientů po dobu 5 let a dále úmrtím. (Bartas, 2005) Velký význam sehrává dostatečná míra compliance. Průzkum realizovaný v roce 2003 ve Fakultní nemocnici Olomouc ukázal, že z celkového počtu předepsaných balení zůstalo 8,1 % nevyzvednuto. Rozdíly v compliance podle věku a pohlaví nebyly statisticky významné. Zahraniční prameny však uvádějí až dvojnásobnou perzistenci k léčbě u mužů. Uvádí se, že pacienti s compliance nižší než 80 % mají výrazně nižší šanci dosáhnout cílové hodnoty lipidů. (Strojil 2005) Při porovnání trendů v USA v období let bylo zjištěno, že došlo ke zvýšení prevalence užívání hypolipidemik z 8 na 13,4 % u populace starší 20 let a je současně doprovázeno snížením prevalence vysoce rizikové hodnoty LDL-cholesterolu z 31,5 na 21,2 %. (Kuklina, 2009) 43

44 Mezi lety vzrostl v USA počet osob užívajících statiny z 15,8 milionů na 29,7 milionů, při zvýšení nákladů na ze 7,7 miliardy dolarů na 19,7 miliardy dolarů. (Stagnitti, 2008) V této souvislosti je věnována zvýšená pozornost i některým sociodemografickým skupinám, kdy se např. v USA věnuje pozornost Afroamerickým ženám s nadváhou nebo obezitou, u kterých je prokázáno vyšší riziko ohrožení koronárním srdečním onemocněním. (Patt, 2003) Incidence vysoké hodnoty BMI je ale často ovlivněna i faktory, nesouvisejícími s genetickou predispozicí, tedy faktory náležejícími do oblasti sociální (nezaměstnanost, stupeň vzdělání, materiální zajištění ). (Patt, 2004) Úloha farmaceuta je skutečně významná a byla zdokumentována některými studiemi. Účast farmaceuta v péči (edukace pacienta, řízení terapie) vedla ke snížení hodnoty celkového cholesterolu (o 22 mg/dl). (web usp.pharmacist.com) Prevalence diabetu se naopak v období zvýšila a to ze 7,4 na 11,9 %. Současně v tomto období vzrostlo užívání hypolipidemik jako jednoho z léčiv při terapii diabetiků a to z 19,5 na 42,2 %. Terapie statiny přináší diabetikům výrazný benefit především snížením kardiovaskulárního rizika. (Kuznik, 2011) Rozsáhlá retrospektivní kohortová studie provedená na 1,4 milionu obyvatel v kanadské provincii Ontario ukázala, že s každým přibývajícím rokem věku a s každým 1 % nárůstem předepisování statinů dochází ke snížení rizika úmrtí až o 6,4 %. (Ko et al., 2004) Srbská studie srovnávala spotřebu hypolipidemik v Srbsku a Skandinávských zemích (Norsko, Finsko a Dánsko) v letech Spotřeba hypolipidemik byla v Srbsku výrazně nižší než ve Skandinávii a i když se postupně zvyšovala, stále výrazně zaostávala - v roce 2004 Srbsko - 1,5 DID (Norsko 57,33 DID), v roce 2008 Srbsko - 12,15 DID (Norsko 95,04 DID). V roce 2005 bylo přitom Srbsko podle WHO celosvětově na 2. místě v hladině cholesterolu u populace starší 15 let. Hypolipidemika jsou v Srbsku stále užívány 6 8 krát méně než ve Skandinávii. (Sabo, 2011) Rozsáhlá finská retrospektivní studie analyzovala soubor pacientů užívající statiny v letech V průběhu sledovaného období došlo k nárůstu žen užívajících statiny (ze 45 % na 52 %). Pravděpodobnost pokračování terapie statiny po jednoletém užívání je u nově zahájené terapie v roce 2004 vyšší, než v roce Adherence k léčbě se nezměnila. (Helin-Salmivaara, 2010) 44

45 Rozsáhlá metanalýza klinických studií se také zaměřila na sledování vlivu frekvence dávkování a na adherenci k léčbě u chronických kardiovaskulárních onemocnění. Bylo potvrzeno, že pacienti mají vyšší adherenci k dávkování jednou denně, než při režimech častější medikace u chronických kardiovaskulárních onemocnění. Přitom i u dávkování jednou denně kolísá míra adherence mezi 76,3 96,1 %. Při dávkování dvakrát denně je míra adherence o 14 % nižší, než při dávkování jednou denně (při dávkování třikrát denně je nižší o 27,5 %). (Coleman, 2012) Z provedených farmakoekonomických studií vychází jako nákladově nejefektivnější podávání statinů, to je i jeden z důvodů, proč je v Evropě 90 % pacientů po překonané koronární příhodě léčeno statiny. Nákladově je cena terapie hypolipidemiky srovnatelná s náklady na léčbu hypertenze. (Bultas 2006b) Ve Velké Británii byly v roce 2004 náklady na léčbu kardiovaskulárních onemocnění ze strany NHS 15,7 miliardy liber a tvořily tak 21 % celkových nákladů. Celkové náklady pro britskou ekonomiku byly odhadnuty na 29,1 miliardy liber, kdy z uvedené částky tvoří 60 % přímé náklady na zdravotní péči, 23 % tvoří ztráta produktivity a 17 % další péče o nemocné (např. pečovatelská služba pacientů s prodělanou mozkovou příhodou,..). (Luengo-Fernández, 2006) Velmi významnou skupinou pacientů určenou k terapii hypolipidemiky (především statiny) jsou diabetici, u kterých se dosažení cílových hodnot cholesterolu stalo jedním z nejvýznamnějších cílů terapie (NICE). (Lusignan, 2005) Závažným problémem v souvislosti s terapií statiny je časté poddávkování pacientů, které neodpovídá guidelines, v důsledku čehož není dosahováno cílových hladin LDL-cholesterolu a léčba tak nemá očekávaný efekt. Tento problém je o to závažnější, že se dotýká především pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. (Gajdoš, 2007) Podle studie DYSIS není cílové hodnoty LDL-cholesterolu dosaženo u 40 % pacientů s diabetem (v případě HDL-cholesterolu je to 27,3 % pacientů), u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním se jedná u LDL-cholesterolu o 44,6 % pacientů (v případě HDL-cholesterolu jde o 26,4 % pacientů). (Goodman, 2010) Studie, provedená na Tchajwanu v roce 2000 je zajímavá z pohledu velmi nízké hodnoty užívaných DID (pouhé 4,1) tato nízká hodnota koresponduje do určité míry s genetickými predispozicemi a životosprávou tamější populace. Nejpoužívanější skupinou hypolipidemik byly statiny (atorvastatin), více léčených bylo mužů s tím, že nejvíce uživatelů bylo u mužů ve věkové skupině let, u žen ve skupině let. (Chen, 2003) 45

46 S těmito výsledky korespondují i zjištění starší finské studie z let , kdy byla zjištěna vyšší prevalence hypercholesterolémie u žen, přičemž ženy tvořily menší část uživatelů hypolipidemik. Dle věkové struktury byla hypolipidemika používána nejčastěji ve skupině let. Zastoupení skupiny starších 75 let mělo dokonce klesající tendenci. (Martikainen, 1996) V souvislosti s adherencí užívání statinů byla zkoumána i závislost míry adherence na výši spoluúčasti pacienta. Bylo zjištěno, že existuje přímá závislost na zvýšení spoluúčasti a poklesu adherence pacienta. Pokles adherence je u stálých uživatelů dokonce vyšší než u pacientů zahajujících léčbu. (Gibson, 2006) Významnou roli také sehrává působení farmaceuta, kdy edukace pacienta, včetně distribuce letáků a brožur vede prokazatelně ke zvýšení adherence až o 13 %, telefonické připomenutí užívání pak o dalších 9 24 %. (Marrs, 2010) Adherence je závislá na věku nižší adherence je ve skupinách nemocných mladších 50 a starších 70 let, obecně je vyšší adherence u žen než u mužů. Pokud je současně hyperlipidémie doprovázena hypertenzí nebo diabetem dosahuje adherence vyšších hodnot. (Mann, 2010) Ukazuje se, že velmi důležitá je spolupráce v linii lékař farmaceut pacient a že mohou existovat modely, které zlepšují celkovou complianci a adherenci pacienta k terapii. V otázkách farmakoterapie je pacient mnohem otevřenější k informacím farmaceuta než lékaře. Proto je zpětná vazba a komunikace mezi lékařem a farmaceutem velmi důležitá a modely této spolupráce je vhodné implementovat do systémů zdravotní péče. Analýzou dat v USA byla zjištěna výrazně vyšší míra adherence, pokud byl výdej statinu realizován farmaceutem a nikoliv lékařem. Ukázalo se také, že přibližně 18 % pacientů, u kterých je zahájena léčba statinem, v ní dále nepokračuje. Adherence byla vyšší při nižší spoluúčasti pacienta. (Padan, 2007) Úspěšnost terapie je do značné míry ovlivněna i volbou správné strategie. Velmi důležité je stanovení této strategie již v 1. linii. Podle americké studie 80 % dotázaných lékařů souhlasí se stanovením kardiovaskulárního rizika u pacientů, ale jen 41 % je využívá ve své praxi. V případě kdy je toto riziko stanoveno, 69 % indikuje hypolipidemickou terapii, 54 % medikuje kyselinu acetylsalicylovou a 48 % antihypertenzíva. Pouze 40 % však seznamuje pacienty s riziky. (Shillinglaw, 2012) 46

47 Adherence ovlivňuje také mortalitu v průběhu lékové terapie. Riziko úmrtí je při dobré adherenci poloviční než při špatné adherenci ale naopak při dobré adherenci ale špatné terapii riziko mortality pro pacienta narůstá. (Simpson, 2006) Rizikovou skupinou z hlediska prevalence dyslipidémie jsou muži starší 40 let a ženy starší 50 let. (Manuel 2005) Dle dánské studie z let rostla prevalence pacientů k hypolipidemické terapii a rostla i incidence terapie statiny. V obou případech docházelo k rozdílům mezi pohlavími (vyšší hodnota u mužů). U žen i mužů došlo k nejvyššímu nárůstu ve věkové skupině let. (Riahi, 2001) Kanadská studie porovnávala prevalenci terapie statiny ve věkové skupině starších 66 let ve dvou provinciích (Ontario a Britská Kolumbie) v letech V tomto období užívalo statiny 20 % kanadských seniorů. U těchto nemocných bylo nejčastěji současně evidováno koronární srdeční onemocnění, diabetes, akutní koronární syndrom. (Paterson, 2007) Výrazný pokles cen ve skupině statinů v důsledku širokého používání generik vedl k označení současnosti jako low-cost statinové éry. V této souvislosti byl zdokumentován přínos 2 modulů terapie statiny strategie úspory nákladů a maximálně cílené strategie. V prvním případě se předpokládá snížení počtu úmrtí na kardiovaskulární onemocnění v USA o ročně, ve druhém o ročně. (Lazar, 2011) Pro užívání léků k léčbě hypertenze je velmi důležitá compliance pacientů, neboť přímo determinuje účinnost a úspěšnost terapie. Pro obecnou neochotu pacientů užívat více léků současně se jeví jako výhodné použití tzv. fixních kombinací léků, které mohou toto riziko do značné míry eliminovat (např. kombinace amlodipinu s atorvastatinem). (Hradec, 2006) Se stoupající rizikovostí pacientů klesá podíl nemocných, kteří dosáhnou cílové hodnoty. U osob s velmi vysokým rizikem se jedná jen o 20 % pacientů. (Hradec, 2011) Po určitou dobu bylo předepisování statinů vyhrazeno pouze internistům a kardiologům a to právě z ekonomických důvodů. V současnosti již mohou všechny dostupné statiny předepisovat i praktičtí lékaři. V posledních letech se příznivě projevil výrazný pokles cen těchto přípravků (postupný nástup generik daný vypršením patentové ochrany), který umožnil jejich mnohem širší použití. V poslední době však již dokonce zaznívá názor, že je tato skupin léčiv zbytečně nadužívána a že jsou často 47

48 podávány i těm pacientům, kteří je vlastně ani nepotřebují. U výrazné skupiny pacientů je navíc podávána nedostatečná dávka a tím se farmakoterapie stává neefektivní. Proto v současné době není problémem ani tak samotná výše nákladů na tyto léky, jako spíše jejich účelné použití a dostatečná dávka. Velmi často jsou nemocní léčeni dlouhodobě pouze startovacími dávkami a nejsou tak dosahovány žádoucí hodnoty LDLcholesterolu. V poslední době se však stále více používá agresivních dávek statinů (80 mg atorvastatinu nebo simvastatinu). Cílem této terapie je srazit hodnoty LDL-cholesterolu u vysoce rizikových skupin pacientů k velmi nízkým hodnotám (1,3 1,7 mmol/l). (Mayer, 2006) Ukazuje se, že obecně není stále ještě věnována dostatečná pozornost terapii seniorů starších 70 let. Přitom existují dostatečné podklady pro oprávnění terapie statiny i v této věkové skupině, protože přináší očekávaný terapeutický efekt (snížení rizika ICHS je stejné v mladším i starším věku). Nákladová efektivita (cost-effectiveness) byla v americké studii při srovnání roku zachráněného života u pacientů ve věku 70 let dokonce mírně vyšší než v kategorii 40 let. (Bláha, 2005) Nedostatečné používání statinů u skupiny seniorů bylo zdokumentováno celou řadou studií (Ontario, Turín, USA), jedním z důvodů je zřejmě určitá opatrnost lékařů z důvodu komorbidity většiny seniorů. (Long, 2011) Observační studie sledující předepisování a spotřebu hypolipidemik jednotlivých zemí EU a Norsku v letech zjistila určité rozdíly mezi jednotlivými zeměmi. Nejvyšší míra užívání hypolipidemik byla zaznamenána na Islandu a v Norsku, nejnižší v Itálii. Největší nárůst spotřeby byl zaznamenán mezi roky 2000 a 2003 v Irsku a ve Francii. Růst spotřeby byl ovlivněn nárůstem spotřeby statinů. 1/3 nárůstu spotřeby byla ovlivněna růstem preskribovaných denních dávek (PDD), 2/3 spotřeby pak počtem PTD. Výrazně vyšší spotřeba fibrátů byla zaznamenána ve Francii a v Belgii, kde tvořila přibližně 25 % spotřeby, výrazně nižší byla v Německu - 10 % spotřeby. (Walley, 2005) V souvislosti s doporučeními při užívání statinů (guidelines) dochází průběžně k úpravě jejich parametrů a cílových skupin. Kanadské guidelines pro terapii dyslipidémií vedly např. v roce 2006 k úpravě kritérií, kdy bylo zahrnuto o 1,4 % méně osob (došlo k posunu cílové hladiny LDL-cholesterolu u osob s nízkým rizikem a naopak ke snížení cílových hodnot u osob s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění). (Manuel, 2008) 48

49 Podávání statinů v sekundární prevenci má dokladovanou jednoznačně pozitivní nákladovou efektivitu. Pokud jde o podávání statinů v primární prevenci, pak tato závisí na stupni kardiovaskulárního rizika a věku. Výsledky systematické analýzy 31 randomizovaných studií i zde podporují terapii, je však potřeba agresivnější terapie, než jsou běžně doporučované postupy. (Ward, 2007) Terapie statiny má stejný efekt u žen a starší populace jako u ostatních skupin nemocných a přináší jim stejná pozitiva. (Wei, 2007) Přes výrazný nárůst spotřeby statinů v letech nedošlo k nárůstu nákladů na tuto terapii a to v důsledku konkurence výrobců generických přípravků a snížení ceny těchto léčiv. (Prokeš, 2010) Česká republika byla dlouho fibrátovou zemí se značnou převahou fibrátů nad statiny. V současné době již došlo k výrazné změně v poměru statiny: fibráty. Optimální poměr by měl být až 3 : 1. Velmi účinnou se jeví kombinační terapie. V posledních letech se v některých zemích objevily i snahy převést některé statiny do skupiny OTC přípravků. Tato snaha je velmi sporná, neboť pro nejnižší dávky, pro tento účel uvolněné do prodeje, chybí důkazy o jejich účinnosti. (Bartas, 2005) V USA byla dlouhodobě možnost přesunu některých statinů do skupiny OTC diskutována, nakonec však FDA tyto žádosti zamítl a to především z toho důvodu, že uvažované dávky pro OTC jsou velmi nízké a není u nich dostatečně zdokumentován terapeutický přínos nebo je hodnocen jako nedostatečný. Další důvodem byl teratogenní účinek statinů v prvním trimestru těhotenství. (Doležal, 2005) Ezetimib Ezetimib byl vyvinut a do klinické praxe zaveden jako první látka z nové skupiny, která selektivně inhibuje absorpci cholesterolu a blízkých rostlinných sterolů ze střevního lumen. Ezetimib neovlivňuje absorpci triglyceridů, vitaminů rozpustných v tucích a neváže žlučové kyseliny. Poločas ezetimibu je okolo 22 hodin a enterohepatální oběh jeho účinek prodlužuje, proto stačí podávání jednou denně. Účinnost se nemění ve vztahu k požití jídla ani k denní době podání léku. Snížení LDLcholesterolu koreluje s koncentrací ezetimibu v krvi, dávka 10 mg per os vede standardně k významnému snížení LDL-cholesterolu. Ezetimib má minimum nežádoucích účinků, nevykazuje nežádoucí interakce s jinými léky a má podobný bezpečnostní profil jako placebo. (Bartas, 2005) 49

50 Ezetimib snižuje absorpci cholesterolu ze střeva až o 54 %, sám o sobě snižuje ezetimib koncentraci LDL-cholesterolu o 19 %, acylglycerolů o 8 % a zvyšuje koncentraci HDL-cholesterolu o 3 %. V kombinaci se simvastatinem snižuje LDLcholesterol v celém širokém rozsahu terapeutických dávek (od 10 mg do 80 mg simvastatinu denně), stejně jako v kombinaci s ostatními statiny. Kombinace nejnižší dávky statinu (atorvastatin 10 mg) s 10 mg ezetimibu vede k snížení LDL-cholesterolu srovnatelnému s maximální dávkou statinu samotného (80 mg atorvastatinu). Podobně i přidání 10 mg ezetimibu k základní dávce simvastatinu (20 mg) vede k vyššímu výslednému poklesu LDL-cholesterolu, než zvýšení dávky simvastatinu na 80 mg denně. Ezetimib v kombinaci se statiny ovlivňuje HDL-cholesterol (zvýšení o 3 %) a triglyceridy (snížení o 10 %). Terapeutické využití ezetimibu však podle posledních doporučení zůstává v těch případech, kdy se nedaří dosáhnout terapeutického cíle s použitím statinů, fibrátů nebo sekvestrantů žlučových kyselin. (Brown, 2008) Kombinace ezetimibu se statiny maximálně využívá principu tzv. duální inhibice (statin blokuje syntézu cholesterolu a ezetimib blokuje jeho absorpci). (Medical tribune, 2005) S pozitivním účinkem byla také ověřována dlouhodobá kombinovaná terapie fenofibrátem a ezetimibem, která se ukázala jako velmi dobře snášená a dosahovala vyšší účinnosti než monoterapie. (McKenney, 2006) Terapeutické místo ezetimibu je zejména u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií, kdy při kombinační terapii se statiny dochází k výrazně vyššímu poklesu LDL-cholesterolu a dále u pacientů nesnášejících terapii statiny. (Češka, 2006a) V souvislosti s kombinací ezetimib+statin však zaznívají i názory, že tato kombinace není terapeutický dostatečně odůvodněná, protože se většinou používá nízká dávka statinu s ezetimibem a stejného terapeutického efektu lze dosáhnout i vyšší dávkou při monoterapii statinem. (Štulc, 2008) Přírodní látky s hypolipidemickým účinkem Existuje celá řada přírodních látek s hypolipidemickým účinkem. Většinou je označujeme jako tzv. rostlinné steroly. Tyto látky jsou komerčně používány v potravinářském průmyslu a někdy jsou řazeny do kategorie tzv. funkčních potravin. Můžeme se s nimi setkat v celé řadě potravin (cereální tyčinky, rostlinné oleje, ovocné 50

51 šťávy, majonézy, sójové mléko, jogurty,..). Výrobci často vyzdvihují zdravotní účinky takto upravených potravin, v současné době však již tato tvrzení musí být v souladu s novou evropskou legislativou (tzv. zdravotní tvrzení). Skutečností je, že řada studií potvrdila, že rostlinné steroly mají při minimální dávce 0,8 1g denně pozitivní efekt na redukci LDL-cholesterolu a redukují významně koronární riziko zejména u osob starších 70 let. FDA dokonce doporučuje dávku 0,65g rostlinných sterolů 2x denně a to jak vzhledem k hypolipidemickým účinkům, tak i jako prevenci dalších onemocnění vzhledem k jejich antioxidační aktivitě. (Berger, 2004) V posledních letech se skupině tzv. přírodních hypolipidemik věnuje zvýšená pozornost. Používání omega-3 mastných kyselin může snížit riziko kardiovaskulárního úmrtí až o 35 % (studie GISSI-P). Ve studii JELIS, kdy se jednalo o pacienty současně užívající statiny, byl potvrzen efekt pouze na snížení nefatálních kardiovaskulárních příhod. Další sledovanou látkou je tzv. červená rýže, resp. fermentační produkt RYR (Monascus purpureus). Jedná se o tradiční produkt čínské medicíny. Metanalýzou 93 randomizovaných klinických studií bylo dokladováno snížení LDL-cholesterolu o 0,91 mmol/l a triglyceridů o 0,73 mmol/l. Rozsáhlá studie CCSPS (The China Coronary Secondary Prevention Study) potvrdila snížení LDL-cholesterolu o 14,7 % a zvýšení HDL-cholesterolu o 4,2 %. Zajímavé srovnání výsledků studie CCSPS a 4S uvádí tabulka č. VIII. Tab. č. VIII Porovnání výsledků studie CCSPS a 4S (Ong. 2008) studie CCSPS 4S počet pacientů délka 4 roky 5,4 let látka xuezhikang simvastatin dávka 1,2 g 5-40 mg změna celkového cholesterolu -13,2% -25% změna LDL - cholesterolu - 20,2% -35% změna triglyceridů -15% -10% Naproti tomu česnek, který je tradičně doporučovaným přípravkem na kardiovaskulární onemocnění v tradiční alternativní evropské i čínské medicíně nemá 51

52 potvrzen kardioprotektivní efekt a ani studie provedená Stanfordskou univerzitou nezjistila jeho vliv na hladiny cholesterolu. (Ong. 2008) Hypolipidemika ve vývoji Obecným problémem nově vyvíjených hypolipidemik je skutečnost, že se u nich nedaří dokázat jejich přínos v klinické praxi. Dalším problémem je, že v závěrečné fázi klinického výzkumu se objevuje vyšší riziko závažných vedlejších účinků s následně vyšší mortalitou. Z těchto důvodů nelze bohužel v nejbližší době očekávat uvedení nového hypolipidemika do praxe. Proto nezbývá než nadále využívat do klinické praxe zavedená léčiva a zaměřit se na zvyšování adherence pacientů k hypolipidemické léčbě. (Kriška, 2007) Zatím ještě nepříliš dlouho užívanou látkou (zavedenou nejprve v USA a následně i v EU) je pryskyřice kolesevelam, která selektivně váže žlučové kyseliny. Ve vývoji jsou dále tzv. inhibitory IBAT (ileal Na + /bile acid cotransporter), umožňující vstřebávání žlučových kyselin ve střevě. Očekává se u nich lepší snášenlivost a srovnatelný hypolipidemický efekt jako u pryskyřic. Velmi zajímavým směrem vývoje je stimulace receptorů pro LDL. Aktivace těchto receptorů může zvýšit vychytávání LDL z plazmy. Nadějně se jeví také klinické ověřování lifibrolu - látky, která zatím ne zcela jasným mechanismem zvyšuje expresi receptorů LDL, aniž by byla snížena vlastní syntéza cholesterolu. U primární hypercholesterolémie bylo pozorováno snížení LDL-cholesterolu až o 40 % a triglyceridů o 25 %. (Bultas, Karetová, 2004) V posledních letech se jako snaha o nový přístup v terapii věnuje pozornost způsobům, vedoucím ke zvýšení poměru HDL-cholesterolu. Podle směrnice vypracované v Institute for Clinical system Improvement (Bloominghton, 2002) je dokonce nízká koncentrace HDL-cholesterolu indikací k zahájení vlastní cílené léčby. (Lékařské listy, 2004) V současnosti se ověřují 2 možné směry terapie. Pacientům je podávána v týdenním intervalu infúze, obsahující komplex apolipoproteinu A-I Milano a fosfolipidy (rekombinantní ETC-216, purifikovaný CSL-111) Kromě toho je ve vývoji i perorální forma pod kódovým označením RVX-208, která na rozdíl od apoa I Milano výrazně zvyšuje koncentraci HDL-cholesterolu. (Davidson, 2011) Druhým přístupem je inhibice cholesteryl ester transfer proteinu (CETP), což je plazmatický glykoprotein, který usnadňuje transfer cholesterylových esterů z HDL-cholesterolu na 52

53 lipoproteiny obsahující apolipoprotein B. Jak bylo zjištěno, osoby s nedostatečností CETP mají zvýšenou koncentraci HDL-cholesterolu. Tento poznatek vedl k hypotéze, že je možné navýšit koncentraci HDL-cholesterolu inhibicí CETP. Inhibitory CETP zasahují do metabolismu lipidů reverzibilní inhibicí proteinu katalyzujícího přenos esterů cholesterolu (cholesterylester transfer proteinu) mezi lipoproteiny. V důsledku toho dochází ke zvýšení HDL a naopak snížení koncentrace nízkodenzitního aterogenního lipoproteinu LDL. Ateroprotektivní působení HDL spočívá v: a) zprostředkování přesunu nadbytečného cholesterolu z makrofágů v cévní stěně do jater ( stabilizační efekt HDL ), b) blokádě exprese vasoadhezivních molekul, která jinak umožňuje průnik makrofágů, které jsou substrátem pěnových buněk, c) antioxidačním účinku (HDL účinně brání oxidaci LDL), d) zvýšení nabídky antitrombotických a vasodilatačních působků v cévní stěně. (Bartas, 2008c) Inhibitory CETP mají velmi výrazný efekt na zvýšení hladiny HDLcholesterolu, HDL-cholesterol bývá zvýšen o 100 i více %. (Kontush, 2008) Na druhou stranu však inhibitory CETP zvyšují v různé míře C-reaktivní protein (CRP) - nejvíce dalcetrapib (30 %), což může zvyšovat kardiovaskulární riziko. (Robinson, 2011) Studie s jednou z prvních látek této skupiny torcetrapibem vedly ke zjištění, že již po 4 týdnech podávání, dochází až k 61 % nárůstu HDL-cholesterolu. V průběhu klinického zkoušení však bylo zjištěno, že tato látka dosud neznámým mechanismem zvyšuje krevní tlak, což vede k zvýšenému riziku náhlého kardiovaskulárního úmrtí. (Barter, 2007) Zastavení vývoje torcetrapibu bylo pro společnost Pfizer zvláště nepříjemné zvláště z toho důvodu, že jí současně v roce 2011 vypršela platnost patentové ochrany přípravku Lipitor (atorvastatin). (Honey, 2007) Náklady na vývoj torcetrapibu přitom přesáhly více než 800 milionů dolarů. (Kang) Vývoj první z těchto látek torcetrapibu byl tedy ukončen z důvodu signifikantně vyššího výskytu kardiovaskulárních úmrtí. (Athyros, 2008) Látka vůbec nebyla uvedena do klinického použití, vývoj však pokračuje u dalších látek této skupiny. Očekávání jsou u inhibitorů CETP velmi vysoká, samotné farmaceutické firmy vidí v tomto segmentu velký potenciál a lze říci, že pokud se podaří uvést tyto přípravky do praxe, bude se jednat o největší změnu v oblasti hypolipidemické terapie od nástupu statinů. (Brosseau et al., 2004) (Brewer, 2004) 53

54 Po neúspěšně vyvíjené látce torcetrapib se jeví doposud nadějně anacetrapib. Společnost Merck, která anacetrapib vyvíjí, neukončila vývoj ani po překvapivém oznámení firmy Pfizer u torcetrapibu. V roce 2008 byla zahájena 3. fáze klinického zkoušení. (Todd, 2007) Anacetrapib (web ama-assn.org) Vzhledem k obrovskému zklamání, které doprovázel vývoj torcetrapibu je k možným vedlejším účinkům této látky přistupováno velmi zodpovědně a s maximální opatrností. Zaznamenané vedlejší účinky se však prozatím jeví jen jako málo závažné (bolest hlavy, abdominální dyskomfort,..). (Albert, 2008) Podávání anacetrapibu se zdá bezpečné i u pacientů s vysokým rizikem koronárního onemocnění. (Cannon, 2010) Z dosavadních výsledků se anacetrapib jeví jako látka s nejvyšším účinkem na zvýšení HDL-cholesterolu, přitom má účinek i na snížení LDL-cholesterolu, který je srovnatelný se statiny. V dávce 300 mg dochází k redukci LDL-cholesterolu až o 38 %. (Krishna, 2007) ( Bezpečnostní profil anacetrapibu je méně rizikový, protože na rozdíl od torcetrapibu nemá vliv na aldosteron a krevní tlak, jeho účinek na HDL-cholesterol i LDL-cholesterol je přitom výraznější než u dalcetrapibu. (Schwartz, 2012) Aby bylo možné jednoznačně potvrdit bezpečnost užívání anacetrapibu byla zahájena rozsáhlá mortalitní studie, do které bylo zahrnuto nemocných. Jedním z důvodů pro tak rozsáhlý soubor je právě zklamání, které způsobilo stažení torcetrapibu těsně před jeho uvedením na trh. (Češka, 2011a) Vývoj ale probíhá i u některých starších skupin hypolipidemik. Nově byla firmami Abbott Laboratories a Solvay SA vyvinuta sůl kyseliny fenofibrové cholin- 54

55 fenofibrát, který je sám o sobě účinnou látkou (na rozdíl od fenofibrátu, který je prekurzorem). Cholin-fenofibrát má také výhodnější farmakokinetické vlastnosti a vykazuje stabilnější hladiny v séru. Klinické studie jsou zaměřeny zvláště na kombinovanou terapii se statiny. (Pročke, 2008) V roce 2012 byl firmou Roche ukončen vývoj dalcetrapibu, jehož uvedení na trh se předpokládalo v roce 2012 a to z důvodu názoru nezávislé skupiny odborníků, která doporučila pozastavení vývoje vzhledem k jeho nedostatečné účinnosti. ( Tato skupina sice potvrdila zvýšení hladiny HDL-cholesterolu v důsledku užívání dalcetrapibu, tento efekt se však neprojevil dostatečným snížením kardiovaskulárního rizika. (Schwartz, 2012a) Hledají se i další cesty snížení LDL-cholesterolu u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií. Jednou z možností je i vývoj protilátek jako je např. zkoumaná látka REGN727/SAR inhibitor proprotein subtilisin/kexin konvertázy typu 9, která v 1. fázi klinického výzkumu prokazuje velmi dobrý efekt na snížení koncentrace LDL-cholesterolu při absenci závažných vedlejších účinků. (Stein, 2012) Pokračuje ale výzkum i v oblasti tyreomimetik (jedné z vůbec prvních skupin léčiv používaných k terapii hypercholesterolémie). Účinná látka eprotirom je analog trijodtyroninu s vyšší afinitou k β-receptoru pro T3 exprimovaného na hepatocytech. Při podávání dochází k poklesu LDL-cholesterolu a triglyceridů o 30 % nad rámec dosažený současnými možnostmi terapie. Eprotirom přitom neovlivňuje hladiny TSH ani periferních tyreoidálních hormonů, ani nejeví výraznější vedlejší účinky. Probíhají i výzkumy s biologickou léčbou zvýšené hladiny LDL-cholesterolu. Mipomersen subkutánně podávaný úsek mrna komplementární k mrna kódující syntézu apolipoproteinu B zabraňuje translaci proteinu a tím dochází ke snížení koncentrace všech lipoproteinů obsahujících apolipoprotein B. (Vrablík, 2011a) Zajímavou se jeví i možnost doplňkové léčby hypercholesterolémie rostlinnými přípravky. Některé fytosteroly vykazují při vhodném podávání poměrně vysoký pokles LDL-cholesterolu (až 14 %) i ve srovnání s novou látkou jako je ezetimib (18 %). Přitom je u nich velmi nízký výskyt nežádoucích účinků. Řada těchto látek je používána ve formě doplňků stravy nebo tzv. funkčních potravin. Problémem u této skupiny přípravků jsou nedostatečné záruky obsahu a kvality, protože na ně nejsou kladeny takové požadavky jako na léčivé přípravky. V rámci EU však nedávno vstoupila v platnost nová legislativní úprava u doplňků stravy, kdy mimo jiné bude možné 55

56 používat pouze omezený rozsah tvrzení o jejich účincích, které navíc budou muset být potvrzeny klinickými studiemi. (Berger et al., 2004) Výhodou používání tzv. funkčních potravin je především skutečnost, že u nich nebylo prokázáno žádné významnější riziko a to ani u dětí. Je však třeba vzít do úvahy ovlivnění vstřebávání vitamínů rozpustných v tucích. Výhodou je také možnost kombinovat statiny s fytosteroly, aniž by byl ovlivněn vlastní metabolismus a účinek statinů. (Češka, 2001) Nejasným mechanismem účinku působí polikosanol směs vyšších alifatických alkoholů izolovaných z cukrové třtiny. Předpokládá se, že tlumí syntézu sterolového jádra v časné fázi steroidogeneze nebo působí na úrovni blokády reabsorpce cholesterolu v enterocytech. Obojí vede k výraznému snížení LDL-cholesterolu a zvýšení HDL-cholesterolu. (Bultas, 2002) Polikosanol je v USA používán jako nutriční doplněk, některé studie však jeho hypolipidemický efekt zpochybňují. (Cubeddu, 2006) V současnosti vyvíjená hypolipidemika se zaměřují především na možnosti zvýšení HDL-cholesterolu. To lze ovlivnit několika způsoby: 1) zvýšení koncentrace apolipoproteinu A-I Zde je v různých stadiích vývoje příprava komplexu apo A-I Milano s fosfolipidy připravovaná jak metodou rekombinantní (ETC-26), tak i purifikovaná směs (CSL-111) a v neposlední řadě je vyvíjen i autologní delipidovaný HDL (PDS-2). Kromě zmíněných parenterálních forem je ve vývoji dokonce i perorální regulátor endogenní apo A-I (RVX-208), který vykazuje velmi slibné výsledky. 2) nepřímé zvýšení apo A-I Do této skupiny řadíme inhibitory CETP, z nichž ve vývoji jsou v současné době pouze látky anacetrapib (v tomto případě jsou výsledky jedné z nejrozsáhlejších studií, zahájené v roce 2011 s pacientů teprve očekávány) a evacetrapib. U evacetrapibu naznačila první zveřejněná randomizovaná studie velmi dobré výsledky na LDL (snížení o 13,6 35,9 %) i HDL-cholesterol (nárůst o 53,6 128,8 %). Další výzkum však musí ověřit další účinky na kardiovaskulární systém. (Nicholls, 2011) Vývoj další účinné látky dalcetrapibu byl již ukončen. ( 3) agonisté receptorů pro niacin 56

57 Po objevení receptoru pro niacin (GPR109A) se otevírá cesta k nalezení jeho agonistů, kteří by mohli vykazovat příznivější míru nežádoucích účinků niacinu, které výrazně limitují jeho klinické využití. Přitom niacin vykazuje nejvýraznější efekt na zvýšení HDL-cholesterolu. Jinou cestou je vývoj inhibitorů endoteliální lipázy. 4) apo A-I mimetika Zkoumaná látka je pracovně nazývána RLT peptid (ETC-642) byla získána aktivací lecithin-cholesterol acyltransferázy, další jsou pod označením ATI-5261 a oxpholipin 11. 5) zvýšení zpětného transportu cholesterolu Do této skupiny řadíme jednak skupinu agonistů jaterního X receptoru (LXRs) a dále aktivátory LCAT (ETC-642) ve fázi klinického zkoušení. (DeGoma, 2011) V případě agonistů LXR byla zatím demonstrována inhibice progrese aterosklerózy pouze experimentálně. (Groot, 2005) Byla popsána i úloha retinoidů, které mohou regulovat transport cholesterolu, syntézu žlučových kyselin a absorpci cholesterolu. Retinoid X receptor (RXR) může být aktivován tzv. rexinoidy, které snižují inzulínovou rezistenci, hypertriglyceridémii a inhibují absorpci cholesterolu. (Tall, 2000) V souvislosti s vývojem nových hypolipidemik se ukazuje, jak postupně v průběhu doby dochází k výraznému prodloužení vývoje nových léčiv. Interval od zahájení fáze klinického výzkumu po uvedení do praxe se počítá na desítky let, což souvisí především se stále zvyšujícími se nároky na bezpečnost. V případě inhibitorů CETP byly první zmínky o možném mechanismu účinku zaznamenány již 80. letech, do klinického užití se však zatím nedostaly stále jsou ve fázi klinického zkoušení. (Grooth, 2004) V případě aterosklerózy se bohužel ukazuje, že i přes dosažení cílových hladin cholesterolu pokračuje nepříznivý trend ve smyslu snižování fibrózní a fibrolipidové složky v kombinaci se zvyšováním nekrotické tkáně s kalcifikacemi. (Kovárník, 2012) Zcela novým terapeutickým přístupem je vývoj inhibitorů fosfolipázy A2. Enzym fosfolipáza A2 mění molekulu LDL-cholesterolu tak, aby byla snáze pohlcována makrofágy. Následně dochází k uvolnění reaktivních mastných kyselin a v důsledku toho ke zvýšení oxidační a prozánětlivé aktivity. Tím dochází k progresi a destabilizaci aterosklerotických plátů. Inhibicí fosfolipázy A2 by tedy mohlo být dosaženo 57

58 stabilizace těchto plátů a to při zachování hladin sérových lipoproteinů. Z této skupiny je v současné době testován darapladib a varespladib. (Pročke, 2008) Hodnoty HDL-cholesterolu významně zvyšuje i agonista PPAR-γ-receptorů rosiglitazon, který je terapeuticky indikován u diabetiků k úpravě glykémie. Další původně nadějnou látkou je rimonabant první představitel antagonistů kanabinoidních receptorů 1. Předpokládalo se jeho širší použití u pacientů s metabolickým syndromem. Rimonabant snížil počet pacientů s metabolickým syndromem v průběhu studie až o 50 %. (Vaverková) Z důvodu výskytu závažných vedlejších účinků (úzkost, deprese, poruchy spánku) byl přípravek Acomplia s obsahem rimonabantu v roce 2008 stažen z evropského trhu (v ČR nebyl používán). Epidemiologické prospektivní studie ukázaly, že apolipoprotein B je lepším prediktorem rizika aterosklerotických kardiovaskulárních komplikací než LDLcholesterol. Nejpřínosnější je u osob s relativně nízkými hodnotami LDL-cholesterolu a vysokým rizikem a u osob s přítomností metabolického syndromu. Nízké hodnoty LDLcholesterolu při z výšené koncentraci apo B mohou vést k podléčení. Z těchto důvodů je při existenci standardizovaných a rutinních metod stanovení apo B vhodnějším ukazatelem rizika a cílem hypolipidemické léčby než LDL-cholesterol a to především u rizikových skupin. (Vaverková, 2005) Kombinace hypolipidemik Pro zvýšení hypolipidemického účinku je v praxi často nutné kombinovat dvě či více hypolipidemik. Důvodem kombinací je skutečnost že u % nemocných nelze monoterapií (nejčastěji statiny) dosáhnout cílových hodnot LDL-cholesterolu. Další důvodem je výskyt kombinované dyslipidémie nebo metabolického syndromu, kdy je současně velmi nízká hodnota HDL-cholesterolu. Možnosti kombinace hypolipidemik: a) Kombinace statinů s ezetimibem (potenciace snížení LDL-cholesterolu) b) Kombinace statinů s niacinem a statinů s fibráty (snížení LDL-cholesterolu a zvýšení HDL-cholesterolu) c) Kombinace fibrátů s niacinem (potenciace zvýšení HDL-cholesterolu a poklesu triglyceridů) 58

59 d) Kombinace fibrátů s ezetimibem (snížení LDL-cholesterolu a zvýšení HDLcholesterolu) (Bultas, 2006c) Tab. č. IX Kombinační hypolipidemická léčba a její vliv na plazmatické lipidy (Vrablík, 2011a) hlavní cíl kombinace očekávaný efekt statin + ezetimib LDL o % snížit LDL-cholesterol statin + fenofibrát LDL o % statin + niacin LDL o % zvýšit HDL-cholesterol statin + niacin HDL o % statin + fibrát HDL o % snížit triglyceridy fibrát + omega 3 MK niacin + omega 3 MK fibrát + niacin + omega 3 MK fibrát + omega 3 MK + metformin individuální snížení o % V některých případech se může jednat i o fixní kombinaci 2 účinných látek v jednom originálním přípravku. Nejčastěji je kombinováno použití hypolipidemik ze skupiny statinů a fibrátů. Výhodou je redukce prevalence metabolického syndromu. Účinek je zde mnohem vyšší než u monoterapie. (Bays, 2010) Velmi vhodnou kombinací by mohla být kombinace statin/niacin a to především jako náhrada monoterapie statiny a s ohledem na významný kardiovaskulární markér tloušťku intimy karotid. (Hochholzer, 2011) Účinnost kombinace statin/ezetimib byla potvrzena meta-analýzou dat 13 klinických studií a to v případě několika statinů (simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin). Účinek kombinace statin/ezetimib na snížení hladiny LDL-cholesterolu byl o 14,1 % vyšší než při monoterapii statinem. Statisticky významnější bylo také dosažení cílové hladiny LDL-cholesterolu. (Mikhailidis, 2011) Předpokládalo se, že v kombinační terapii najdou uplatnění i některé nově vyvíjené látky jako např. rimonabant ovlivňující endokanabinoidní systém. Rimonabant zvyšuje HDL-cholesterol a snižuje triglyceridy. Při kombinaci se statiny se předpokládal příznivý efekt na lipidové spektrum především u metabolického syndromu 59

60 a pacientů s diabetickou dyslipidémií. (Češka, 2006c) Užívání rimonabantu však bylo pozastaveno. Při kombinantní terapii je nezbytné vzít do úvahy možné zvýšení rizika vedlejších účinků a vzájemné inkompatibility. To platí zvláště pro kombinace statinů s fibráty, které jsou poměrně rozšířené a přitom zde hrozí poměrně značné riziko rozvoje těžkých myopatií. Ve většině případů se zde jedná o bolestivé myopatie s neuropatií bez zánětlivé složky. (Bednařík, 2004) 3.4. Dietní a režimová opatření Terapie hyperlipoproteinémií by měla být vždy zahájena režimovými opatřeními. Někteří autoři přímo zavrhují u jinak zdravé populace terapii statiny a doporučují dietní a režimová opatření. Neopodstatněné užívání léků totiž podle nich nejenže nezvýší kvalitu a délku života, ale navíc ještě přispívá k větší neochotě vést zdravý styl života, podle hesla: vždyť užívám pilulku, která to obstará sama. (Redberg, 2012) Stále platí, že pro zvýšení hodnot HDL-cholesterolu je nejúčinnější aktivní cvičení, teprve s odstupem následované kyselinou nikotinovou. (Widimský 2008) Žádoucí je zejména zvýšení fyzické aktivity a úprava základních stravovacích návyků. Dieta je u všech skupin pacientů jedním z nejdůležitějších léčebných opatření. Strava hraje důležitou roli navzdory genetickým predispozicím, což nepřímo potvrdily četné průzkumy. Mortalita na koronární srdeční onemocnění je u Kavkazanů zhruba trojnásobná než u Japonců. U Japonců žijících na Havaji však dosahuje dvojnásobných hodnot, než u Japonců žijících v Japonsku. S postupným přebíráním západního stylu života a s tím spojenou změnou životosprávy však v posledních dekádách dochází i v samotném Japonsku k nárůstu hladin sérového cholesterolu a zvýšení incidence diabetu. Riziko koronárních onemocnění u mladší japonské generace tak nadále poroste i když ještě zdaleka nedosahuje hodnot Západní populace (Kita, 2004) Dieta u hyperlipoproteinémií by měla respektovat následující principy: omezení přísunu exogenního příjmu tuků, především cholesterolu, omezení celkového energetického příjmu a to zejména u pacientů s metabolickým syndromem, zvýšení příjmu rostlinných tuků a jejich kvalitativní změnu, 60

61 zvýšený příjem vlákniny, zejména rozpustné. PRAVIDLA DIETY 1. Příjem cholesterolu do 300 mg/den je možné méně docílit výběrem netučných mléčných výrobků - sýrů, tvarohů v dávce g na porci, jogurtu 150 g. Je potřebné vzít do úvahy, že i libová masa obsahují cholesterol, proto je důležitá hmotnost jednotlivých porcí - hovězí, vepřové maso 90 g, drůbeží 150 g, ryby 200 g na porci za syrova. 2. Důležité je omezit celkový příjem tuků na 60 g/den a méně a zaměřit se na výběr striktně netučných potravin (dávka volných tuků, určených na namazání nebo přípravu pokrmů, by neměla překročit 30 g/den, proto hlavně nesmažíme). 3. Kvalitní výběr tuků zaměřený na zvýšení podílu nenasycených mastných kyselin. Živočišné tuky nahradíme rostlinnými. Místo másla, sádla, slaniny jsou vhodnější oleje a rostlinná másla. Tvrdé margaríny omezujeme. 4. Zvýšení vlákniny na 30 g/den splníme, jestliže sníme denně 500 g ovoce a zeleniny. Brambory zaměníme za tmavý chléb a dalamánky. Budeme často jíst luštěniny, obilniny jáhly, pohanku, ovesné vločky, rýži natural 5. Omezení energetického příjmu u obézního pacienta je velmi důležité, protože se sníží riziko dalších onemocnění - kardiovaskulárních chorob, diabetu a zlepší se pohyblivost pacienta. 6. Zvýšení podílu polysacharidů ve stravě na úkor slazených potravin. Čokoláda, zákusky, smetanové krémy a zmrzliny obsahují mimo cukry i tuky a cholesterol. Naopak chléb, celozrnné druhy pečiva, rýže, těstoviny, ovoce a zelenina splňují pravidla racionální výživy. 7. Omezení příjmu alkoholu cca na 1 dávku denně, a to jen občas a jen u pacientů bez dalších onemocnění (jater, hypertenze). Důležitý je také striktní zákaz kouření, Nekuřák má významně nižší riziko ICHS, které nemusí i při stejných hodnotách lipidů jako u kuřáka vyústit ve farmakologickou intervenci. U kuřáků jsou často prokazovány především vyšší LDLcholesterol a nižší HDL-cholesterol. Mezi režimová opatření patří zejména pravidelná fyzická aktivita (aerobní cvičení v délce minut 4-5x týdně nebo minut 2-3x týdně). Druh cvičení je nutné přizpůsobit věku, předchozím onemocněním a fyzické kondici. Doporučován je běh, procházky rychlou chůzí, jízda na kole atd. Z pohledu compliance je důležité, aby cvičení bylo pro nemocného příjemné. Měl by při 61

62 něm dosahovat % maximální tepové frekvence pro daný věk. (Vaverková et al., 2007) Ve vyspělých zemích je věnována zvýšená pozornost v prevenci srdečních onemocnění mládeži, protože právě zde lze osvětovou činností a zdravými životními návyky (zdravá strava, fyzická aktivita, nekuřáctví,..) ovlivnit budoucí výskyt srdečních onemocnění. (McGill, 2008) Hladiny cholesterolu jsou do značné míry ovlivněny složením stravy, jak dokládá celosvětové rozložení hladin cholesterolu u obou pohlaví (obr. č. 4 a 5). Obr. č. 4 Celosvětové hladiny cholesterolu v populaci mužů starších 15 let v roce 2010 (web apps.who.int a) 62