SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 ke sdělení sp. zn. sukls161377/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Femoston 2/10, potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Femoston 2/10 obsahuje 2 mg estradiolum v jedné tabletě pro prvních 14 dní cyklu (cihlově červené tablety). Pro zbývajících 14 dní 28denního cyklu obsahuje jedna tableta 2 mg estradiolum a 10 mg dydrogesteronum (žluté tablety). Pomocná látka : monohydrát laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Tablety s 2 mg estradiolu: cihlově červené, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně je vyraženo 379 Tablety s 2 mg estradiolu a 10 mg dydrogesteronu: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně je vyraženo KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hormonální substituční terapie (HST) pro léčbu příznaků nedostatku estrogenu u postmenopauzálních žen. Pro preventivní léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur, které netolerují, nebo mají kontraindikovány jiné přípravky schválené pro preventivní léčbu osteoporózy. Zkušenosti s léčbou žen starších než 65 let jsou omezené. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Femoston 2/10 se neužívá u dětí a dospívajících. V prvních 14 po sobě jdoucích dnech 28denního cyklu se užívá 1 cihlově červená tableta s 2 mg estradiolu denně; ve zbývajících 14 dnech se užívá denně 1 žlutá tableta s 2 mg estradiolu a s 10 mg dydrogesteronu. Okamžitě po 28denním cyklu začíná nový léčebný cyklus. Pacientky užívají jednu tabletu denně (perorálně) podle pořadí označeném na balení. Léčba má pokračovat bez přerušení. Při zahajování i pokračování léčby postmenopauzálních příznaků má být použita co nejmenší účinná dávka a trvání léčby má být co nejkratší (viz také bod 4.4). 1/12

2 1. Léčba příznaků menopauzy Obecně má léčba má začít Femostonem 1/10. Podle klinické odpovědi pacientky může být léčba dále individuálně upravena. Pokud se potíže spojené s nedostatkem estrogenu nezlepší, dávkování může být zvýšeno použitím přípravku Femoston 2/ Prevence osteoporózy Při výběru vhodného dávkování pro prevenci postmenopauzální osteoporózy je třeba zvážit očekávaný účinek na kostní hmotu, který závisí na dávce (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti) a dále individuální snášenlivost léčby. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na léčivé látky nebo na některou z pomocných látek přípravku. diagnostikovaný v minulosti nebo suspektní karcinom mammy diagnostikovaný nebo suspektní estrogendependentní maligní tumor (např. endometria) diagnostikovaný nebo suspektní progestogendependentní novotvar nediagnostikované genitální krvácení neléčená hyperplasie endometria předchozí idiopatický nebo současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolismus) aktivní nebo nedávné arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina, infarkt myokardu) akutní poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění v anamnéze, pokud se jaterní funkce nevrátily k normálním hodnotám porfyrie diagnostikované či suspektní těhotenství 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hormonální substituční terapie postmenopauzálních příznaků by měla být započata pouze pro léčbu těch příznaků, které negativně ovlivňují kvalitu života. V každém případě by měla být nejméně jednou ročně pečlivě přehodnocena rizika a přínos léčby. V hormonální substituční terapii by se mělo pokračovat pouze tehdy, převažují-li výhody léčby před jejími riziky. Lékařská vyšetření/sledování Před započetím nebo opakovaným nasazením hormonální substituční léčby by měla být odebrána kompletní osobní a rodinná anamnéza pacientky. Ta je základem dalšího vyšetření včetně gynekologického vyšetření a vyšetření prsou s přihlédnutím ke kontraindikacím a zvláštnímu upozornění. Během léčby jsou doporučovány pravidelné kontroly, jejichž frekvence a povaha má být upravena podle individuálních potřeb pacientky. Ženy mají být upozorněny, o kterých změnách jejich prsou je třeba informovat jejich lékaře nebo sestry. Vyšetření včetně mamografie mají být prováděna v souladu s běžnou vyhledávací praxí a upravena podle klinických potřeb ženy. Stavy, které vyžadují dohled Jsou-li přítomny, případně se dříve vyskytly nebo se v průběhu těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě zhoršily některé z následujících stavů, má být pacientka pečlivě sledována. Je třeba uvážit, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Femoston 2/10 znovu vyskytnout nebo se zhoršit. Jedná se o tyto stavy: - leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza 2/12

3 - dřívější tromboembolická onemocnění nebo rizikové faktory pro tato onemocnění (viz níže) - rizikové faktory pro estrogendependentní tumory, např. rakovina prsu v 1. stupni dědičnosti - hypertenze - jaterní onemocnění (např. adenom jater) - diabetes mellitus s postižením cév nebo bez něj - cholelithiasis - migréna nebo (těžká) bolest hlavy - systémový lupus erythematodes - hyperplasie endometria v anamnéze (viz níže) - epilepsie - astma - otoskleróza. Důvody pro okamžité přerušení léčby Léčba má být přerušena, objeví-li se kontraindikace pro její podávání nebo za následujících okolností: - žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí - významný vzestup krevního tlaku - nový výskyt migrenózní bolesti hlavy - těhotenství. Hyperplasie endometria Riziko hyperplasie endometria a rakoviny je zvýšeno, pokud jsou estrogeny podávány samostatně po delší období (viz bod 4.8). Přidání gestagenů po dobu nejméně 12 dní cyklu u žen s dělohou značně snižuje toto riziko. Krvácení Během prvních měsíců léčby se může občas objevit krvácení z průniku a špinění. Pokud se krvácení z průniku nebo špinění vyskytne po určité době léčby, případně pokračuje po jejím přerušení, měla by být příčina krvácení vyšetřena. To může zahrnovat i endometriální biopsii k vyloučení malignity endometria. Rakovina prsu Randomizované, placebem kontrolované klinické hodnocení, tzv. Women s Health Initiative study (WHI) a epidemiologické studie včetně tzv. Million Women Study (MWS) informovaly o zvýšeném riziku rakoviny prsu u žen užívajících estrogeny, kombinace estrogenu s gestagenem nebo tibolon pro hormonální substituční léčbu po dobu několika let (viz bod 4.8). Pro všechny přípravky hormonální substituční terapie je nadměrné riziko při užívání po dobu několika let zřejmé a zvyšuje se s délkou užívání, ale po skončení léčby se během několika let (nanejvýše pěti) vrací na původní hodnotu. V Million Women Study bylo relativní riziko rakoviny prsu spojené s konjugovanými koňskými estrogeny (CEE) nebo estradiolem (E2) vyšší, pokud byl přidán gestagen, ať už sekvenčně nebo kontinuálně, a to bez ohledu na jeho typ. Nebylo prokázáno rozdílné riziko mezi různými cestami podání. 3/12

4 Ve studii WHI byl kontinuálně podávaný přípravek obsahující konjugovaný koňský estrogen a medroxyprogesteronacetát (CEE+MPA) spojený s rakovinou prsu, která byla rozměrem mírně větší a častěji měla metastázy místních lymfatických uzlin ve srovnání s placebem. Hormonální substituční terapie, zvláště léčba kombinací estrogenu s gestagenem, zvyšuje denzitu mamografického obrazu, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci rakoviny prsu. Žilní tromboembolismus Hormonální substituční terapie je spojována s vyšším relativním rizikem rozvoje žilního tromboembolismu, např. hluboké žilní trombózy nebo plicního embolismu. Jedna randomizovaná kontrolovaná studie a epidemiologické studie odhalily dva až třikrát vyšší riziko pro pacientky užívající tuto léčbu než pro ty, které ji neužívají. Pro neužívající ženy je odhadováno, že počet případů žilního tromboembolismu, které se vyskytnou v průběhu 5 let, je asi 3 na žen ve věku let a 8 na žen ve věku let. Odhaduje se, že u zdravých žen, které užívají přípravky pro hormonální substituční terapii po dobu 5 let, se počet případů žilního tromboembolismu navíc během 5 let pohybuje mezi 2 a 6 (nejlepší odhad = 4) na žen ve věku let a mezi 5 a 15 (nejlepší odhad = 9) na žen ve věku let. Výskyt takových příhod je pravděpodobnější v prvním roce hormonální substituční terapie než později. Všeobecně známé rizikové faktory pro žilní tromboembolismus zahrnují rizika v osobní a rodinné anamnéze, těžkou obezitu (Body Mass Index > 30 kg/m 2 ) a systémový lupus erythematodes. K úloze varikózních žil u žilního tromboembolismu není jednoznačné stanovisko. Pacientky s žilním tromboembolismem v anamnéze nebo se známými trombofilickými stavy mají zvýšené riziko žilního tromboembolismu. Hormonální substituční léčba může toto riziko zvyšovat. Pacientky s osobní nebo vážnou rodinnou anamnézou tromboembolismu nebo opakovanými spontánními potraty by měly být vyšetřeny, aby se vyloučila trombofilní predispozice. Dokud nebyly důkladně vyhodnoceny trombofilické faktory nebo nasazena antikoagulační léčba, měla by být hormonální substituční terapie považována za kontraindikovanou. U žen, které již užívají antikoagulační léčbu, je nutné pečlivé zvažování poměru rizika a přínosu hormonální substituční terapie. Riziko žilního tromboembolismu může být dočasně zvýšeno delší nehybností, závažnějšími traumaty nebo většími chirurgickými zákroky. Jako u všech pacientů po operaci by měla být věnována zvýšená pozornost profylaktickým opatřením k zabránění vzniku žilní trombózy. Pokud delší imobilizace následuje po plánovaných operacích, zvláště břišních nebo ortopedických zákrocích na dolních končetinách, mělo by být zváženo dočasné přerušení hormonální substituční léčby, podle možností čtyři až šest týdnů před plánovaným zákrokem. Léčba má být obnovena až po úplné mobilizaci pacientky. Objeví-li se žilní tromboembolismus po začátku léčby, má být léčba přerušena. Pacientky mají být poučeny, aby oznámily okamžitě svému lékaři případný výskyt tromboembolických příznaků (např. bolestivý otok nohou, náhlou bolest na hrudi, dyspnoe). Onemocnění koronárních tepen Randomizované kontrolované studie neprokázaly kardiovaskulární přínos kontinuální kombinované léčby konjugovanými estrogeny s medroxyprogesteronacetátem (MPA). Dvě velké klinické studie (WHI a HERS, tj. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) ukázaly možné zvýšené riziko kardiovaskulární morbidity v prvním roce hormonální substituční terapie a žádný celkový přínos. Pro ostatní přípravky hormonální substituční terapie existují pouze omezená data z randomizovaných kontrolovaných studií, které sledovaly vliv této léčby na kardiovaskulární morbiditu nebo mortalitu. Je tedy nejisté, zda se tyto výsledky vztahují i na ostatní přípravky pro hormonální substituční terapii. Mozková mrtvice 4/12

5 V jedné velké randomizované klinické studii (WHI) bylo sekundárně nalezeno zvýšené riziko ischemické mrtvice u zdravých žen během kontinuální léčby kombinací konjugovaných estrogenů s MPA. U žen bez hormonální substituční terapie je odhadováno, že počet případů mrtvice, které se vyskytnou během 5 let, je asi 3 na žen ve věku let a 11 na žen ve věku let. Odhaduje se, že u žen užívajících konjugované estrogeny s MPA po dobu 5 let, bude počet případů mrtvice navíc mezi 0 a 3 (nejlepší odhad = 1) na uživatelek ve věku let a mezi 1 a 9 (nejlepší odhad = 4) na uživatelek ve věku let. Není známo, zda se zvýšené riziko vztahuje i na ostatní přípravky hormonální substituční terapie. Rakovina vaječníků Dlouhodobé užívání (nejméně 5-10 let) samotných estrogenů v hormonální substituční terapii u žen bez dělohy je v některých epidemiologických studiích spojováno se zvýšeným rizikem rakoviny vaječníků. Není jisté, zda dlouhodobé užívání kombinované hormonální substituční terapie má jiné riziko než hormonální substituční léčba samotnými estrogeny. Ostatní stavy Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin. Proto by pacientky se srdečním nebo ledvinovým onemocněním měly být pečlivě sledovány. Pacientky s terminálním renálním selháním by měly být pozorně sledovány, protože lze očekávat zvýšené hladiny účinných látek Femostonu 2/10 v krvi. Ženy s preexistující hypertriglyceridemií by měly být při substituční estrogenové terapii nebo při hormonální substituční terapii pečlivě sledovány, protože byly hlášeny řídké případy podstatného zvýšení hladiny triglyceridů v plasmě při estrogenové terapii, které vedlo u těchto žen k pankreatitidě. Estrogeny zvyšují globulin vážící hormon štítné žlázy (thyroid binding globulin, TBG), čímž zvyšují celkovou hladinu cirkulujícího hormonu štítné žlázy, vyjádřenou buď koncentrací jódu navázaného na bílkoviny (protein-bound iodine, PBI), hladinami T4 (sloupcově nebo radioimunoanalýzou) nebo hladinami T3 (radioimunoanalýzou). Absorpce T3 pryskyřicí je snížena, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 se nemění. Ostatní vazebné proteiny mohou být v séru zvýšeny, např. globulin vážící kortikoidy (corticoid binding globulin, CBG), globulin vážící pohlavní hormony (sex-hormone-binding globulin, SHBG), což se projevuje zvýšenými hladinami cirkulujících kortikosteroidů a pohlavních hormonů. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů se nemění. Ostatní plasmatické bílkoviny mohou být zvýšeny (angiotensinogen/renin substrate, alpha-iantitrypsin, ceruloplasmin). Neexistuje konečný důkaz pro zlepšení kognitivních funkcí. Jsou určité důkazy z WHI studie, které ukazují zvýšené riziko pravděpodobné demence u žen starších 65 let, které začínají užívat kontinuální hormonální substituční terapii kombinací CEE a MPA. Není známo, zda se tyto výsledky vztahují na mladší postmenopauzální ženy nebo na jiné přípravky hormonální substituční terapie. Pacienti se vzácnou dědičnou nesnášenlivostí galaktosy, nedostatkem laktázy (Lapp lactase deficiency) nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměli tento lék užívat. Pouze pokud nejsou indikace omezeny na postmenopauzální ženy: Tato kombinace estrogenu s gestagenem není antikoncepční. Pacientky v perimenopauzálním období by měly být poučeny, aby používaly nehormonální antikoncepční metody. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí nebyly provedeny. Látky, které stimulují jaterní enzymy, zvláště P450, mohou zvyšovat metabolismus estrogenů. Takovými látkami jsou antikonvulziva (např. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) a léky proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapine, efavirenz). 5/12

6 Ritonavir a nelfinavir, ačkoli jsou známy jako silné inhibitory, mají v kombinaci se steroidními hormony naopak indukční vlastnosti. Rostlinné přípravky obsahující St. John s Wort (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů. Klinický význam: zvýšený metabolismus estrogenů a gestagenů může snižovat jejich účinek a způsobovat změny děložního krvácení. Femoston 2/10 může být podáván bez ohledu na příjem potravy. 4.6 Těhotenství a kojení Femoston 2/10 není v těhotenství indikován. Pokud se těhotenství během léčby přípravkem Femoston 2/10 objeví, má být léčba ihned přerušena. Výsledky většiny dosavadních epidemiologických studií, které sledovaly nechtěné expozice plodu kombinacím estrogenů s gestageny, neprokázaly teratogenní ani fetotoxický účinek. Přípravek se nepodává při kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Femoston 2/10 nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na řízení a obsluhu motorových vozidel a strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a postmarketingové zkušenosti jsou následující: Systémově orgánové třídy MedDRA Infekční a parazitární onem. Novotvary benigní, maligní a nespecifikované Poruchy krve a lymfatického syst. Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového syst. Oční poruchy Systémově orgánové třídy Časté >1/100, 1/10 migréna, bolest hlavy Méně časté >1/1 000, 1/100 vaginální kandidózy vzrůst velikosti leiomyomů deprese, ovlivnění libida, nervozita poruchy rovnováhy 6/12 Vzácné >1/10 000, 1/1 000 změny zakřivení rohovky (strmost), nesnášenlivost kontaktních čoček Velmi vzácné 1/10 000, včetně jednotlivých hlášení hemolytická anemie přecitlivělost chorea Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné

7 MedDRA Srdeční poruchy Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkoží Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Vrozené a genetické vady Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání >1/100, 1/10 >1/1 000, 1/100 >1/10 000, 1/ /10 000, včetně jednotlivých hlášení nausea, bolest břicha, plynatost křeče nohou bolest a napětí prsů, metroragie a postmenopauzální špinění, bolest v pánvi astenie žilní tromboembolismus* choroby žlučníku alergické kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka, svědění) bolest zad eroze děložního hrdla, cervikální výtok, dysmenorhea periferní edém změny jaterních funkcí, někdy se žloutenkou, astenií nebo nevolností a bolestí břicha zvětšení prsů, premenstruační syndrom srdeční infarkt mrtvice zvracení angioedém, erythema multiforme, erythema nodosum, cévní purpura, chloasma nebo melasma, které mohou přetrvávat i po přerušení léčby zhoršená porfyrie Systémově Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné 7/12

8 orgánové třídy MedDRA Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde * další informace viz níže Rakovina prsu >1/100, 1/10 >1/1 000, 1/100 >1/10 000, 1/ /10 000, včetně jednotlivých hlášení změny hmotnosti Podle důkazů z velkého počtu epidemiologických studií a jedné randomizované, placebem kontrolované studie, tzv. Women s Health Initiative (WHI), celkové riziko rakoviny prsu roste s délkou užívání hormonální substituční terapie u současných nebo nedávných uživatelek. U samotné estrogenové substituční terapie jsou odhady relativního rizika získané z reanalýzy původních dat z 51 epidemiologických studií (ve kterých >80% hormonální substituční terapie byla pouze estrogenová léčba) 1,35 (95%CI 1,21-1,49) a z epidemiologické milion Women Study (MWS) 1,30 (95%CI 1,21-1,40). Výsledky jsou u obou studií podobné. U kombinované hormonální substituční terapie (estrogen s gestagenem) udává několik epidemiologických studií vyšší celkové riziko rakoviny prsu než u samotné estrogenové léčby. Studie MWS udává, že ve srovnání s ženami, které nikdy neužívaly hormonální substituční léčbu, užití různých typů kombinované léčby estrogenu s gestagenem bylo spojeno s vyšším rizikem rakoviny prsu (relativní riziko = 2,00, 95%CI: 1,88-2,12) než u samotných estrogenů (relativní riziko = 1,30, 95%CI: 1,21-1,40) nebo u tibolonu (relativní riziko = 1,45, 95%CI: 1,25-1,68). Studie WHI odhaduje riziko na 1,24 (95%CI 1,01-1,54) po období 5,6 roku užívání kombinované hormonální substituční léčby (CEE+MPA) u všech uživatelek ve srovnání s placebem. Absolutní rizika vyplývající ze studií MWS a WHI jsou následující: Studie MWS odhaduje ze známého průměru incidence rakoviny prsu v rozvinutých zemích, že: u žen neužívajících hormonální substituční terapii je odhad počtu diagnostikovaných případů rakoviny prsu asi 32 na 1000 ve věku let u 1000 současných nebo nedávných uživatelek hormonální substituční terapie bude počet případů navíc během odpovídajícího období: u uživatelek pouze estrogenové léčby - mezi 0 a 3 (nejlepší odhad = 1,5) pro 5 let užívání - mezi 3 a 7 (nejlepší odhad = 5) pro 10 let užívání u uživatelek kombinované léčby estrogenem a gestagenem - mezi 5 a 7 (nejlepší odhad = 6) pro 5 let užívání - mezi 18 a 20 (nejlepší odhad = 19) pro 10 let užívání. Studie WHI odhaduje, že u žen ve věku mezi 50 a 79 lety bude při léčbě kombinací estrogenu s gestagenem (CEE+MPA) po 5,6 letech sledování počet případů invazivní rakoviny prsu navíc 8 případů na žen ročně. Na základě údajů ze studie se odhaduje, že: 8/12

9 u 1000 žen v placebové skupině bude diagnostikováno asi 16 případů invazivní rakoviny prsu během 5 let u 1000 žen, které užívaly kombinaci estrogenu s gestagenem (CEE+MPA), bude počet případů navíc mezi 0 a 9 (nejlepší odhad = 4) pro 5 let užívání. Počet případů rakoviny prsu navíc u žen, které užívají hormonální substituční terapii je většinou podobný u žen, které začínají užívat tuto léčbu bez ohledu na věk při začátku užívání (mezi lety) (viz bod 4.4). Rakovina endometria U žen s dělohou roste s délkou užívání neoponovaných estrogenů riziko endometriální hyperplasie a endometriální rakoviny. Podle údajů z epidemiologických studií je nejlepší odhad rizika diagnostikované rakoviny endometria u žen ve věku mezi 50 a 65 lety, neužívajících hormonální substituční terapii, asi 5 na V závislosti na dávce estrogenu a délce léčby je hlášený vzrůst rizika rakoviny endometria u pacientek užívajících neoponované estrogeny 2x až 12x vyšší ve srovnání s ženami, které neužívaly tuto léčbu. Přidání gestagenu k samotné estrogenové léčbě značně snižuje toto zvýšené riziko. Žilní tromboembolismus, např. hluboká žilní trombóza nohou nebo pánve a plicní embolismus, jsou častější u žen užívajících hormonální substituční léčbu než u žen, které ji neužívají. Další informace jsou uvedeny v bodě Kontraindikace a Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Ostatní nežádoucí reakce, hlášené v souvislosti s léčbou kombinací estrogenu s gestagenem: Neoplasmata benigní, maligní a nespecifikovaná: Estrogendependentní neoplasmata, jak benigní, tak maligní, např. rakovina endometria, rakovina vaječníků. Zvětšení velikosti progestogendependentních novotvarů (např. meningiomu) Poruchy imunitního systému: Systémový lupus erythematodes Poruchy nervového systému: Pravděpodobná demence exacerbace epilepsie Cévní poruchy Arteriální tromboembolismus 4.9 Předávkování Nebyly hlášeny žádné případy předávkování přípravkem Femoston 2/10. Jak estradiol, tak dydrogesteron jsou látky s nízkou toxicitou. Teoreticky by se při předávkování mohla objevit nauzea, zvracení, somnolence a poruchy rovnováhy. Je nepravděpodobné, že by bylo třeba nějaké specifické symptomatické léčby. Toto platí i pro předávkování u dětí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Genitourinární systém a pohlavní hormony, progestiny a estrogeny, sekvenční přípravky. ATC kód: G03FB08 Estradiol - aktivní složka přípravku - je chemicky i biologicky identický s přirozeným lidským hormonem. Je proto označován jako lidský estrogen. Estradiol je základní estrogen a je nejaktivnější z 9/12

10 ovariálních hormonů. Endogenní estrogeny hrají určitou roli v ovlivnění dělohy a přídatných orgánů, včetně vlivu na proliferaci endometria a cyklické změny na děložním hrdle a v pochvě. Estrogeny mají důležitou roli v metabolismu kostí a tuků. Estrogeny ovlivňují také autonomní nervový systém a mohou mít nepřímé pozitivní psychotropní účinky. Dydrogesteron je perorálně účinná progestační látka, která má aktivitu srovnatelnou s parenterálně podaným progesteronem. Při hormonální substituční terapii působí dydrogesteron přechod endometria aktivovaného estrogeny do sekreční fáze. Tím zajišťuje ochranu endometria před hyperplazií nebo karcinogenezí, které mohou být vyvolány estrogeny. Dydrogesteron nemá nežádoucí androgenní účinky. Protože estrogeny podporují růst endometria, zvyšují neoponované estrogeny riziko endometriální hyperplasie a rakoviny. Přidání gestagenu značně snižuje estrogeny zvýšené riziko hyperplasie endometria u žen s dělohou. Informace z klinických studií Úleva od příznaků deficitu estrogenů a krvácení Úleva od postmenopauzálních příznaků byla dosažena během několika prvních týdnů léčby. Při podávání přípravku Femoston 2/10 se objevilo přibližně u 90% žen pravidelné krvácení ze spádu (způsobené vynecháním gestagenní substituce), které trvalo průměrně 5 dní. Krvácení obvykle začínalo v den podání poslední tablety gestagenní fáze. Krvácení z průniku nebo špinění se objevilo přibližně u 10% žen. Během prvního roku léčby se objevila amenorhea (ani krvácení nebo špinění) u 5-15% žen na cyklus. Při užívání Femostonu 1/10 mělo 75-80% žen pravidelné krvácení ze spádu. Začátek a trvání krvácení a počet žen s intermitentním krvácením byl stejný jako u přípravku Femoston 2/10, ale bylo více žen bez krvácení na cyklus (10-25% na cyklus). Prevence osteoporózy Deficit estrogenu v menopauze je spojen s rostoucím kostním obratem a úbytkem kostní hmoty. Účinek estrogenů na minerální densitu kostí závisí na dávce. Ochrana se jeví efektivní v průběhu léčby. Po přerušení podávání hormonální substituční terapie ubude kostní hmota na úroveň srovnatelnou se ženami bez této terapie. Důkazy ze studie WHI a z meta-analýzy studií ukazují, že aktuální podávání estrogenu samotného nebo v kombinaci s gestagenem, a to převážně zdravým ženám, snižuje riziko zlomenin kyčle, obratlů a jiných osteoporotických zlomenin. Hormonální substituční terapie může také chránit před zlomeninami u žen s nízkou densitou kostí nebo se zjištěnou osteoporózou. Důkazy o tom jsou však omezené. Po dvou letech léčby přípravkem Femoston 2/10 byl pozorován vzestup minerální density bederních obratlů (BMD) 6,7%±3,9% (průměr ± směrodatná odchylka SD). Procento žen, u nichž se udržela nebo vzrostla kostní densita (BMD) v bederní oblasti během léčby přípravkem Femoston 1/10 bylo 94,5%. Při užívání Femostonu 1/10 byl vzestup BMD v bederní oblasti páteře 5,2%±3,8% (průměr ± SD) a u 93,0% žen nebyly zaznamenány žádné změny ani vzestup BMD bederní páteře. Femoston měl také vliv na BMD kyčle. Po dvou letech léčby 1 mg estradiolu byl 2,7%±4,2% (průměr ± SD) u krčku kosti stehenní, 3,5%±5,0% (průměr ± SD) u trochanteru a 2,7%±6,7% (průměr ± SD) u Wardova trojúhelníku. Po dvou letech léčby 2 mg estradiolu byly tyto hodnoty 2,6%±5,0%; 4,6%±5,0% a 4,1%±7,4%. Procento žen, u nichž se po léčbě 1 mg estradiolu udržela nebo vzrostla hodnota BMD ve 3 oblastech kyčle bylo 67-78% a po léčbě 2 mg estradiolu to bylo 71-88%. 10/12

11 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Estradiol, který je mikronizovaný, se po perorálním podání rychle vstřebává z trávicího ústrojí. Nastává rozsáhlá metabolizace. Hlavními metabolity, nekonjugovanými i konjugovanými, jsou estron a estronsulfát. Tyto metabolity přispívají k estrogennímu účinku, jednak přímo, jednak konverzí na estradiol. Estronsulfát podléhá enterohepatální cirkulaci. Močí se vylučují převážně glukuronidy estronu a estradiolu. Estrogeny přecházejí do mateřského mléka. Dydrogesteron - průměrně 63% perorálně podané dávky značeného dydrogesteronu se vyloučí močí. Úplná eliminace nastane během 72 hodin. Dydrogesteron je u člověka kompletně metabolizován. Hlavní metabolit je 20α dihydrodydrogesteron (DHD). Tento metabolit je v moči přítomný hlavně jako glukuronid. Všechny vytvořené metabolity zachovávají 4,6-dien-3-on konfiguraci mateřské sloučeniny, zatímco k 17α-hydroxylaci nedochází. To vysvětluje absenci estrogenní a androgenní aktivity. Po perorálním podání dydrogesteronu jsou plazmatické koncentrace DHD podstatně vyšší než hladiny dydrogesteronu. Poměr AUC u dydrogesteronu a DHD je 40, poměr C max u těchto látek je 25. Dydrogesteron je rychle vstřebáván: hodnoty T max dydrogesteronu a DHD kolísají mezi 0,5 a 2,5 hodinami. Průměrný terminální eliminační poločas u dydrogesteronu je 5-7 hodin a u DHD je hodin. Dydrogesteron se nevylučuje do moči ve formě pregnanediolu, jak tomu je u progesteronu. Proto je možné určit tvorbu endogenního progesteronu na základě vylučování pregnanediolu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti, které by mohly být užitečné předepisujícímu lékaři a které nejsou již obsaženy v jiných bodech souhrnu údajů o přípravku, nejsou k dispozici. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktózy, hypromelóza, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium- stearát. Potahová soustava: Cihlově červené tablety (2 mg estradiolu): Potahová soustava Roseum Opadry OY-6957 růžová: oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), hypromelóza, makrogol 400, mastek. Žluté tablety (2 mg estradiolu a 10 mg dydrogesteronu): Potahová soustava Flavum Opadry OY-02B žlutá: oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), hypromelóza, makrogol 400, mastek. 6.2 Inkombatibility Neuplatňuje se. 11/12

12 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 o C. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistry jsou z PVC s hliníkovou vrstvou (PVC/Al). Tablety jsou baleny v blistrech po 28 nebo 84 tabletách. Všechny velikosti balení nemusí být na trhu. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Abbott Healthcare Products B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 54/114/98-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /12