NEJČASTĚJŠÍ CHYBY FARMAKOTERAPIE KRITICKY NEMOCNÝCH Práce klinického farmaceuta na KARIM FN Ostrava

Transkript

1 NEJČASTĚJŠÍ CHYBY FARMAKOTERAPIE KRITICKY NEMOCNÝCH Práce klinického farmaceuta na KARIM FN Ostrava Jana Ďuricová, Ivana Kacířová Oddělení klinické farmakologie Ústav laboratorní diagnostiky, FN Ostrava

2 Problémy k řešení 1. Dávkování LČ s ohledem na změny FK u ICU pts 2. Podávání LČ do NgS, NJS, NDS,.. 3. Off-label dávkování LČ 4. Off-label indikace LČ 5. Interakce LČ 6. NÚ LČ 7. Ředění, stabilita, kompatibilita roztoků 8. Stabilita, kompatibilita parenterální výživy

3 Dávkování LČ s ohledem na změny FK u ICU pts Porucha tkáňové perfúze Mimotělní metody (RRT, CRRT, ECMO) Pea F et al. Clin Pharmacokinet :

4 Distribuční objem Antibiotika Úvodní dávka ATB = Vd x C Pea F et al. Clin Pharmacokinet :

5 Distribuční objem Antibiotika Steady state = ustálený stav LD = loading dose = nasycovací dávka LD BEZ LD Steady state

6 Distribuční objem Antibiotika LD = loading dose = nasycovací dávka Klindamycin (Dalacin, Klimicin) Kolistin (Colomycin) ATB LD MD 1.2g mg á 8-6h 1.2g á 6h 9.0 MIU (12.0 MIU) 3.0 MIU á 8h 4.5 MIU á 12h Metronidazol 1g 0.5g á 6-8h 1g á 8-6h Moxifloxacin (Avelox) Tigecyklin (Tygacil) 400mg á 12h 100mg / 200mg 100mg á 8h D1 400mg á 24h 50mg á 12h 100mg á 12h

7 Porucha tkáňové perfuze Antibiotika Průnik ATB do místa infekce Ideální stav: koncentrace ATB v krvi = koncentraci ATB v místě infekce U kriticky nemocných pacientů tato rovnice NEplatí Z důvodu centralizace oběhu a horšího prokrvení periferie nemusí dojít k dostatečnému průniku ATB do místa infekce potřeba aplikace dávek ATB

8 Průnik ATB do místa infekce Gonçalves-Pereira J, Póvoa P. Crit Care. 2011;15(5):R206

9 Průnik ATB do místa infekce MD = udržovací dávky Cefotaxim (Sefotak, Taximed) ATB LD MD 2.0g (3.0g) 2g á 8-6h Max 3g á 6h Ciprofloxacin 400mg 400mg á 12h Max 400mg á 8h Klindamycin (Dalacin, Klimicin) Kolistin (Colomycin) 1.2g mg á 8-6h Max 1.2g á 6h 9.0 MIU (12.0 MIU) 3.0 MIU á 8h 4.5 MIU á 12h Metronidazol 1g 0.5g á 6-8h 1g á 8-6h Piperacilin/Tazob. (Tazip) Tigecyklin (Tygacil) 100mg / 200mg 100mg á 8h D1 4.5g 4.5g á 6h Max 4.5g á 4h 50mg á 12h Max 100mg á 12h

10 Prolongované infuze ATB Pro rychlejší nástup hladin ATB DOPORUČENO: Prolongované infuze 1. dávku aplikovat min, další možno již v prolongované infuzi Př. meropenem: Meronem 2g na 30 min + dále po cca 8 hod 2g na 3 hod

11 Prolongované infuze ATB Meronem 0.5-hod inf Meronem 3-hod inf

12 Prolongované infuze ATB MEROPENEM 2g á 8hod ve 3-hod infuzi POZOR Ch-F stabilita 3 hod při C POUZE v SPC MERONEM a MEROPENEM KABI v F1/1 Přípravky meropenemu: Archifar, Meronem, Meropenem KABI, Meropenem Bradex, Meropenem Zentiva

13 Kontinuální infuze ATB Pro rychlejší nástup hladin ATB DOPORUČENO: Kontinuální aplikace 1. dávku aplikovat jako bolus na min (nebo déle), poté zahájit kontinuální aplikaci Př. vankomycin: mg/kg v infuzi, poté zahájit kontinuální infuzi rychlost infuze 10mg/min (ředění 5mg/ml)

14 Kontinuální infuze ATB LD 2g/24h kont inf Bez LD

15 Clearance léčiva antimikrobiální látky Pea F et al. Clin Pharmacokinet :

16 Clearance léčiva antimikrobiální látky Off-label - dávkování

17 Clearance léčiva antimikrobiální látky Piperacillin/Tazobactam a flukonazol - kazuistika pts 57 let, 110kg, 170cm polytrauma pád z 15m lešení příjem v kritickém stavu, bradykardie PEA KPR, těžký šokový stav, operační řešení zlomenin odloženo anurie CRRT časně ukončena pro obnovu dostatečné diurézy postupné vazopresorické podpory, provedeny traumatologické výkony, osteosyntéza obličejového skeletu,...

18 Clearance léčiva antimikrobiální látky Piperacillin/Tazobactam a flukonazol- kazuistika TT, ve sputu Candida albicans a Ent. faecalis a faecium, přidán vankomycin a flukonazol stabilizace pánve do kombinace piperacillin/t odsávání velkého množství sputa BSK Ps. aeruginosa Car R citlivá na piperacillin/t ANTIBIOTIKA : MYCOMAX 600mg iv. á 12h (8. den) PIPERACILLIN/TAZOBACTAM KABI 4.5g iv. á 6h (3. den) EDICIN 1g iv á 12h (8.den)

19 Clearance léčiva Flukonazol-kazuistika vankomycin Urea kreatinin e-gfr mmol/l mol/l ml/s V kultivacích ze sputa Candida albicans ++ citlivá na ANTIBIOTIKA flukonazol MYCOMAX 600mg iv. á 12h (8. den) PIPERACILLIN/TAZOBACTAM KABI 4.5g iv. á 6h EDICIN 1g iv á 12h

20 Clearance léčiva Flukonazol-kazuistika Farmakokinetické vlastnosti: Ashley C et al. The renal drug handbook. 2009

21 Clearance léčiva Flukonazol-kazuistika TDM flukonazolu 8. den MYCOMAX 600mg iv. á 12h c min = 20.6 mg/l Terap. rozmezí: fauc 0-24 /MIC 100 (c min >? <70 mg/l) Sinnollareddy MG. Antimicrob Agents Chemother. 2015;60: Signifikantní korelace c max a c min s AUC 0-24

22 Clearance léčiva Flukonazol-kazuistika Eliminace R 80% T 1/2 = 30h T 1/2 = 30h SS za 5-6 dní

23 Clearance léčiva Piperacillin/Tazobactam kazuistika vankomycin Urea kreatinin e-gfr mmol/l mol/l ml/s ANTIBIOTIKA MYCOMAX 600mg iv. á 12h PIPERACILLIN/TAZOBACTAM KABI 4.5g iv. á 6h (3. den) EDICIN 1g iv á 12h

24 Clearance léčiva Piperacillin/Tazobactam kazuistika Farmakokinetické vlastnosti: Ashley C et al. The renal drug handbook. 2009

25 Clearance léčiva Piperacillin/Tazobactam kazuistika Pts 57 let, 110kg, 170cm DOPORUČENÍ: Vzhledem k dobrým RF, obezitě pts, přetrvávajícím vysokým zánětlivým parametrům a přítomnosti P. aeruginosa ve sputu zvážit navýšení dávky na Piperacillin/Tazobactam 4.5g á 4h inf

26 Clearance léčiva Piperacillin/Tazobactam kazuistika PR infuze na 3-4h za 4h po aplikaci LD Ch-F stabilita 5 hod při C uvedena POUZE v SPC IBIGENu Kontrolní kultivace sputa negativní

27 Clearance léčiva antimikrobiální látky Anidulafungin (Ecalta) - kazuistika Žena, 69 let, 100kg, 158cm, BMI Příjem po operačním výkonu difuzní sterkorální peritonitis s mnohočetnými abscesy v DB, septický šok s MOF.. V kultivacích (HK/BD) přetrvává pozitivní -1,3-(D)- glukan, TT setrvale kolem 39 C záměna flukonazolu (Mycomax) za anidulafungin (Ecalta) SPC: LD 200mg, MD 100mg á 24h

28 Clearance léčiva antimikrobiální látky Anidulafungin - kazuistika 8. den terapie anidulafunginem (Ecalta) přetrvává stále vysoký -1,3-(D)-glukan a setrvalé febrílie Jak dále pokračovat?

29 Clearance léčiva antimikrobiální látky Anidulafungin - kazuistika Zdraví dobrovolníci/non-icu pts: 100mg (SD) - AUC (21.6) mg.h/l (Liu et al, 2013) 100mg (SD) - AUC (32.5) mg.h/l (Liu et al, 2013) ICU pts: 100mg (SS) - AUC mg.h/l (vanwanrooy et al, 2014) 100mg (SS) - AUC mg.h/l (Brüggemann et al, 2017) 100mg (SS) - AUC (41) mg.h/l (Liu et al, 2013) Hmotnost pts významný kovariát clearance anidulafunginu a Vd LD / MD o 25%?, o 50%? Dowell JA et al. J Clin Pharmacol 2004;44: Lempers VJ et al. Clin Pharmacokinet. 2016;55: Wasmann RE et al. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(7)

30 Clearance léčiva antimikrobiální látky Anidulafungin - kazuistika DOPORUČENÍ doporučeno dávku na 150mg co 24h inf tolerance vyšší dávky bez výskytu NÚ opakované kontrolní vyšetření -1,3-(D)-glukanu v HK již negativní, v tekutině z BD již hraniční významný pokles Podobné výsledky jsou pozorovány i pro mikafungin a kaspofungin

31 Kaspofungin (Cancidas) - dávka Pacientka 61let, 90kg, 166cm, BMI 32.7 St.p. duodenohemipankreatektomii pro ca pankreatu opakované revize DB z BD kultivace Candida dubiliensis SPC Dávkování Dospělí pacienti LD 70mg den 1, poté 50mg 1xd denně U pacientů s hmotností vyšší než 80 kg se doporučuje po úvodní nárazové dávce 70 mg pokračovat dávkou 70 mg kaspofunginu denně

32 Vorikonazol (Vfend) kazuistika Pts 49 let, 80kg, překlad z ORL (tam přijatý s otokem a deformitou krku při zdevastovaném chrupu) Dle CT nálezu mnohočetné bilaterální abscesy krku s rozpadem uzlin, sialoadenitída, nekrotizující fascitis, akutní mediastinitis akutní revize krku po výkonu překlad na ARO zahájena komplexní terapie sepse Z rány a drénů Candida albicans, ve sputu Aspergilus fumigatus + vorikonazol

33 Vorikonazol (Vfend) kazuistika Dávkování dle SPC pro intravenózní aplikaci: Pacientova hmotnost 80kg D1 6mg/kg 2xd (tj. 500mg á 12h inf) Od D2 4mg/kg 2xd (tj. 300mg á 12h inf) Je toto dávkování pro pacienta optimální?

34 Vorikonazol (Vfend) Fixní dávkování? Metabolizmus/eliminace: extenzivně přes CYP2C19 nelineární (saturační) genetický polymorfizmus CYP2C19: / aktivita u 1-3% PM (běloši) a 15-20% (asiaté) aktivita u cca 10% švédské populace inter- a intraindividuální variabilita hladin individualizace dávkování pomocí TDM

35 Vorikonazol (Vfend) Fixní dávkování NE D1 6mg/kg 2xd (tj. 500mg á 12h inf) Od D2 4mg/kg 2xd (tj. 300mg á 12h inf) (terapeutické rozmezí = mg/l) TDM D4 4mg/kg 2xd (tj. 300mg á 12h inf) hladina před podáním 0.41 mg/l TDM D7 6mg/kg 2xd (tj. 500mg á 12h inf) hladina před podáním 0.30 mg/l TDM D13 7.5mg/kg 2xd (tj. 600mg á 12h inf) hladina před podáním 2.37 mg/l

36 Podávání léčiv do NGS, NJS,

37 Podávání léčiv do NGS, NJS, Faktory ovlivňující vstřebávání LČ Vlastnosti sondy Porucha GIT (motilita, průjem, zvracení,..) Vlastnosti LČ inkompatibilita s EN Léková forma LČ Složení, režim EN

38 Podávání léčiv do NGS, NJS, VHODNÉ LF Tekuté LF roztoky, sirupy, suspenze Tablety s okamžitým uvolňováním Tablety efervescentní Dražé Tobolky (kapsle): - tvrdé (prášek, granulát, pelety) - měkké (tekutý obsah) NEVHODNÉ LF Tablety s řízeným uvolňováním Enterosolventní tablety (u NGS) Bukální/sublinguální tbl (Tobolky s řízeným uvolňováním) (Enterosolventní kapsle u NGS) (Měkké tobolky s lipofilním obsahem)

39 Příklady z praxe - metoprolol 1. Betaloc SR 200mg tbl do NgS 2. Betaloc ZOK 200mg tbl do NgS 3. Vasocardin 100mg tbl do NgS ANO? NE?

40 Betaloc SR retardovaný metoprolol Retardované formy metoprololu: TBL PRO Betaloc SR / Vasocardin SR / Betaloc ZOK, Nelze drtit! Po rozdrcení dojde k uvolnění celé DD najednou maximální koncentrace (a příliš velký efekt) krátký T 1/2 po rozdrcení nemusí působit celý den Dop.: zvolit NEretardovanou LF a podávat stejnou/obdobnou DD rozděleně ve 2-3 dílčích dávkách Neretardované formy: TBL NOB Vasocardin 50mg/100mg, Egilok 25mg/50mg/100mg,

41 Po rozdrcení

42 Betaloc ZOK retardovaný metoprolol potahovaná tbl tvořená mikropeletami s prodlouženým uvolňováním účinné látky během dne tbl není možno drtit ALE před podáním sondou je třeba ji nechat samovolně rozpadnout ve vodě a ihned podat! mikropelety se dispergují v GIT a uvolňují léčivou látku po dobu asi 20 hod Betaloc ZOK Betaloc SR

43 Retardovaný x neretardovaný metoprolol Neretardovaný M Vasocardin Cmax 1-2hod Retardovaný M Betaloc SR Cmax 3-4hod Retardovaný M Betaloc ZOK Uvolňování 20 hod konstantní rychlostí

44 Příklady z praxe 1. Betaloc SR 200mg tbl do NgS NE 2. Betaloc ZOK 200mg tbl do NgS ANO 3. Vasocardin 100mg tbl do NgS ANO ANO? NE?

45 Inhibitory protonové pumpy (PPi) do sondy Příklady z praxe Nolpaza 20mg tbl do NgS Helicid 20mg cps do NgS ANO? NE?

46 Inhibitory protonové pumpy (PPi) do sondy PPi jsou acidolabilní látky V perorálních formách jsou ve formě acidorezistentních LF Při drcení LF PPi a podávání do NGS dochází k narušení ochranného obalu a tím ke snížení absorpce PPi a účinku!

47 Inhibitory protonové pumpy do sondy

48 Některé PPi lze podat do NGS Pantoprazol = TBL ENT (Controloc / Nolpaza) - NELZE Omeprazol = CPS ETD (Helicid) - LZE pantoprazol omeprazol

49 Omeprazol (tvrdá tobolka obsahující enterosolventní pelety)

50 Inhibitory protonové pumpy (PPi) NE Pantoprazol TBL ENT Rabeprazol TBL ENT MOŽNO Esomeprazol CPS ETD on-label, vysypat obsah cps do vody, zamíchat/přetřepat a podat (<8-10 F možnost okluze sondy) Omeprazol CPS ETD vysypat obsah cps, zamíchat s 10ml kyselého roztoku (džus) a podat (<16 F možnost okluze sondy) Omeprazol alkalická suspenze IPLP Lansoprazol CPS ETD vysypat obsah cps, zamíchat s 10ml kyselého roztoku (džus) a podat (<16 F možnost okluze sondy) Lansoprazol alkalická suspenze IPLP

51 Antiepileptika Fenytoin (Epilan D tbl) absorpce fenytoinu o 50-80% - špatná rozpustnost - adsorpce na povrch tuby - vazba na některé složky EN (bílkoviny, Ca 2+ soli) doporučení: pauza 2 hod před EN a 2 hod po podání LČ Wohlt et al. Am J Health-Syst Pharm :

52 Kazuistika - Fenytoin do sondy (terap. rozmezí mg/l) 23.0 mg/kg 11.1 mg/kg 16.4 mg/kg

53 Antiepileptika Kyselina valproová (Depakine, Orfiril, Convulex) nedrtit tbl (PRO/RET) Podat nejlépe v tekuté LF př. Convulex gtt sol, rozdělit do 3 DD Orfiril long CPS PRO mikropelety s postupným uvolňováním v cps možno nasypat do široké sondy ALE po styku s vodou bobtnají riziko okluze sondy, nalepení na vnější povrch sondy

54 Kazuistika - kyselina valproová do sondy (terap. rozmezí mg/l) + průjem

55 Kazuistika - kyselina valproová do sondy NGS + průjem Depakine chrono 500mg tbl (22 mg/kg) hladina před podáním: 6.0 mg/l ( mg/l) Timonil 300mg tbl (8.8 mg/kg) - karbamazepin hladina před podáním: 6.1 mg/l, epoxid 1.5 mg/l (terapeutické rozmezí 4-9 mg/l, s epoxidem < 12 mg/l) NGS Depakine chrono 500mg tbl (44.1 mg/kg) hladina před podaním: 42.3 mg/l ( mg/l) Topamax 100mg tbl (2.9 mg/kg) - topiramát hladina před podaním: 4.4 mg/l (terapeutické rozmezí 5-20 mg/l)

56 Antiepileptika Levetiracetam (Keppra) por sol/iv/tbl POR SOL možnost dráždění sliznice GIT, vhodné naředit dávku roztoku v poměru 1:10 Potahované tbl mohou se drtit, ale riziko okluze sondy zbytky potahu Karbamazepin - (Tegretol, Timonil, Neurotop) tbl RET/PRO neretardovaný Biston (2-4 x denně) riziko absorpce při podávání do sondy: - možnost adsorbce na povrch tuby - podání až za pylorus rozpustnosti z důvodu expozice kyselého prostředí žaludku

57 Další problematická LČ stran podávání do sondy Léčivo Mechanismus Řešení Amiodaron Citalopram potahované tbl Klomethiazol (Heminevrin) Levotyroxin (Euthyrox, Letrox) Rifampicin (Benemicin) Tikagrelor/Prasugrel/ASA (Brilique)/(Efient) možnost ulpívání na stěně sondy absorpce z GIT riziko okluze sondy zbytky potahu riziko resorpce LČ do plastu, riziko změkčení plastu Riziko absorpce z GIT Možnost vazby na povrch sondy Interakce s enterální výživou absorpce z GIT absorpce při podávání do distální části tenkého střeva Inj. forma TDM Seropram POR GTT SOL Jiné léčivo Podat na konec nejdelší pauzy při cyklickém režimu EN, zahájit EN za min. 30 min po podání levotyroxinu Přerušit výživu 2 hod před a 1 hod po podání LČ ANO do NGS, není vhodné do NJS Trazodon (Trittico) tbl s prodlouženým uvolňováním >100mg rozdělit do 2-3 DD 100mg najednou večer / rozdělit Venlafaxin LF s prodlouženým uvolňováním Tbl s okamžitým uvolněním/ tobolka se sféroidy

58 Lékové interakce

59 Provedeno TDM: Kazuistika - kyselina valproová

60 Kazuistika - kyselina valproová + meropenem

61 Kyselina valproová + karbapenemy MECHANIZMUS FARMAKOKINETICKÉ INTERAKCE Karbapenemy: 1. Snižují vstřebávání valproátu ze střeva 2. Facilitují distribuci valproátu do erytrocytů - nízké sérové hladiny 3. Suprimují aktivní transport valproátu do CSF 4. Indukují metabolizmus valproátu a tím urychlují jeho eliminaci 5. Urychlují renální clearance metabolitů valproátu Zároveň karbapenemy interagují s valproátem i na farmakodynamické úrovni - působí antagonisticky na GABA receptory a aktivují excitační glutamátové receptory.

62 Indikace LČ Funkce eliminačních orgánů - úprava dávkování LČ

63 Piracetam (Geratam) - kazuistika Pacient 63 let příjem na ORIM z NCH JIP dne 23.8., kde hospitalizován po evakuaci akutního masivního SDH podél levé hemisféry St.p. pádu ve vaně za nejasných okolností ANO nebo NE?

64 Piracetam (Geratam) - kazuistika Piracetam Kontraindikace dle SPC - cerebrální hemoragie Třeba zvláštní pozornost při podávání pts s těžkým krvácením i s rizikem krvácení Mechanismus účinku: agregaci trombocytů (na dávce závislá), adhezi erytrocytů na stěny cév a kapilární vazospasmus snižuje plazmatické hladiny fibrinogenu a von Willebrandova faktoru o % a může prodlužovat čas krvácení

65 Cerebrolysin - kazuistika Cerebrolysin Indikace dle SPC: kraniocerebrální traumata, stavy po neurochirurgických zákrocích,. Mechanismus účinku: stimulace diferenciace buněk, podpora funkce nervových buněk, indukce mechanizmů protekce a reparace penetrace glukózy do mozkové tkáně, utilizace glukózy v poškozených částech mozkové tkáně, efekt na porušený oxidativní metabolizmus v mozku koncentrace laktátu v mozku

66 Cerebrolysin x Piracetam - kazuistika spíše NE ANO

67 Piracetam (Geratam) Farmakokinetika Vazba na pl bí 15% Ex ledvinami > 90% v nezměněné formě T 1/2 5hod ESRD T 1/2 59hod Dávkování dle SPC

68 NÚ léčiv

69 Neodolpasse Pacientka přijata po operační revizi: difuzní peritonitida při perforaci terminálního ilea, septický šok vcelku rychlá reakce na ATB, dávka noradrenalinu i parametry zánětu, extubace Vhodné k analgetizaci?

70 Neodolpasse Jedna láhev o objemu 250 ml obsahuje: Diclofenacum natricum 75 mg Orphenadrini citras 30 mg Indikace dle SPC: - vertebrogenní bolest včetně radikulární bolesti - bolest při revmatických onemocněních - postoperační bolest po neurochirurgických zákrocích Ruší bludný kruh mezi bolestí a svalovou kontrakcí

71 Neodolpasse Orfenadrin - působí prostřednictvím centrálního nervového systému - má také parasympatolytické, lokálně anestetické a slabé antihistaminové vlastnosti

72 Orfenadrin a NÚ

73 Neodolpasse Pacientka přijata po operační revizi: difuzní peritonitida při perforaci terminálního ilea, septický šok vcelku rychlá reakce na ATB, dávka noradrenalinu i parametry zánětu, extubace Vhodné k analgetizaci? Spíše volit čistý diklofenak

74 Tralgit SR (tramadol) Tralgit SR LF s prodlouženým uvolňováním, max. pl. koncentrace až za 4-5 hod, analgetický účinek asi 12 hod V léčbě potlačení bolesti dle potřeby volit NEretardovanou LF s rychlým nástupem účinku: Tralgit cps neretardovaný, nástup účinku za min po podání a trvá 6-8 hodin Dávka mg 3-4x denně Tralgit gtt mg v 1 ml roztoku (20 kapek = 50 mg) Dávka gtt 3-4x denně

75 Inhibitor zpětného vstřebávání NA a 5-HT3 + uvolňování 5-HT3 Opioidní účinek Tramadol a renální insuficience Tramadol a jeho metabolity jsou téměř úplně vylučovány ledvinami (90% dávky) Dialýzou se významně neodstraňuje Při renálním selhání riziko kumulace tramadolu a jeho metabolitu riziko serotoninového syndromu a opioidního útlumu!

76 Děkuji