Perorální antidiabetika. Klinický obraz. Diabetes mellitus 2.typu. Perorální antidiabetika

Transkript

1 Plasmatická konc. insulinu (mg/ml) Uvolnění insulinu v reakci na konstantní infuzi glukózy 80 Normální pacient Diabetes Type 2 Perorální antidiabetika 40 Diabetes Typ I Minuty (according to Lippincott s Pharmacology, 2006 Infuze glukózy Diabetes mellitus 2.typu Postihuje nejčastěji osoby s nadváhou nebo obézní Inzulínová rezistence Pacient je nejprve hyperinzulinemický, pak dochází k postupnému poklesu schopnosti B buněk sekretovat inzulín. Ke zhoršení sekrece přispívá ukládání amyloidu do ostrůvků a neschopnost takto změněných B buněk reagovat na glukózový signal vyčerpanost B - buněk Klinický obraz Manifestace je nenápadná, probíhá roky latentně a manifestuje se až komplikací. Únava, hubnutí, polyurie, polydipsie,kóma Perorální antidiabetika Užívány pouze při DM typ II Nejlepší terapeutická odpověď U mladších pacientů (okolo 40 let) V průběhu prvních 5 let Pokročilé fáze DM typu II vyžadují Kombinace p.o. antidiabetik Kombinaci s insulinem (postupná ztráta β-buněk strárnutím, hyperglykémii?) Rozdělení p.o. antidiabetik vzhledem k mechanismu účinku Deriváty sulfonylurey (1. a 2. generace) meglitidiny (euglykemika) biguanidy thiazolidindiony Inhibitory alfa-glukosidasy akarbosa miglitol Další/nová antidiabetika - Inkretinová mimetika (GLP1-like) exenatid - Gliptiny sitagliptin, vildagliptin 1

2 Stimulují sekreci insulinu z b-buněk Mechanismus účinku Váží se na sulfonylureový receptor na ATP-sensitivním K + kanálu Vazba léčiva vede k uzavření kanálu Depolarizace otevírá Ca 2+ kanály a následuje exocytóza insulinu P.o. podání Cmax za 2-4 hours Vysoká vazba na proteiny Pronikají placentou do plodu a přestupují do mateřského mléka Kontraindikovány v graviditě a laktaci!!! Jaterní metabolismus metabolity mohou být aktivní glibenclamid, glimepirid Významná renální/hepatální exkrece (pozor na funkce eliminačních orgánů!) Trvání účinku I. gen h tolbutamid - až 60 h chlorpropamid! II. gen h PK interakce na úrovni vazby na plasmat. proteiny/cyp 450: NSAIDs, warfarin, IMAO, sulfonamides, chloramfenikol I. Generace již není na trhu Tolbutamid Dobře se vstřebává, ale rychlý jaterní metabolismus Krátké trvání účinku bezpečný i u starších pacientů více-krát denně Chlorpropamid Velmi dlouhý poločas eliminace a trvání účinku!!! Aktivní metabolity Není bezpečný pro starší pacienty (hypoglykémie je pravděpodobná) Renalní exkrece (20-30% jako parentní látka) renální fce!!! Disulfiramový účinek, ADH-like účinek, řídce hematotox. II. Generace Častěji předepisována Potentnější, méně nežádoucích účinků a interakcí Jaterní metabolismus! Jaterní funkce!!! glibenclamid (glyburide v USA) Glocobene, Glibomet Neužívat u pacientů i s mírnou renální dysfunkcí» Hypoglykémie by byla pravděpodobná Glipizid Minidiab Měl by být podán nejméně 30 min před snídaní jídlo zpomaluje absorpci Kratší poločas - nižší riziko hypoglykémie glimepyrid Podáván 1x denně (dobrá comliance) Nejpotentnější analog Nežádoucí účinky hypoglykémie Nejčastější NÚ a nejvýznamnější Je třeba zvážit: dávku, věk pacienta, funkci jater/ledvin, poločas eliminace léčiva, riziko interakce Nejčastěji spojena s chlorpropamidem a glibenklamidem Zvýšená chuť k jídlu a vzestup hmotnosti Souvislost s insulin sekrečním účinkem? Problém u pacientů s metabolickým syndromem GIT poruchy Disulfiramový účinek Drug Relative potency Tolbutamide 1 Glibenclamide 150 Oral hypoglycaemic sulfonylurea drugs Duration of action Pharmacokinetic and (half-life) aspects In hours 6 12 (4) General comments Some converted in liver to A safe drug; least weakly active hydroxy- likely to cause tolbutamide; some compound hypoglycaemia Renal excretion May decrease iodide uptake by thyroid Contraindicated in liver failure (10) Some is oxidised in the liver to modetrately active products and is excreted in urine; 50% is excreted unchaged in the faeces Glipizide (7) Peak plasma levels in 1 hour. Most is metabolised in the liver to inactive products, which are excreted in urine; 12% is excreted in faeces. May cause hypoglycaemia. The active metabolite accumulates in renal failure May cause hypoglycaemia Has diuretic action Only inactive products accumulate in renal failure 2

3 II. Meglitinidy repaglinid ADEREGL and nateglinid STARLIX Mechanismus účinku jako u derivátů SU Selektivnější k β-buňkám než deriváty SU 2 vazné místa na ATP-sensitivním K + kanálu 1. je stejné jako pro deriváty SU, 2. je unikátní Rychlý nástup a krátké trvání účinku To je opak typických vlastností derivátů SU Dobře regulují postprandialní vzestup glukózy Minimální vliv na noční glykémii Jsou podávány krátce před jídlem Často kombinovány s biguanidy II. Meglitinidy Nežádoucí účinky hypoglykémie Méně častá a závažná než u dsu nateglinid» Nejnižší riziko ze všech sekretagog» Renální insuficience většinou není problém Jaterní selhání zvyšuje pravděpodobnost Zvýšení tělesné hmotnosti Spíše méně časté než u dsu Lékové interkce (inhibitory/induktory CYP) repaglinid metabolizován CYP3A4 nateglinid - metabolizován CYP2C9 a 3A4 I. Biguanidy Metformin APO-METFORMIN, ADIMET Jediné léčivo z celé skupiny, které se v současnosti používá Fenformin/buformin staženy pro riziko laktátové acidózy Mechanismus účinku: komplexní a stále ne zcela objasněný Snižuje insulinovou rezistenci tkání zvyšuje vychytávání glukózy v kosterním svalstvu Inhibuje jaterní glukoneogenesi Zpomaluje střevní absorpci a stimuluje glykolýzu již v enterocytech Snižuje sekreci glukagonu Snižuje LDL and VLDL Euglykemický účinek spíš než hypoglykemický I. Biguanidy Neváže se na plasmatické proteiny Není metabolisován Vylučován ledvinami jako parentní látka Klinické užití U obézních patientů s DM typu II Zvl. při metabolickém syndromu pro překonání tkáňové rezistence Podáván obyčejně jednou denně se snídaní Jasné důkazy o snížení rizika pozdních komplikací diabetu Časté v kombinaci I. Biguanidy - metformin Nežádoucí účinky a toxicita GIT nežádoucí účinky anorexie, nausea, zvracení, abdominalní dyskomfort, diarrhea Nejčastější typ NÚ až u 20% pacientů Dávková závislost Výskyt spíše na začátku terapie bývají přechodné vitamin B12 deficit (snížená absorpce) Laktátová acidóza Vzácná ale potenciálně fatální komplikace Kontraindikace při: jaterní/ledvinné insuficienci, alkoholismu, hypoxické plicní nemoci, srdečním selhání (predisponující faktory) NÉNÍ HYPOGLYKÉMIE EUGLYKEMIKA Rosiglitazon AVANDAMET, pioglitazon ACTOS Mechanismus účinku agonisté na PPAR-γ nukleárních receptorech peroxisome proliferator-activated receptor přítomny v: adipocytech, myocytech, hepatocytech, Modulují expresi genů zapojených do lipidového a glukózového metabolismu, klíčové je to zejména v adipocytech Inhibují jaterní glukoneogenezu Zvyšují vychytání glukózy ve svalech a adipocytech Zvyšují účinek endogenního i exogenního insulinu 3

4 Klinický účinek a užití Antidiabetický účinek se rozvíjí pozvolna maximum dosaženo až za 1-2 měsíce!!! Euglykemika spíše než hypoglykemika Účinné až u 70% pacientů Korigují dyslipidémii (vhodné - metabolický syndrom) Prevenci vzniku (rozvoje) diabetu v pre-diabetické fázi Dobře se vstřebávají Vysoká vazba na plazmatické proteiny (>99%) Metabolizovány na aktivní metabolity s dlouhým poločasem CYP interakce - pioglitazone Nežádoucí účinek Přírůstek hmotnosti Retence tekutin Může precipitovat/zhoršit symptomy srdečního selhání kontraindikace Celkový účinek na CVS mirbiditu amortalitu Bolesti hlavy, únava, GIT dysfunkce Toxické účinky hepatotoxicita troglitazon a ciglitazon závažné vývoj přerušen role quinonových metabolitů? Hepatotoxicita nebyla u novějších léčiv pozorována Monitorování jaterních fcí je doporučeno p.o. antidiabetika inhibitory alfa glukosidásy Akarbosa AKARBOZA MYLAN, GLUCOBAY miglitol disacharidy a oligosacharidy musejí být nejdříve enzymaticky rozštěpeny na monosacharidy, které se mohou absorbovat alfa-glucosidasa = zodpovědný za toto štěpení Inhibitory alfa-glukosidasy Inhibují digesci škrobu a disacharidů a tak snižují post-prandiální glykémii Podávají se před začátkem jídla Častá kombinace s dsu Nežádoucí účinky: GIT dyskomfort flatulence, diarrhea, meteorismus (glucose fermentation) může vymizet postupně hypoglykémia (jen při kombinacích) nutno kompenzovat p.o. glukózou ne sacharosou! Další (nová) antidiabetika I. inkretinová mimetika Incretinový účinek Exenatid BYETTA Syntetický analog glucagon-like-polypeptidu 1 (GLP-1) Odolný vůči rozkladu DPP 4 (viz dále) peptid! s.c. podání!!! (2x denně před jídlem) Aplikace bez souvislosti s jídlem nižší účinek Pomocná terapie při nedostatečnosti dsu a/nebo metforminu, zvláště u obézních pacientů Účinky Potenciace sekrece insulinu Snížená postprandiální sekrece glukagonu Zpomalené vyprazdňování žaludku Zvýšená trofie b-buněk Snížení tělesné hmotnosti!!! Nežádoucí účinky - GIT (časté) nausea, zvracení, dyspepsie minimální/žádné riziko hypoglykémie Vyšší cena Další (nová) antidiabetika II. Nepřímá inkretinová mimetika Sitagliptin, vildagliptin EUCREAS, GALVUS Inhibitory dipeptidyl peptidasy IV (DPP 4) aminopeptidasa jejiž substrátem jsou inkretiny (DPP4, GIT peptid GIP, vasoaktivní peptid VIP) Prodloužení a zesílení účinků endogenních inkretinů Nízkomolekulární látky vhodné pro p.o. podání Do kombinační léčby (s metforminem, nebo metforminem+dsu) Vyšší cena - nákladová efektivita při široké indikaci? 4

5 5