Bulletin dětské endokrinologie

Transkript

1 Bulletin dětské endokrinologie Ročník č 2. / číslo l 1 / duben 2011

2 Bulletin dětské endokrinologie Bulletin dětské endokrinologie redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Jana Černá Klinika dětského lékařství FN Ostrava MUDr. Dana Novotná Pediatrická klinika LF MU a FN Brno MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D. Endokrinologický ústav, Praha 1 MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Plzeň MUDr. Božena Kalvachová, CSc. Endokrinologický ústav, Praha 1 MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem MUDr. Stanislava Koloušková, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 Doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 Doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 MUDr. Olga Magnová Pediatrická klinika LF MU a FN Brno Doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D. Dětská klinika LF UP a FN Olomouc MUDr. David Neumann, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové Periodicita: 3 ročně Vychází: Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, Praha 6 IČO: Evidenční číslo: MK ČR E Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.

3 duben 2011 ÚVODNÍ SLOVO Vážení přátelé, uběhly 4 měsíce a my se opět setkáváme nad stránkami časopisu Bulletin dětské endokrinologie. Z vašich reakcí na první číslo víme, že se vám časopis líbil a stal se vaším milým společníkem. Mohu vám slíbit, že se budeme i nadále snažit přinášet zajímavé a hodnotné informace. Toto číslo vychází u příležitosti letošního ročníku kongresu Dny dětské endokrinologie, které se konají v moravské Olomouci. Je nám velikou ctí, že již mnoho let máme možnost podporovat toto významné odborné setkání dětských endokrinologů v České republice. Společnost Ipsen Pharma samozřejmě nepodporuje vědecká setkávání pouze na lokální, ale i na globální úrovni. Dlouhodobě je jedním z hlavních partnerů společnosti ESPE (European Society for Paediatric Endocrinology). Zatím poslední kongres ESPE se uskutečnil v září loňského roku v Praze. Další dva příspěvky v tomto čísle vycházejí z tohoto kongresu. MUDr. David Neumann, Ph.D. z FN Hradec Králové si připravil velmi zajímavý článek o 3-M syndromu. Ve svém příspěvku o tomto vzácném onemocnění vychází z přednášky profesora Petera Claytona z Manchesteru, který ji přednesl na již zmíněném kongresu ESPE M syndrom je vzácné autozomálně recesivní onemocnění, jehož významným znakem je výrazně malá konečná tělesná výška. Dalším z příspěvků je článek MUDr. Olgy Magnové z FN Brno, který je shrnutím kongresu ESPE V tomto shrnutí naleznete, mimo jiné, velmi zajímavé informace o roli IGF-1 u předčasně narozených dětí nebo probíhající studii na kombinovanou léčbu růstovým hormonem a IGF-1 u dětí s poruchou růstu. Závěrem si vás dovoluji upozornit na příspěvek prof. MUDr. Jana Lebla, CSc. z FN Motol, který je zamyšlením nad programem PRISM. Cílem tohoto programu je radikálně změnit přístup k diagnostice a léčbě poruch růstu. Odbornou garanci na tímto projektem převzali přední světoví odborníci na poli dětské endokrinologie v čele s profesorem Martinem O. Savagem z Londýna. Tento nový diagnosticko-terapeutický koncept je inovativní a měl by vyprovokovat odbornou diskuzi na toto téma. Rád bych vás proto touto cestou vyzval k zamyšlení se nad ním. Velmi uvítáme vaše názory, reakce nebo zkušenosti k tomuto tématu na adrese redakce. Vážení přátelé, děkuji vám ještě jednou za přízeň, kterou Bulletinu dětské endokrinologie projevujete a těším se na další setkávání s vámi. S úctou MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma 1

4 Bulletin dětské endokrinologie 3-M syndrom MUDr. David Neumann, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové Standardní speciální diferenciální diagnostika malého růstu se soustředí na vrozené a získané poruchy růstového hormonu a poruchy senzitivity k růstovému hormonu. Poruchy tvorby růstového hormonu jsou charakteristické nízkou hladinou růstového hormonu i nízkou hladinou IGF1. Na úrovni hypotalamu a hypofýzy jsou to porucha hypofyzární tvorby růstového hormonu, vrozený a získaný deficit růstového hormonu a bio-nefunkční růstový hormon. Syndromy insenzitivity k růstovému hormonu mají vysokou nebo normální hladinu růstového hormonu a nízkou hladinou IGF 1. Játra se mohou účastnit poruchou receptoru pro růstový hormon (Laronův nanismus) nebo postreceptorových kaskád (JAK nebo STAT 5b) 1, nebo poruchou syntézy IGF 1, poruchou syntézy IGF-BP3 a poruchou syntézy ALS (acid labile subunit). V séru se pak mohou připojit poruchy ternárního komplexu. Stavy insenzitivity k IGF 1 uzavírají diferenciální diagnostiku. Mají normální nebo vysokou hladinu růstového hormonu i IGF 1. Patří sem porucha receptoru pro IGF1. Prenatální data pomáhají k diagnostice tím, že porodní délka a hmotnost dětí s poruchou růstového hormonu a jeho receptoru je v rámci referenčních mezí, zatímco děti s deficitem IGF 1 nebo IGF1 receptoru mají intrauterinní i postnatální růstovou retardaci. Na subcelulární úrovni cílových tkání nejsou poruchy postreceptorového signálu často zmiňovány. Výjimečnou v tomto smyslu byla na pražském ESPE 2010 přednáška profesora Petera Claytona z Manchesteru na téma 3-M syndromu. Z ní vychází následující přehled. Ubiquitin a řízená degradace buněčných bílkovin Nobelova cena za chemii byla v roce 2004 udělena Aaronovi Ciechanoverovi, Avramu Herschkovi a Irvinu Rosemu za ubiquitinem mediovanou degradaci bílkovin 2, kterou popsali v roce Ubiquitin se vyskytuje ve všech buňkách všech tkání. Je malou regulační bílkovinou, která mimo jiné reguluje buněčný zánik tím, že se váže na jiné proteiny a označuje je k degradaci. Označené bílkoviny směřují do proteasomů, kde jsou odbourány. Proteiny označené ubiquitinem směřují také do jiných částí buňky, kde pak kontrolují jiné proteiny a buněčné děje. Genetické poruchy spojené s ubiquitinem jsou Angelmanův syndrom (gen UBE3A kóduje ubiquitinovou E3 ligázu), Von-Hippel Lindau syndrom (gen kóduje ubiquitinovou E3 ligázu spojenou s VHL tumor supresorem), Liddleho syndrom (dysregulace Na + kanálu v ledvinách), Fanconiho anémie a 3-M syndrom 3. Protilátky proti ubiquitinu jsou využívány k identifikaci inkluzních tělísek neurofibrilární svazky u Alzheimerovy choroby, Lewyho tělíska u Parkinsonovy choroby, Pickova tělíska u Pickovy choroby, inkluze v motoneuronech u Huntingtonovy choroba, Malloryho tělíska u cirhózy jater a Rosenthalova vlákna astrocytů. Funkce ubiquitinu Ubiquitinace je děj, při kterém ubiquitin označuje protein, který má být degradován v proteasomu. Má 3 kroky, z nichž variabilita procesu ubiquitinace postupně graduje až do třetího, závěrečného, kdy se jedna ze stovek ubiquitin E3 (krok 3) ligáz naváže na cílový protein, bílkovinu ubiquitin. SCF komplex, cullin 7 a OBSL 1 Jednou z nich je SCF komplex, ligáza, která se skládá ze tří hlavních podjednotek (multiproteinová E3 ubiquitinová ligáza). První je F-box protein (SCF), část regulující aktivitu komplexu, se stabilní aktivitou v průběhu celého bu- 2

5 duben 2011 něčného cyklu a navazující na E2 krok ubiquitinace. Druhou je Skp1 protein (SCF), který vytváří podkově podobné místo pro připojení F-box proteinu do komplexu multiproteinové ligázy. Z hlediska růstu a je nejzajímavější Cullin (CUL; SCF), vytvářející hlavní strukturu nebo kostru celého komplexu. Lidský genom obsahuje 7 cullinových genů. Komplex SCF se kromě degradace účastní na progresi buněčného cyklu, protekci před degradací 4, transdukci nitrobuněčných signálů a transkripci. Mutace CUL7 genu na chromosomu 6p21.1 vedou k poruše růstu a buněčného dělení. Jsou známé nonsense a misense mutace. Přesný mechanismus působení cullinu 7 však není známý. Jednou z možností je, že cullin 7 interaguje také s IRS-1, komponentou signální cesty inzulínu, receptoru pro IGF 1 a růstového hormonu 5. Druhým genem, jehož defekt způsobuje 3-M syndrom, je OBSL 1 gen. Genovým produktem je obscurin-like protein 1, cytoskeletální adaptační protein, obsažený ve svalových sakromérách. Účinkuje spolu s cullinem M syndrom Je autozomálně recesivní onemocnění s neznámou incidencí. Popsáno bylo asi 40 případů. Název je odvozen od příjmení autorů 7. Dominujícím znakem 3-M syndromu je proporcionální malý růst s konečnou výškou cm, tedy -5 až -6 SDS. Závažná růstová retardace je také prenatální. Jedná se o růstovou retardaci zakódovanou ve tkáních jedince, tedy ne stav intrauterinní růstové restrikce, daný poruchou výživy z placentární nebo umbilikální insuficience. Novorozenci mají relativně velkou hlavu a s porodní délkou cm jsou malí ve vztahu ke gestačnímu stáří (SGA). Typické jsou trojúhelníkovitý z boku protáhlý obličej se zploštělou lícní částí, relativní makrocefalie, široké obočí a evertovaná široká špička nosu s ventrálně zejícími nostrilami. Hrudník charakterizují vysoko postavená hranatá ramena, deformity, dlouhá štíhlá žebra, lordóza a vysoké obratle. Na dolních končetinách prominují paty. Inteligence je normální. Chlapci jsou hypogonádní, fertilita dívek je zachována. Do diferenciální diagnostiky patří Russell Silverův syndrom (asymetrie končetin ), Dubowitzův syndrom, Mulibrey nanismus (MUscle-LIver-BRain-EYe nanism), Gloomy face syndrom a fetální alkoholový syndrom. F D A GH IGF 1 Ras/MAPK JAK2 GHR B STAT5 Endoplasma cké re kulum IRS1/PI3K Cytoplasma G Ras/ERK p38/p53 Stárnu /zánik C IGF 1 R IRS1/PI3K Buněčný cyklus Metabolismus E Poruchy růstu na buněčné úrovni. A Deficit růstového hormonu. B E, G Poruchy způsobující rezistenci k růstovému hormonu. B Defekt receptoru pro růstový hormon způsobující Laronůvnanismus. C Nedostatek IGF 1, porucha receptoru pro IGF 1. Vzácné monogenní poruchy. D E Vliv tyrosinkinázovýchreceptorů a s nimi spojených postreceptorových kaskád. D např. Noonanové syndrom, porucha STAT 5b porucha růstu s imunodeficitem. E např. Silverův Russellův syndrom. F Poruchy vývojově starých homeoboxových genů, např. SHOX, NppB. G Buněčné mechanismy stojící mimo postreceptorové kaskády a spojené s poruchami růstu. Např. 3-M syndrom, Wolcott-Rallisonův syndrom. 3

6 Bulletin dětské endokrinologie Závěr Ačkoli i u dalších stavů jsou známy nebo částečně známy molekulární postreceptorové příčiny malého růstu (např. Noonanové syndrom a interakce receptoru pro epidermální růstový faktor a proteinové tyrosin fosfatázy PTPN-11 a další ), 3-M syndrom je zajímavý proporčním nanismem. Běžně jsou některé z postreceptorových poruch růstu cílových buněk léčené růstovým hormonem. Poruchu růstu u Turnerova syndromu způsobuje haploinsuficience SHOX genu. Efekt SHOX proteinu důležitého pro organizaci a zachování růstové destičky a je závislý na genové dávce. Léčba růstovým hormonem je u Turnerova syndromu efektivní a bezpečná, princip ovlivnění podstaty růstové poruchy však není dostatečně objasněn 8,9. U 3-M syndromu jsou výsledky léčby růstovým hormonem nejasné. Stručný souhrn upozorňuje na problematiku poruch růstu způsobených abnormitami cílových tkání, jako relevantní součást speciální diferenciální diagnostiky. Kandidáty jsou děti s intrauterinní růstovou retardací a idiopatickou malou postavou (ISS), obvykle normo nebo makrocefalií v době narození a nespecifickými dysmorfiemi. Literatura a webové zdroje: 1. Rosenfeld RG. The Future of Research into Growth Hormone Responsiveness. Horm Res 2009,71(suppl 2), MLA style: The Nobel Prize in Chemistry Nobelprize.org. 21 Nov laureates/2004/. 3. Wikipedia, ubiquitin. 4. Ohta T, Michel JJ, Xiong Y. Association with cullin partners protects ROC proteins from proteasome-dependent degradation. Oncogene 1999, 18, Hanson D, Murray PG, Sud A, et al. The Primordial Growth Disorder 3-M Syndrome Connects Ubiquitination to the Cytoskeletal Adaptor OBSL1. Am J Hum Gen 2009, 84, Holder-Espinasse M. 3M Syndrome Miller JD, McKusick VA, Malvaux P, Temtamy S, Salinas C. The 3-M syndrome: a heritable low birthweight dwarfism. Birth Defects Orig Artic Ser 1975, 11, Thomas NS, Harvey JF, Bunyan DJ, et al. Clinical and molecular characterization of duplications encompassing the human SHOXgene reveal a variable effect on stature. Am J Med Genet 2009, Part A 149A, Gravholt CH, Chen JW, Oxvig S. et al. The GH IGF IGFBP axis is changed in Turner syndrome: Partial normalization by HRT. Growth Hormone & IGF Research, 2006,16,

7 duben Kongres Evropské společnosti pediatrické endokrinologie (ESPE) MUDr. Olga Magnová Dětská klinika FN Brno Poslední kongres v oboru dětské endokrinologie se konal ve dnech poprvé v Praze, shodou okolností tamtéž, kde se stejného roku na jaře setkali naši kolegové z endokrinologie dospělé. Kongres byl největší endokrinologickou událostí v Evropě roku 2010, zúčastnilo se ho 3100 účastníků z 92 zemí celého světa. Praha je město nejen stovky věží, ale i město mostů a hlavní motem kongresu bylo Bridging clinical care and basal research, tedy propojení základního výzkumu s každodenní endokrinologickou péčí o dětského pacienta. V tomto duchu se nesla nově i sympozia, kdy nejprve formou kasuisitiky byl objasněn klinický obraz onemocnění a v dalších přednáškách genový podklad poruchy a patogenesa onemocnění (ovaria, nadledvinky, štítná žláza, beta buňka) Kongres zahájil předseda lokálního organizačního a programového výboru prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. V úvodním slově připomenul slavné postavy české medicíny (Mendel, Purkyně) a také zakladatele české dětské endokrinologie doc. MUDr. Aloise Kopeckého, CSc. a připomenul také otce evidence based dětské endokrinologie a jednoho ze zakladatelů ESPE prof. Jamese M. Tannera, který zemřel v létě roku Úvodní plenární přednášku přednesl Ondřej Cinek z motolské Pediatrické kliniky na téma diabetes mellitus 1. typu, kde shrnul současné informace o incidenci a prevalenci diabetu ve střední Evropě na podkladě databáze EURODIAB. Zvyšování incidence T1DM ve střední Evropě trvalo do roku 2006, a toto je spojeno nejen s rolí rizikových genů (HLA DQ2/8) ale i s dalšími rizikovými faktory životního prostředí (věk matky, porod sekcí, infekce enteroviry a vliv životní úrovně společnosti). Nelze v krátkosti připomenout všechny přednášky, které byly prezentovány paralelně v několika sálech a které se věnovaly širokému spektru oblasti dětské endokrinologie. Vzhledem k počtu účastníků kongresu bylo obrovským problémem dostat se do menších prostor, kde probíhala setkání s odborníkem. Témata setkání byla veskrze praktická diabetes insipidus, Hashimotova tyreoiditida či jak a kdy léčit předčasnou pubertu a nikdo si nechtěl nechat ujít příležitost slyšet, jak se k danému problému staví ostatní endokrinologové a špičky evropské pediatrické endokrinologie. Zajímavý blok přednášek spojilo téma IGF-1 Dnes jsou již dostatečné důkazy o tom, že stárnutí je kontrolováno somatotropní osou (Holzenberger, Francie). Pokusy na knockoutovaných myších ukázaly, že asi 20 % variace délky života u myší je ovlivněno aktivitou IGF-1 receptorů v mozku a aktivitou hypofyzárních GHRH receptorů. V dalších přednášce (Musaro, Itálie) se diskutovala potenciální terapeutická role IGF-1 u neurosvalových onemocnění. Lokální produkce migf-1 (muscle) ve svalové tkáni snižuje degeneraci motorických neuronů, jejich nekrosu a fibrosu, naopak stimuluje přežívaní, hypertrofii a regeneraci svalových vláken a aktivitu kmenových buněk. Tento účinek má však jen parakrinně produkovaný migf-1, nikoliv IGF-1 tvořený v játrech, což ukazuje další směr cesty genové terapie u amyotrofické laterální sklerosy a svalové dystrofie. 5

8 Bulletin dětské endokrinologie Nová role IGF1 se objevuje na poli neonatologie. Dosavadní studie (EPICURE) ukazují pokles kognitivních funkcí u dětí v závislosti na gestačním věku (Lund, Švédsko). U předčasně narozených děti dochází k poškození mozkové tkáně, velmi vulnerabilní jsou oligodendrocyty bílé mozkové hmoty, jejichž poškození vede k poškození myelinizace a k axonální degeneraci s následkem ztráty neuronů. In utero dochází ke vzestupu hladiny IGF-1 a IGF-BP3 kolem 30. týdne gravidity a dětem, které se narodí předčasně, tento vzestup hladiny IGF-1 chybí. Nízká hladina IGF-1 koreluje velmi dobře s rozvojem retinopatie nedonošených. Po narození dochází u novorozenců k rychlému poklesu hladiny IGF1 do 72 hod po narození, dětí narozené SGA však mají také nízkou hladinu IGF-1 již při narození. Tato situace není ovlivněna výživou. Nízká hladina IGF-1 koreluje podle nálezů 3D MRI s redukcí objemu mozkové tkáně, s úbytkem bílé i šedé mozkové i cerebrospinálního moku. V současné době probíhají studie fáze 2 kombinovaného 8 týdenního podávání IGF-1 a IGF BP3 jako prevence rozvoje retinopatie a výsledky této či dalších studií ukáží event. možnosti podávání IGF-1 předčasně narozeným dětem s cílem snížit jejich dlouhodobou morbiditu. Další blok přednášek spojovalo téma léčby růstové poruchy Zajímavé zjištění bylo ve skupině dívek s Turnerovým syndromem (Carel, Francie) až 60 % sledovaných pacientek přeceňovalo možnosti zisku na výšce, který přínáší léčba růstovým hormonem, s čímž je spojeno i nestotožnění se s léčbou růstovým hormonem a s jejím přínosem pro pacientku. Obdobné výsledky jako KIGS databáze před 10 lety přinesla studie Lilly Genesis (Child, UK) ohledně výskytu diabetu u pacientů léčených růstovým hormonem (RH). Incidence T1DM byla obdobná jako u ostatní populace v severní Americe, vyšší byla incidence T2DM, tito pacienti měli až v 50 % přítomny rizikové faktory a vyšší BMI. V současné době stále probíhá studie společnosti Ipsen Pharma s kombinovanou léčbou růstovým hormonem a IGF-1 u dětí malých, bez nedostatku růstového hormonu a s nízkou hladinou IGF-1 (Bright, USA). Děti jsou randomizované do ramen léčených jen růstovým hormonem a ramen s kombinovanou léčbou s 50, 120 a 150 μg/kg IGF-1. Jednoletá léčbu vedla k vyšší růstové rychlosti v ramenech s IGF-1, i zde v závislosti na dávce, nicméně ve spojení s vyšší akcelerací kostního zrání. Bezpečnost léčby byla ve všech ramenech srovnatelná, IGF-1 SD však bylo zvýšené. Studie dále pokračuje. I nadále probíhá studie s dlouhodobě účinkujícím růstovým hormonem (Saenger, USA). Výsledky jednoroční léčby jsou k dispozici pro látku LB03002, která k rozpuštění vyžaduje triglyceridy se středně dlouhým řetězcem a aplikuje se 1 týdně. Výsledky jsou srovnatelně s každodenní aplikací RH, nejsou rozdíly v účinnosti, akceleraci kostní zralosti nebo v nežádoucích účincích mimo tvorby protilátek proti růstovému hormonu. Tyto se objevily až u 30 % pacientů oproti 3,4%, neměly však vliv na účinek růstového hormonu. Další zajímává přednáška z oblasti růstového hormonu se věnovala diagnostice nedostatku RH u novorozenců (Binder. Německo). K vyšetření použili suchou kapku krve získanou hodin po porodu, rozmezí hladiny RH bylo 7,4 39,4 μg/l. Pokud byl použit cut off 7 μg/l, bylo možno detekovat všechny děti s nedostatkem růstového hormonu. Pokud byla skvrna stáří 3 měsíce 1 rok, tak cut off činil 4 μg/l. 6

9 duben 2011 Mezi symptomy, které měly děti s nedostatkem růstového hormonu patřila mimo hypoglykémii a cholestasu také transientní tachypnoe. Řada zajímavých přednášek se věnovala tématu puberta a poruchy tvorby pohlavních hormonů Řada studií z 90. let ze Spojených států amerických ukazuje trend ve snižování věku nástupu puberty především u afro-amerických dívek. Dánská studie z let (Juul, Dánsko) však nepotvrdila u dívek snižování věku nástupu puberty (10,8 roku), ani věku menarchae (13,4 roku). Následná studie z let však ukazuje i v Dánsku trend k nižšímu věku nástupu rozvoje prsní žlázy (9,8 roku) a mírné snížení věku menarchae (13,1 roku). Hormonální studie ani BMI však nevykazují rozdíly bez oběma populacemi. Překvapivá jsou obdobná data v chlapecké populaci, kde došlo k mírnému urychlení věku nástupu změny hlasu z 12 let na 11,6 roku a tento sekulární trend byl u chlapců spojen s nárůstem BMI. Zajímavé otázky přineslo symposium, které byl pořádáno ve spolupráci se Evropskou společností pediatrické urologie V dnešní době je doporučována časná chirurgická intervence (Mouriquand, Francie) u děti s poruchou vývoje genitálu (DSD). Paradoxně tak dochází k určení pohlaví dítěte dříve, než dojde k rozvoji individuální sexuální identity (cítím se jako muž/žena), sociální pohlavní identity (příslušnosti k mužské/ženské roli ve společnosti) a sexuální pohlavní identity (erotický zájem o pohlaví). Mimo odborný program delegáty okouzlil určitě také překrásný výhled na Prahu z oken Kongresového paláce, ale i slunečné počasí, které lákalo k poznávání města. Ti, co strávili čas v přednáškových sálech však měli i možnost rozšířit si své znalosti české hudby. Kongresové sály byly pojmenovány po českých hudebních skladatelích (Smetana, Janáček, Dvořák, Mahler, Martinů) a hudba těchto mistrů byla slyšet v přednáškových sálech i během přestávek. Následující fotografie jsou přetištěny s laskavým svolením prof. MUDr. Jana Lebla, CSc. Prof. Lourdes Ibanez z Barcelony a prof. Charles Sultan z Montpellier dva světoví experti v gynekologické endokrinologii dětí a dospívajících Čestným hostem ESPE byl čerstvý devadesátník doc. Alois Kopecký, doprovázen svojí žákyní doc. Martou Šnajderovou 7

10 Bulletin dětské endokrinologie Delegace z Bratislavy v plné síle Dva experti na kostní denzitu Zdeněk Šumník a Eckhard Schönau z Kölnu Diskuse u posterů Lenka Petruželková Prof. Ruth Illigová další legenda dětské endokrinologie a zakládající člen ESPE z roku 1962 Ondřej Cinek pronesl úvodní plenární přednášku o trendech v incidenci diabetu ve střední Evropě Prof. Zvi Laron je živoucí legendou a také zakládajícím členem ESPE z roku

11 duben 2011 Stáňa Koloušková dolaďuje s vedoucí sekretariátu primátora detaily před zahájením večera pro pozvané řečníky Primátor hl. m. Prahy Dr. Pavel Bém hovoří k pozvaným řečníkům kongresu v primátorské rezidenci na Mariánském náměstí Angela Hübner z Drážďan přednáší o svém pacientovi, u kterého poprvé prokázala genetickou podstatu tripple A syndromu Prof. Herwig Frisch z Vídně přebírá cenu Outstanding clinician award z rukou generálního sekretáře ESPE Franca Chiarelliho Muž, který dal jméno syndromu prof. Jeremy Allgrove jako první popsal tripple A syndrom, zvaný Allgroveho syndrom Řečníci a předsedající symposia o beta-buňce zleva Pal Njolstad z Bergenu, Paul Czernichow z Paříže, Andrew Hattersley z Leicesteru, Štěpánka Průhová z Radotína 9

12 Bulletin dětské endokrinologie PRISM: nový koncept příčin růstové retardace Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika UK-2.LF a FN Praha-Motol Ve dnech ledna 2011 se v Londýně uskutečnilo první setkání skupiny PRISM Programme to Integrate Short Stature Management. Hostitelem byl profesor Martin O. Savage, někdejší sekretář Evropské společnosti dětské endokrinologie (ESPE), který významnou část svého profesního života věnoval pacientům s necitlivostí vůči růstovému hormonu. Podvečerní plenární přednáška, která byla přístupná i londýnské lékařské veřejnosti, se uskutečnila v mimořádně inspirativním prostředí v posluchárně St. Bartholomew s Hospital, nejstarší londýnské nemocnici. Ta byla založena v roce 1132 a poskytuje lékařskou péči potřebným pacientům již déle než 850 let. Tuto keynote lecture proslovil profesor Adrian Clark, molekulární genetik, který ve skupině prof. Savage vede laboratorní část výzkumu necitlivosti k růstovému hormonu. V jeho laboratoři mimo jiné v roce 1996 dr. Woods poprvé identifikovala deleci genu pro IGF-I u pacienta s intrauterinní růstovou retardací, mentálním defektem a těžkým postnatálním růstovým selháním. Delece genu pro IGF-I byla do té doby považována za neslučitelnou se životem. Prof. Clark se ve své přednášce zamýšlel nad tím, zda jsme již odhalili všechny důležité geny spojené s necitlivostí k růstovému hormonu. Odpověď zní: Nikoliv. U řady pacientů se dosud nedaří příčinu poruchy odhalit, a to ani v konsanguinních rodinách, kde je genetický podklad poruchy pravděpodobný. Cílem projektu PRISM je rozvinout nový koncept příčin růstové retardace. Podle tohoto modelu lze každého pacienta s růstovou poruchou projikovat do grafu, jehož osa y vyjadřuje sekreci růstového hormonu a osa x citlivost vůči růstovému hormonu (obr.). Na jednom pólu grafu jsou děti s klasickým těžkým deficitem růstového hormonu, na druhém pólu děti s klasickým Laronovým syndromem (necitlivostí vůči růstovému hormonu). Většina dětí se v grafu nalézá mezi těmito krajními hodnotami. Od tohoto pojetí diagnózy je již jen krůček k hledání individualizované terapie růstovým hormonem, rekombinantním IGF-I nebo kombinací obou látek, která se v současnosti klinicky testuje. Program PRISM je podporován společností Ipsen Pharma. 10

13 duben 2011 Zkrácená informace o přípravku Název přípravku: INCRELEX 10 mg/ml, injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje mecaserminum 10 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje mecaserminum 40 mg. Mecasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1(IGF-1), odvozený z rekombinantní DNA, produkovaný v Escherichia coli. Viz Souhrn údajů o přípravku. Terapeutické indikace: K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících se závažnou primární deficiencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD). Viz Souhrn údajů o přípravku. Dávkování a způsob podání: Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mecaserminu je 0,04 mg/kg dvakrát denně subkutánní injekcí. Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí události související s léčbou, dávku lze zvyšovat po krocích po 0,04 mg/kg na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může být zvážena léčba nižší dávkou. Viz Souhrn údajů o přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Intravenózní podání. Aktivní nebo suspektní nádorové onemocnění. Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je třeba přerušit. Benzylalkohol se nesmí podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Žádné studie interakcí nebyly provedeny. Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX je nutno korigovat funkci štítné žlázy a nutriční deficience. INCRELEX není náhrada za léčbu GH. INCRELEX se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. INCRELEX se má podávat krátce před jídlem nebo po jídle, protože může způsobovat hypoglykemické stavy podobně jako inzulin. Na počátku léčby musí lékař poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykémie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu. U diabetiků, jimž je podáván INCRELEX, může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemik. Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX se doporučuje u všech pacientů provést echokardiografické vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní echokardiografie. V souvislosti s použitím přípravku INCRELEX byla hlášena hypertrofie lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe a chronické efuze ze středouší. Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu. U pacientů léčených přípravkem INCRELEX byly hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem, změnami vidění, bolestí hlavy, nevolností a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby přípravkem INCRELEX, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu klinických příznaků se doporučuje provést fundoskopické vyšetření. U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy a progrese skoliózy. Tyto stavy a další známky a příznaky, o nichž je známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby přípravkem INCRELEX. Stejně jako při podávání jiných exogenních bílkovin se mohou vyskytnout lokální nebo celkové alergické reakce. Léčba by se měla znovu zvážit, pokud po roce zůstává pacient bez odpovědi. Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou hladinou IGF-1 v krvi po injekci nebo pacienti bez růstové reakce mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. INCRELEX obsahuje 9 mg/ml benzylalkoholu jako konzervační látku. Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do tří let. Těhotenství a kojení: INCRELEX se nesmí používat během těhotenství, pokud to není z jasných důvodů nezbytné. Podávání přípravku IN- CRELEX kojícím ženám se nedoporučuje. Viz Souhrn údajů o přípravku. Nežádoucí účinky: Nejčastějším hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykémie (u 47% pacientů). Další nežádoucí účinky se vyskytly u více než 10% pacientů (velmi časté nežádoucí účinky): hypertrofie místa vpichu, hypertrofie tonzil, chrápání, zhoršení sluchu a bolesti hlavy. Viz Souhrn údajů o přípravku. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 8 C). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byla chráněna před světlem. Druh obalu a velikost balení: 4 ml roztoku v 5 ml injekční lahvičce (sklo typ I) uzavřené zátkou bez obsahu latexu (polymer bromobutyl/izopren) a těsnicím uzávěrem (lakovaný plast). Velikost balení: 1 injekční lahvička. Reg. č.: EU/1/07/402/ Datum registrace/prodloužení registrace: Držitel rozhodnutí o registraci: i: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou v režimu LS/J5. 11

14 Bulletin dětské endokrinologie pro použití s Zkrácená informace o přípravku Název přípravku: NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IU), injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna zásobní vložka obsahuje somatropinum* 10 mg (30 IU) * lidský růstový hormon produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií. Terapeutické indikace: Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu na podkladě neadekvátní endogenní sekrece růstového hormonu. Dlouhodobá léčba poruchy růstu spojené s Turnerovým syndromem. Léčba prepubertálních dětí s poruchou růstu, spojenou s chronickou renální insuficiencí, až do doby transplantace ledviny. Náhrada endogenního růstového hormonu u dospělých s deficitem růstového hormonu, vzniklého buď v dětství nebo v dospělosti. Dávkování: Porucha růstu u dětí na podkladě nedostatečné sekrece růstového hormonu: 0,025-0,035 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně subkutánní injekcí. Porucha růstu spojená s Turnerovým syndromem nebo chronickou renální insuficiencí: Do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně subkutánní injekcí. Deficit růstového hormonu u dospělých: Na počátku léčby somatropinem se doporučují nízké úvodní dávky 0,15-0,3 mg podané denně subkutánní injekcí. Dávku je třeba přizpůsobit postupně, za kontroly hodnot sérového inzulin-like růstového faktoru (IGF-I). Doporučená konečná dávka málokdy přesahuje 1,0 mg/den. Kontraindikace: Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Somatropin se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. Růstový hormon se nesmí používat u pacientů s aktivními novotvary. V případě rozvoje růstu tumoru se musí léčba NutropinAq zastavit. Léčba růstovým hormonem se nesmí zahajovat u pacientů s akutním kritickým onemocněním na podkladě kardiochirurgické operace na otevřeném srdci nebo břišní operace, při polytraumatech nebo při akutním respiračním selhání. Zvláštní upozornění: U dospělých: Začátek onemocnění v dospělosti: pacient musí mít deficit růstového hormonu jako následek onemocnění hypothalamu nebo hypofýzy a musí mít diagnostikován deficit alespoň ještě jednoho hormonu (kromě prolaktinu). Test na deficit růstového hormonu by se neměl provádět, dokud nebyla zahájena adekvátní náhradní léčba deficitu jiného hormonu. Začátek v dětství: pacient, který měl deficit růstového hormonu v dětství, má být před zahájením léčby NutropinAq v dospělosti znovu testován k potvrzení deficitu růstového hormonu. U pacientů s předchozím maligním onemocněním má být věnována zvláštní pozornost příznakům relapsu. Pacienti s intrakraniální lézí v anamnéze mají být častěji vyšetřováni z důvodu progrese nebo rekurence léze. NutropinAq není indikován pro dlouhodobou léčbu dětských pacientů, kteří mají poruchu růstu z důvodu geneticky potvrzeného Prader-Williho syndromu, pokud nemají také diagnózu deficitu růstového hormonu. Bezpečnost pokračování léčby somatropinem ve schválených indikacích u pacientů na jednotkách intenzívní péče s akutním kritickým onemocněním na podkladě komplikací po operaci otevřeného srdce nebo břišní operaci, s mnohočetným traumatem nebo s akutním respiračním selháním léčených somatropinem nebyla hodnocena. Proto by mělo být pečlivě provedeno hodnocení prospěchu či rizika při pokračování léčby. Dětští pacienti s endokrinními onemocněními, včetně deficitu růstového hormonu, mají vyšší incidenci posunu epifýzy hlavičky femuru. Každý pacient s kulháním nebo stížností na bolest kyčle nebo kolene má být vyšetřen. Skolióza se může vyvíjet během rychlého růstu u každého dítěte. Během léčby by měly být sledovány známky skoliózy. Neukázalo se však, že by léčba růstovým hormonem zvyšovala incidenci nebo závažnost skoliózy. Protože somatropin může snižovat citlivost na insulin, mají být pacienti sledováni na známky intolerance glukózy. U pacientů s diabetes mellitus může dávka inzulínu po zahájení léčby NutropinAq vyžadovat úpravu. Pacienti s diabetem nebo intolerancí glukózy mají být během léčby somatropinem důkladně monitorováni. U malého počtu pacientů léčených somatropinem byla hlášena nitrolební hypertenze s edémem papily, poruchou vidění, bolestí hlavy, nauseou a/nebo zvracením. Tyto symptomy se obvykle objevují v průběhu prvních 8 týdnů po zahájení léčby NutropinAq. Ve všech popsaných případech se všechny příznaky spojené s nitrolební hypertenzí upravily po snížení dávky somatropinu nebo ukončení léčby. Při zahájení a pravidelně v průběhu terapie se doporučuje fundoskopické vyšetření. Během léčby somatropinem se může vyvinout hypothyreoidismus. Neléčený hypothyreoidismus může zabránit optimální odpovědi na NutropinAq. Pokud je to indikováno, měli by být pacienti léčeni hormony štítné žlázy. Pacienti se závažným hypothyreoidismem mají být adekvátně léčeni před započetím léčby NutropinAq. Vzhledem k tomu, že léčba somatropinem po transplantaci ledviny nebyla dosud adekvátně testována, má být léčba NutropinAq po této operaci ukončena. Současná léčba glukokortikoidy snižuje růst podporující účinek NutropinAq. Pacientům s deficitem ACTH má být náhradní léčba glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se předešlo inhibičnímu účinku na růst. Použití NutropinAq u pacientů s chronickou renální insuficiencí léčených glukokortikoidy nebylo hodnoceno. Interakce: Omezená publikovaná data ukazují, že léčba růstovým hormonem u člověka zvyšuje cytochromem P450 zprostředkovanou clearance antipyrinu. Monitorování je vhodné, pokud je NutropinAq podáván v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány jaterními enzymy cytochromy P450, mezi něž patří kortikosteroidy, pohlavní steroidy, antikonvulzíva a cyklosporin. Těhotenství a kojení: Pokud dojde k otěhotnění, měl by být NutropinAq vysazen. Během těhotenství je mateřský somatropin do značné míry nahrazen placentárním růstovým hormonem. Není známo, zda je somatropin vylučován do mateřského mléka, absorpce intaktního proteinu z gastrointestinálního traktu dítěte však není pravděpodobná. Nežádoucí účinky: Následující účinky se objevili u více jak 10% dospělých pacientů a 1 10% dětských pacientů: edém, periferní edém, arthralgie, myalgie. Následující nežádoucí účinky se objevili u 1-10% dospělých i dětských pacientů: tvorba protilátek, hypothyreoidismus, porucha glukózové tolerance, bolest hlavy, hypertonie, astenie, rekace v místě. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 8 C). Nezmrazujte. Velikost balení: 2 ml roztoku v zásobní vložce (sklo typu I) uzavřená zátkou (gumová butylová) a uzávěrem (guma). Velikosti balení: 1, 3 a 6 zásobních vložek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Reg.č.: EU/1/00/164/003, EU/1/00/164/004, EU/1/00/164/005. Datum registrace/prodloužení registrace: / Datum poslední revize textu: Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, Boulogne-Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku je plně hrazen zdravotní pojišťovnou v režimu L/J5. 12

15 duben 2011 Zkrácená informace o přípravku Kvalitativní a kvantitativní složení: Prášek: 1 lahvička obsahuje: léčivá látka Triptorelinum 15,0 mg, (odpovídá triptorelini embonas 19,5 mg).1 dávka obsahuje: 11,25 mg triptorelinu. Rozpouštědlo: 1 ampulka obsahuje: Mannitolum 16,00 mg, Aqua pro injectione q.s. ad. 2000,00 mg. Indikace: Rakovina prostaty: Léčba místně pokročilé nebo metastatické rakoviny prostaty. Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají častěji. Genitální a extragenitální endometrióza (stádium I až IV): Léčba by neměla být podávána déle než 6 měsíců (viz Nežádoucí účinky). Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kůru triptorelinem či jiným GnRH analogem. Předčasná puberta: Před 8 lety věku u dívek a 9 lety u chlapců. Dávkování a způsob podání: Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Viz Souhrná informace o přípravku. Kontraindikace: Přecitlivělost na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli složku léčivého přípravku (viz bod Nežádoucí účinky ). Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití: U dospělých může dlouhodobá léčba analogy GnRH vést ke ztrátě kostní hmoty, což zvyšuje riziko osteoporózy. Úprava antihypertenzní léčby může být potřeba u pacientů s takovouto léčbou. Před předepsáním triptorelinu by mělo být potvrzeno, že pacientka není těhotná. Rakovina prostaty: Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového testosteronu a případnou následnou exacerbaci příznaků zpravidla spojených s rakovinou prostaty. Ke zrušení tohoto iniciálního vzestupu hladiny testosteronu je možné zvážit užití antiandrogenu na začátku léčby. Pacienti s močovou obstrukcí nebo kompresí míchy nebo pacienti s obzvláštním rizikem jejich rozvoje by měli být pozorně sledováni. Je užitečné pravidelně kontrolovat krevní hladiny testosteronu, které by neměly přesáhnout 1 ng/ml. Předčasná puberta: U dívek počáteční ovariální stimulace na počátku léčby, následovaná léčbou způsobeným vyřazením estrogenů, může vést v prvním měsíci k vaginálnímu krvácení mírné nebo střední intenzity. Endometrióza: Pří užití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotrofickou amenorrheu. Jestliže se krvácení objeví po prvním měsíci, měla by se změřit hladina plasmatického estradiolu a pokud je hladina pod 50 pg/ml, mělo by se pátrat po možné organické lézi. Po vysazení léčby se navrací ovariální funkce a ovulace se objevuje přibližně 5 měsíců po poslední injekci. Nehormonální metoda antikoncepce by se měla užívat během léčby. Interakce: Nebyly hlášeny žádné klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky. Těhotenství a kojení: Těhotenství: Studie na zvířatech neodhalily žádné teratogenní účinky. Během postmarketingového sledování a u omezeného počtu těhotných žen vystavených triptorelinu nebyly zaznamenány malformace nebo fetotoxicita přisouditelná přípravku. Avšak jelikož je počet pacientů příliš malý na to, aby se dospělo k závěrům o rizicích fetální malformace nebo fetotoxicity, v případě otěhotnění pacientky léčené triptorelinem by měla být léčba zastavena. Kojení: Triptorelin se nedoporučuje užívat během kojení. Nežádoucí účinky: Všeobecná tolerance u dospělých: Velmi časté: mírné až závažné návaly a pocení, jež obvykle nevyžadují přerušení léčby. U dětí: Obecná tolerance u dětí: reakce hypersenzitivity, bolest hlavy, návaly horka a genitální krvácení. Viz Souhrnná informace o přípravku. Doba použitelnosti: 3 roky. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25 C. Velikost balení: Lahvička s lyofilizátem, lahvička s rozpouštědlem, 1 prázdná injekční stříkačka a 2 jehly v blistru. Poznámka: Dříve než předepíšete lék, seznamte se, prosím, pečlivě se Souhrnnou informací o přípravku (SPC). Registrační číslo(a): 56/009/03-C. Da- tum první registrace/prodloužení registrace: Datum revize textu: Držitel rozhodnutí o regis- traci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie Způsob hrazení: Ke dni tisku tohoto materiálu je přípravek vázán na lékařský předpis, plně hrazen pojišťovnou dle podmínek režimu K/P.

16 Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu: Ipsen Pharma, Evropská 136, Praha 6 tel.: , fax: , info@ipsen.cz, MK ČR E 19597/4-2011