Optimalizace psychofarmakoterapie Češková E., CEITEC MU, Brno

Transkript

1 Optimalizace psychofarmakoterapie Češková E., CEITEC MU, Brno koncepce oboru klinická farmacie vývoj psychofarmak optimalizace farmakoterapie monitorování krevních hladin - vlastní zkušenosti s monitorováním krevních hladin klozapinu

2 Koncepce oboru klinická farmacie Klinická farmacie spojuje znalosti aplikované farmakologie a znalosti o chodu klinických oddělení a ambulantních zařízení s cílem zajistit podmínky a vypracovat standardy pro bezpečnou farmakoterapii. Z pohledu klinicky orientovaného psychiatra zahrnují tyto cíle i snahy o optimalizaci léčby, konkrétně psychofarmakoterapie.

3 Vývoj psychofarmak: přínos pro psychiatrii nesmírný pokrok v léčbě psychických chorob stimulus pro výzkum duševních chorob mění obraz psychiatrie a postoje k psychiatrii

4 Vývoj psychofarmak: antidepresiva léta EK IMAO TCA heterocyk. SSRI bupropion reboxetin duální AD agomelatin I. generace II.gen. III. gen. IV. gen.

5 Vývoj psychofarmak: monoaminová hypotéze deprese 5HT Genová transkripce NE CRH glukokortikoidy DA BDNF Postsynaptické receptory Vzájemná interakce nervových okruhů Růst a přežití neuronů Duman RS, et al. 1997

6 Vývoj psychofarmak: antipsychotika léta EK reserpin chlp halo perf fluf thior I. generace kloz II. generace amis risp olan quet zipras aripiprazol III. generace

7 Vývoj psychofarmak: úloha dopaminu Schizofrenie - výsledek interakce mezi geneticky podmíněnou neurobiologickou vulnerabilitou a negenetickými rizikovými faktory geny fronto-temporalní dysfunkce uvolňování dopaminu porucha přiřazování významu psychóza rizikové faktory stres antipsychotika porucha přiřazování významu psychóza dopamin ve vesikulech dopaminové receptory Howes OD., Kapur S., 2009, modifikováno

8 Vývoj psychofarmak: úloha dopaminu hyperdopaminergie subkortikální hyperdopaminergie spojená s prefrontální hypodopaminergií presynaptické zvýšení dopaminu ve striátu Howes OD. et Kapur S., 2009

9 Vývoj psychofarmak: co dále? Náročnější cíle nejen ústup příznaků, ale plnohodnotný návrat do života (remise) depresivní porucha: 50% odpověď, 1/3 remise, 20% chronický průběh schizofrenní porucha: v dlouhodobém průběhu remise při kontinuální dlouhodobé léčbě 50%, farmakorezistence u 25% - 45% Klozapin relativně nejúčinnější AP (monoterapie): Farmakorezistence na klozapinu: 30-40% Současnost a blízká budoucnost: Než na budeme schopni aplikovat psychofarmaka na bázi jiných než výše uvedeným mechanismů je nezbytné využít maximálně stávající možností - optimalizace farmakoterapie

10 Optimalizace farmakoterapie: využití nových lékových forem Ohrožení sebe a/nebo okolí odmítání léčby per os Agitovanost/akutní psychóza Krátkodobě účinné injekce Rychle rozpustné tablety Potíže s polykáním Tekuté perorální formy Nonadherence Dlouhodobě účinné injekce/ tablety s pozvolným uvolňováním

11 Optimalizace farmakoterapie: zvýšení adherence k léčbě Faktory ovlivňují nonadherenci Faktory spojené s onemocněním Faktory spojené s pacientem Faktory spojené s prostředím Faktory spojené s léčbou - lze přímo ovlivnit: lék - správná volba (spec. účinnost, vedlejší účinky, forma léku) lékař - správná volba (znalosti, akceptování algoritmů, zkušenost, čas, terapeutická aliance)

12 Optimalizace farmakoterapie: hodnocení adherence k léčbě 2 separované studie zjistily, že pacienti * i lékaři přeceňují adherenci % léčených hodnocených jako adherentních ,7 67,5 38,1 10,3 počítání tablet pacient MEMS lékař * Lam et al., 2003, Byerly et al., 2003

13 Optimalizace farmakoterapie: význam adherence u schizofrenie stres fungování Vliv na nemocného rozvoj příznaků relaps/rehospitalizace občas dny týdny měsíce doba vynechání léku Vysazení medikace nejvýznamější prediktor relapsu

14 Monitorování krevních hladin: indikace Terapeutické monitorování léku (therapeutic drug monitoring, TDM): validní nástroj k optimalizaci farmakoterapie užití v praxi minimální Indikace: kontrola adherence k léčbě nedostatečná odpověď na lék farmakorezistence výrazné nežádoucí účinky při běžných dávkách lékové interakce děti, starší pac. (Baumann, 2004)

15 Monitorování krevních hladin: optimální terapeutické hladiny AP 2. generace klozapin ng/mL akutní léčba, > 200 ng/ml resp. > 60% akutních hladin udržovací léčba risperidon (20-60 ng/ml) olanzapin (20-80ng/mL) aripiprazol ( ng/ml) Průměrné hladiny při terapeutických dávkách quetiapin 68 ng/ml amisulprid 317ng/mL Pozn.: okupance D 2 receptorů (PET) koreluje lépe s plasmatickými hladinami než s dávkami (Hemke C., 2004, Xiang et al., 2006)

16 Monitorování krevních hladin: proč? Zodpoví nám následující otázky, které umožní zvolit další léčebnou strategii: Bere nemocný léky? (nulová hladina) Je hladina terapeuticky účinná? Pokud není, jaký je důvod? - nonadherence - interakce

17 Monitorování krevních hladin klozapinu velké interindividuální variace hladin při stejných dávkách vhodné monitorování hladin pro zlepšení účinnosti při snížení rizika toxicity CYP1A2 přeměna klo na norklo (aktivní metabolit) CYP 3A4 přeměna klo na klozapin-n-oxid Faktory ovlivňující hladiny klozapinu dávka, pohlaví, kouření, věk, hmotnost, příjem kofeinu, lékové interakce (Khan, 2005)

18 Monitorování hladin klozapinu: možnost interakcí Augmentace klozapinu SSRI: fluoxetin hladin klo a norklo fluvoxamin, setralin a paroxetin klo a NÚ sertralin bezpečný, paroxetin - minitorovat klo citalopram neovlivnil hladiny klo - lék volby Augmentace venlafaxinem neovlivnila signif. hladiny klo Kombinace klozapin + aripiprazol neovlivnila hladiny klo V DB studii hmotnosti, BMI, LDL cholesterolu Centorrino F., 1994, 1996, Koponen HJ et al., 1996, Taylor et Duncan, 1995 Spina E. eta al, 2000, Taylor, 1998, Repo-Tiihonen E., et al., 2005, Benedetti A., et al., 2010, Fleischhacker W. et al., 2010)

19 Monitorování hladin klozapinu: možnost interakcí Kouřeni Retrospektivní sledování dávek a hladin klozapinu 3 měsíce před a 6 měsíců po vysazení kouření před zákazem kouření 4,2% pac. hladiny klozapin ng/ml, po zákazu kouření 41,7% přes redukci dávky riziko toxicity - monitorovat hladiny a přizpůsobit dávky (minim. 6 měsíců) kouření indukuje CYP1A2, vysazení aktivitu CYP1A2 a metabolit klozapinu (Cormac I, 2009)

20 Monitorováním krevních hladin: Vlastní předběžné zkušenosti s klozapinem Zařazovací kritéria hosp. pac. léčeni klozapinem částečná odpověď, nežádoucí účinky monoterapie klo nebo kombinace s AP, augmentace valproátem a lamotriginem přípustná léčba somatické komorbidity a nežádoucích účinků (tachykardie - beta blokátory)

21 Monitorováním krevních hladin: Vlastní předběžné zkušenosti s klozapinem Metodika stanovení dávka klozapinu 400 mg denně, stabilizovaná (po vytitrování stejná dávka minim. 1 týden) krevní odběr 12 hod. po poslední dávce za standardních podmínek do speciálních zkumavek centrifugace, uchovávání při -20 C, maxim. 3m transport vzorků na suchém ledu stanovení QUINTA-ANALYTICA s.r.o pomocí kapalinové chromatografie zpětná vazba nejpozději do týdne em cena jednoho stanovení KČ

22 Monitorováním krevních hladin: Vlastní předběžné zkušenosti s klozapinem Optimální terapeutické rozmezí ng/ml Výsledky zařazeno 9 pac. (6 mužů, 3 ženy) 4/ 9 mimo terapeutické rozmezí - 1x nižší hladiny - 3x vyšší hladiny

23 Cig kg Medikace (mg/d) hladiny (ng/ml) změna dávky (mg/d) hladiny (ng/ml) klo 700, metoprolol klo 400, val 1500 metoprolol klo 400, Consta 25 mg klo 600, metoprolol klo na klo klo na klo klo na klo klo na klo 600, haloperidol 10,5, valproát ,5 klo 600, amisulprid 800 promethazin

24 Monitorováním krevních hladin: Vlastní předběžné zkušenosti s klozapinem Shrnutí a závěr monitorování krevních hladin u vybraných skupin nemocných vhodná metoda optimalizace léčby do této skupiny patří nemocní s farmakorezistencí na klozapin, u kterých jsou další možnosti léčby omezené stanovení krevních hladin není u nás hrazeno pojišťovnou, i když ekonomický přínos by byl nepochybný lze očekávat, že v budoucnosti bude možné doplnit monitorování hladin genetickým testováním

25 Závěr vstup klinického farmaceuta je nesmírně žádoucí, protože lékaři jednotlivých specializací nejsou schopni znát, postihnout a porozumět všem farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím v současné kompetiční a ekonomicky náročné době optimální komplexní péče o nemocné spočívá na úrovni špičkových univerzitních nemocnic na týmové práci s jasnými kompetencemi

26 Díky za pozornost

27 Díky za pozornost