STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: Astellas Pharma, s. r. o. IČ: Sokolovská 100/94, Praha 8, Česká republika Zastoupena: Ing. Jolana Semrádková Astellas Pharma, s. r. o. IČ: Sokolovská 100/94, Praha 8, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 Klánovice Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. F-CAU / Strana 1 (celkem 31)

2 Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS186702/2010 PharmDr. Hana Budinská ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 7 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění účinném do včetně, ve spojení s čl. II bod 5 zákona č. 298/2011 Sb., kterým se mění zákon č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony (to vše dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem kombinace léčivých látek erythromycin se zinci acetas dihydricus (ATC: D10AF52), tj. kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu F-CAU / Strana 2 (celkem 31)

3 ZINERYT DRM SOL 1X70ML(PLV+SO ZINERYT DRM SOL 1X30ML(PLV+SO vedeném podle ustanovení 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění s těmito účastníky řízení: Astellas Pharma, s. r. o. IČ: Sokolovská 100/94, Praha 8, Česká republika Zastoupena: Ing. Jolana Semrádková Astellas Pharma, s. r. o. IČ: Sokolovská 100/94, Praha 8, Česká republika (dále jen ASTELLAS) Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 Klánovice Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno Zastoupen F-CAU / Strana 3 (celkem 31)

4 Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice I. Stanovuje v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. b) v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění a pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem kombinace léčivých látek erythromycin se zinci acetas dihydricus (D10AF52) základní úhradu ve výši 2,3882 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, které jsou ve vztahu k tomuto výroku výroky navazujícími. II. Nezařazuje na základě ustanovení 15 odst. 7 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivý přípravek kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu ZINERYT DRM SOL 1X70ML(PLV+SO do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ). a mění výši a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 7 písm. a) a v souladu s ustanovením 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 83,58 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení 15 odst. 7 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 24 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady (dále jen vyhláška č. 92/2008 Sb. ) tak, že je stanovuje takto: L/DER, PED F-CAU / Strana 4 (celkem 31)

5 III. Nezařazuje na základě ustanovení 15 odst. 7 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivý přípravek kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu ZINERYT DRM SOL 1X30ML(PLV+SO do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a mění výši a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 7 písm. a) a v souladu s ustanovením 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 35,82 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení 15 odst. 7 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 24 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. tak, že je stanovuje takto: L/DER, PED Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odůvodnění: Dne Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení podle ustanovení 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem kombinace léčivých látek erythromycin se zinci acetas dihydricus (D10AF52). Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce sp.zn. SUKLS186702/2010 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne a sejmuté dne Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu ZINERYT DRM SOL 1X70ML(PLV+SO ZINERYT DRM SOL 1X30ML(PLV+SO Zároveň Ústav v souladu s ustanovením 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. F-CAU / Strana 5 (celkem 31)

6 Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny (ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen referenční skupina ), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále jen skupina v zásadě zaměnitelných přípravků ), má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do hodnotící zprávy. Ústav dne vydal návrh hodnotící zprávy C (č. j. sukl211138/2010) a zároveň usnesením sp.zn. SUKLS186702/2010 č.j. sukl211497/2010 v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění prodloužil lhůtu pro navrhování důkazů a činění jiných návrhů všem účastníkům řízení do Dne byla vydána 1. Finální hodnotící zpráva (pod č.j.sukl188892/2011) a zároveň dne Ústav ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS186702/2010, č.j. sukl188975/2011. Zároveň jim usnesením sp.zn. SUKLS186702/2010, č.j. sukl188975/2011 určil v souladu s ustanovením 36 odst. 3 a podle ustanovení 39 odst. 1 správního řádu lhůtu v délce 5 dnů od doručení, aby se mohli seznámit s podklady pro rozhodnutí a vyjádřit se k nim. Dne Ústav vydal rozhodnutí. Dne Ústav proti tomuto rozhodnutí obdržel odvolání účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky, IČ: , Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika (dále jen VZP). Dne Ústav proti tomuto rozhodnutí obdržel odvolání Svazu zdravotních pojišťoven, zastoupeného Doc. MUDr. Karlem Němečkem, CSc., bytem: Slavětínská 162, Praha 9 Klánovice (dále jen SVAZ). Dne bylo předloženo odvolání proti rozhodnutí Státního ústavu pro kontrolu léčiv na Ministerstvo zdravotnictví (MZ). Dne bylo Ústavu doručeno rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví č.j.: MZDR3851/2012 ze dne , které nabylo právní moci dne , jímž se zrušuje rozhodnutí Ústavu o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků a věc se vrací k novému projednání. Ministerstvo zdravotnictví posuzovalo následující body odvolání: F-CAU / Strana 6 (celkem 31)

7 1) Námitku odvolatele SVAZ i odvolatele VZP, že Ústav v předmětném správním řízení měl zkoumat nákladovou efektivitu podle ustanovení 39b odst. 2 písm. c) a 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolatel VZP považuje postup při změně základní úhrady za věcně nesprávný a nezákonný, protože je v rozporu s ustanovením 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, kdy při navýšení základní úhrady byl Ústav povinen zhodnotit nákladovou efektivitu a postavení léčiva v terapii a v případě neprokázání nákladové efektivity navýšené úhrady k navýšení nepřistoupit. Odvolací orgán konstatuje, že vhodný komparátor pro formulaci analýzy nákladové efektivity musí vykazovat právě srovnatelnou účinnost - zde v léčbě akné. Přitom upozorňuje, že odvolatelé ve svých vyjádřeních neuvedli konkrétní komparátory pro účely formulace požadované analýzy nákladové efektivity a je toho názoru, že Ústav provedl posouzení vhodnosti komparátorů pro účely formulace analýzy nákladové efektivity v napadeném rozhodnutí nepřezkoumatelně a shledává námitky odvolatelů jako důvodné. Ústav k tomu uvádí, že v novém kole projednání požádal Českou dermatovenerologickou společnost České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (dále jen ČDS ČLS JEP) o odborné stanovisko k otázce použití posuzovaných léčivých přípravků v podmínkách běžné klinické praxe, konkrétně zda existuje v klinické praxi v ČR jiná terapie, která by byla srovnatelně účinná jako terapie předmětným přípravkem (např. terapie současně podávanými monokomponentními přípravky s obsahem léčivých látek erythromycin a zinek, případně jinými kombinovanými přípravky, jako např. Duac, Aknemycin plus, Isotrexin). Na základě stanoviska odborné společnosti [11] a na základě odborné literatury [2,4,5,6,7,8,9,10] Ústav provedl nové posouzení předmětného přípravku. 2) Námitku odvolatele SVAZ i odvolatele VZP, že Ústav nevyhodnotil ustanovení 14 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. a 3) námitku odvolatele SVAZ i odvolatele VZP, že Ústav dále postupoval při vydání napadeného rozhodnutí v rozporu s ustanovením 17 odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože navýšení úhrady bez provedení důkazů je v rozporu s veřejným zájmem, a dle názoru VZP i v rozporu s ustanovením 2 odst. 4 správního řádu. Odvolací orgán konstatuje, že finanční či ekonomický rozměr veřejného zájmu se v případě potřeby vynaložení většího objemu finančních prostředků na úhradu projeví požadavkem na vypracování nákladové efektivity. Ústav posuzoval v předmětném správním řízení veřejný zájem, když nenavýšil základní úhradu podle ustanovení 13 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Odvolací orgán ale shledal hledisko posouzení vhodnosti komparátorů, resp. posouzení předmětných léčivých přípravků proti léčivým přípravkům AKNEMYCIN PLUS, ISOTREXIN a DUAC, pro účely formulace analýzy nákladové efektivity v napadeném rozhodnutí nepřezkoumatelným. Jelikož Ústav pochybil při identifikaci vhodného komparátora, jakožto nezbytného kroku zohlednění nákladové efektivity ve smyslu namítaného ustanovení 14 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb., nepostupoval tedy v souladu s ustanovením 2 odst. 4 správního řádu. Protože Ústav neprovedl analýzu nákladové efektivity, je naplnění podmínek ustanovení 14 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. v tomto případě nepřezkoumatelné. Ústav k oběma předchozím bodům uvádí, že v novém kole projednání provedl nový výpočet základní úhrady pro předmětnou skupinu léčivých přípravků včetně posouzení úpravy úhrady ve veřejném zájmu dle ustanovení 13 odst. 1 a 2. Podmínka pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení 13 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 92/2008 Sb. nebyla splněna a Ústav nenavýšil základní úhradu předmětné skupiny. Ústav konstatuje, že v rámci hodnocení posuzoval veřejný zájem dle ustanovení 17 odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění, ale nenalezl ani o po konzultaci s odbornou společností vhodný komparátor, který by byl hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a F-CAU / Strana 7 (celkem 31)

8 vykazoval obdobnou nebo blízkou účinnost a měl obdobné klinické využití. Rovněž účastníci řízení v novém kole projednání žádný konkrétní komparátor nenavrhli. 4) Námitku odvolatele SVAZ, že Ústav nestanovil žádné indikační omezení a úhrada z veřejného zdravotního pojištění zahrnuje všechny indikace v SPC předmětného léčivého přípravku včetně indikací, které SVAZ považuje za nezávažné onemocnění a že se Ústav nezabýval stanovením vhodného indikačního omezení ani po upozornění. Odvolací orgán konstatuje, že odvolatelem namítané ustanovení 39 c odst. 3 upravuje výši základní úhrady nikoliv podmínky úhrady a že sám odvolatel nenavrhl žádné konkrétní znění indikačního omezení. Ústav spolu s odbornou společností ČDS ČLS JEP, kterou požádal o spolupráci při definování preskripčního a indikačního omezení v případě vhodnosti stanovení tohoto omezení s ohledem na bezpečnost a účinnost přípravku Zineryt, nemohl vyhovět požadavku odvolatele SVAZ, neboť nenalezl vhodnou formulaci indikačního omezení. Stanovení preskripčního omezení L/DER,PED, které Ústav stanovil na základě návrhu držitele rozhodnutí o registraci ASTELLAS ze dne (požádal o zpřísnění možnosti hrazené preskripce oproti předchozímu stavu) a které je v souladu s odbornou literaturou i stanoviskem ČDS ČLS JEP shledává odvolací orgán za dostatečně podložené a správné. Jelikož nelze v tomto případě předpokládat výrazný nárůst pacientů, kteří budou předmětnými přípravky indikováni, není nutné předkládat pro takovéto stanovení podmínek analýzu nákladové efektivity. Jelikož ani odvolatel SVAZ nenavrhl konkrétní znění podmínek, odvolací orgán shledal námitku jako nedůvodnou. 5) Námitku odvolatele SVAZ a odvolatele VZP, že se Ústav dostatečně nevypořádal s jejich předchozími námitkami. Odvolací orgán k tomu uvádí, že se Ústav s jednotlivými námitkami odvolatelů vznesenými v průběhu prvostupňového řízení vypořádal v souladu s ustanovením 68 odst. 3 správního řádu v odůvodnění napadeného rozhodnutí dostatečně a shledává ji jako nedůvodnou, ale konstatuje, že Ústav se s těmito námitkami odvolatelů nevypořádal po materiální stránce správně. Ústav k tomu uvádí, že na základě odpovědi odborné společnosti ČDS ČLS JEP na dotaz k použití posuzovaných léčivých přípravků v podmínkách běžné klinické praxe [11] a na základě doplněné odborné literatury [2, 4-10] Ústav provedl nové posouzení předmětných přípravků, jak již uvedl výše. Dne Ústav kontaktoval Českou dermatovenerologickou společnost ČLS JEP s žádostí o odborné stanovisko k problematice použití posuzovaných léčivých přípravků v podmínkách běžné klinické praxe. Konkrétně se Ústav dotazoval, zda je nezbytné s ohledem na účinnost a bezpečnost omezit preskripci přípravku Zineryt kromě navrhovaného preskripčního omezení L/DER,PED omezit též indikačním omezením, zda podle jejich názoru existuje v klinické praxi v ČR jiná terapie, která by byla srovnatelně účinná jako terapie přípravkem Zineryt (např. terapie současně podávanými monokomponentními přípravky, případně jinými kombinovanými přípravky jako jsou Duac, Aknemycin Plus či Isotrexin) a po jak dlouhou dobu je vhodné předmětný přípravek aplikovat. Dne (do spisu vloženo ) Ústav obdržel stanovisko ČDS ČLS JEP [11] k preskripčnímu a indikačnímu omezení předmětného přípravku, v němž OS upřesnila na základě důkazů a stupně doporučení současnou pozici preparátu, což Ústav zohlednil ve svém hodnocení dále v rámci Charakteristiky léčivých látek v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků a dále v části Odůvodnění podmínek úhrady. Dne Ústav obdržel stanovisko Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP [12] ze dne , která se vyjádřila k dotazu (zaslanému Ústavem ČDS ČLS JEP) na nezbytnost stanovit F-CAU / Strana 8 (celkem 31)

9 předmětným přípravkům k terapii akné podmínky úhrady ve smyslu preskripčního a indikačního omezení. Sdružení praktických lékařů konstatuje, že v současné době přípravky ATC skupin D10AF51 a D10AF52 nemají stanoveny podmínky úhrady a nevidí žádný důvod pro změnu. Ústav k tomu uvádí, že připomínku praktiků vzal na vědomí, ale zároveň vzhledem k nutnosti znalostí vhodné volby léčiv dle typu akné, jejich nežádoucím a vedlejším účinkům a komplexnímu léčebnému režimu tohoto onemocnění, upřednostňuje v tomto případě stanovisko odborných lékařů [11]. Blíže se Ústav k tomu vyjadřuje v části Odůvodnění podmínek úhrady a v rámci vypořádání námitky SPL ze dne Dne Ústav vydal usnesení o stanovení lhůty pro podávání návrhů a předkládání důkazů po vrácení řízení z Ministerstva zdravotnictví, ve kterém k tomuto stanovil účastníkům řízení lhůtu v délce 10 dní od doručení tohoto usnesení. Ústav neobdržel již žádná další podání. Dne ukončil Ústav v souladu s ustanovením 36 odst. 3 správního řádu shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS186702/2010, č.j. sukl190482/2012 ze dne Zároveň jim pro tento účel usnesením sp.zn. SUKLS186702/2010, č.j. sukl190482/2012 určil lhůtu v délce 10 dnů podle ustanovení 39 odst. 1 správního řádu. Ústav obdržel tato podání účastníků řízení. Dne Ústav obdržel podání účastníka řízení ASTELLAS, v němž nesouhlasí s tím, že kombinace lokálně podávaného erythromycinu a zinku je srovnatelná s erythromycinem samotným. Je toho názoru, že se Ústav neseznámil s dalšími klinickými studiemi s použitím kombinace 4% erythromycinu a octanu zinečnatého, které dokládají odlišnou účinnost než ve studii Bojar et al. [18], z níž Ústav při hodnocení vycházel, neboť se jedná o mikrobiologickou studii a nikoliv klinickou, která má určité nedostatky (rozdíl v klinické závažnosti akné na počátku studie, neobsahuje údaje o pacientech, kteří předčasně přerušili studii, ani informace ohledně compliance a celkově je ve studii malý počet pacientů). K tomu Ústav uvádí, že si je vědom výše uvedených připomínek, ale konstatuje, že existuje jen velmi málo dostupných studií, týkajících se porovnání samotného erythromycinu ve 4%tní koncentraci a kombinací erythromycinu se zinkacetátem, které byly možné použít při posouzení účinnosti předmětných přípravků za účelem hledání vhodného komparátoru. Studie Bojar et al. [18] prokázala, že in vivo kombinace erythromycinu se zinkacetátem a erythromycin samotný produkovaly obdobně velmi výrazné snížení v celkovém počtu propionibakterií (P>0.001) a v počtu erythromycin-rezistentních kmenů (P>0.001) v 8. týdnu. Co se týče použití studie Bojar et al. [18], kterou ASTELLAS označuje spíše za studii mikrobiologickou, Ústav je toho názoru, že existuje souvislost mezi snížením počtu bakterií a klinickým výsledkem (zlepšení akné), a proto snížení počtu bakterií považuje za vhodný zástupný parametr pro sledování klinických projevů akné. Propionibakterie svojí enzymatickou činností přispívají k dalšímu rozvoji zánětu [3,14] a právě suprese Propionibakterium acnes vyvolaná působením antibiotik v sebaceozních folikulech má významný protizánětlivý efekt. [9] Dále Astellas uvádí, že Ústav nepoužil hlavní závěr předmětné studie, že mezi oběma formami erythromycinu byl zásadní rozdíl v působení na erythromycin-rezistentní bakterie rodu Propionibakterium acnes, protože působení kombinace erytromycin-zinek i na tyto rezistentní bakterie je způsobeno přidáním zinku do kombinace, přičemž toto působení není synergické. Je F-CAU / Strana 9 (celkem 31)

10 zřejmé, že jde o jedinečnou vlastnost molekuly zinku, zcela zásadní při léčbě acne vulgaris, vzhledem k narůstající četnosti erytromycin-rezistentních kmenů čeledi Propionibacteria. K tomu Ústav uvádí, že autoři ve studii předpokládali, že zinek mající anti-propionibakteriální aktivitu in vitro, by měl inhibovat pre-existující erythromycin-resistentní kmeny propionibakterií acnes in vivo a zabránit vzniku rezistence během terapie kombinovanými přípravky. Ale shledali, že erythromycin/resistentní propionibakterie inhibují in vivo jak kombinace erythromycin/zinek, tak erythromycin samotný a vyvozují z toho, že zinek tedy není primárně zodpovědný za tento efekt. Navíc shledali, že paradoxně erythromycin-rezistentní stafylokoky nebyly inhibovány ani jedním preparátem a jejich počet desetinásobně vzrostl během léčby. Tyto výsledky naznačují, že folikulární koncentrace zinku nejsou dostatečně vysoké, aby inhibovaly rovněž stafylokoky in vivo. Demonstrace klinického zlepšení u 11 ze 12 pacientů s >10³ erythromycin-resistentních propionibakterií/cm² kožního povrchu předpokládá, že topický erythromycin, je-li správně použit, by měl být účinný u pacientů, kteří jsou nositeli erythromycin-resistentních bakterií. Kombinace erythromycin/zinek obsahuje 4% erythromycin, tj. dvojnásobně vyšší koncentraci oproti dalším tehdy existujícím topickým erythromycinovým preparátům. Studie dále uvádí, že v této fázi nelze jednoznačně předpovědět, zda přípravky obsahující nižší koncentraci erythromycinu, mohou být rovněž účinné u pacientů s kmeny rezistentními na erytromycin. Je potřeba vzít v úvahu dále např. i to, že pacienti s lepší compliance vykazují lepší léčebné výsledky, ale se zlepšením výsledků se jejich compliance snižuje. Závěrem studie poukázala na to, že topický 4% w/v erythromycin s nebo bez zinku může inhibovat erythromycin-rezistetní propionibakterie in vivo pravděpodobně tím, že produkuje folikulární erythromycinové koncentrace nad MIC rezistentních kmenů. ASTELLAS předložil studii Ross [21], která uvádí, že četnost výskytu rezistentních propionibakterií na pokožce neléčených pacientů se pohybovala v šesti vybraných evropských státech v rozmezí od 41% do 86% všech izolovaných kmenů. Na základě toho, se ASTELLAS domnívá, že poselstvím studie Bojar [18] je především informace o velmi dobrém působení kombinace erytromycin-zinek na erytromycin rezistentní vyvolavatele acne vulgaris, což by mělo svědčit pro převahu této kombinace nad samotným erytromycinem. Ústav konstatuje, že studie Ross [21] uvádí, že široké používání topického erytromycinu a klindamycinu v léčbě akné vede k významnému šíření zkříženě-rezistentních kmenů propionibacterií, přičemž rezistentní genotypy původně identifikované v USA se široce šíří i v Evropě, a proto propionibakterie rezistentní na antibiotika by měly být považovány za přenosné mezi jednotlivci náchylnými k akné a dermatologové by měli striktně používat v klinické praxi kontrolní opatření. Topický erytromycin samotný či v kombinaci byl nejčastěji předepisovaným antibiotikem pouze v Itálii, dále pak druhým nejčastějším ve Španělsku a Velké Británii. Nebyl vůbec používán v Řecku a není schválen k léčbě akné ve Švédsku. Autoři studie dospěli k závěru, že rezistence na propionibakterie není významným problémem v případě použití tetracyklinu, měl by tedy být v rámci antibiotik používán v první linii léčby a topický erytromycin a klindamycin až ve druhé linii léčby. Jinou strategií léčby, jak zabránit rezistenci, se jeví předepisování topické kombinační terapie založené na kombinaci lokálního širokospektrého antibiotika s benzoylperoxidem či zinkem. Tato studie je však vychází z údajů v letech Nejnovější evropské guideline z roku 2012 [14] obsahující nejaktuálnější terapeutická doporučení uvádí, že kombinace erytromycin/zinek není vůbec doporučována k léčbě lehkého a středního papulopustulózního akné a neexistuje dostatek důkazů pro prospěšnost přidání topického zinku k topickému erytromycinu, což dokládají právě studiemi Bojar et al [18] a Habbema et al [22], kterou předložil ASTELLAS ve svém podání v rámci námitky k hodnotící zprávě č. 2. ASTELLAS má dále výhrady k tomu, že Ústav nehodnotil jiné klinické práce srovnávající kombinaci erythromycin/zinek s dalšími přípravky a neuvedl ani informaci, že kromě výše F-CAU / Strana 10 (celkem 31)

11 uvedeného antibakteriálního účinku zinku na druh Propionibacterium acne ovlivňuje zinek i sekreci mazu. ASTELLAS uvádí, že zinek blokuje enzym 5-alfa reduktázu a tím brání přeměně testosteronu na aktivní dihydrotestosteron, který je hlavním spouštěčem tvorby mazu. Ústav k tomu uvádí, že ASTELLAS doložil ve svém podání za tímto účelem další klinické studie, ve kterých byla kombinace zinku s erytromycinem posuzována, Ústav ale v žádné z nich nenalezl informaci ohledně působení zinku proti tvorbě mazu prostřednictvím ovlivnění enzymu 5-alfa reduktázy. Jedná se o následující studie: Habbema et al. (1989) [22] : Jedná se o dvojitě zaslepenou randomizovanou multicentrickou studii za účelem posouzení kombinace erytromycin-zinek v preparátu Zineryt s erythromycinem v tehdy dostupné 2%tní formě přípravek Eryderm, které se zúčastnilo 122 pacientů ve dvou centrech v Holandsku a v jednom v Belgii. Kombinace se ve srovnání se samotným 2%tním erythromycinem jevila jako účinnější v poklesu počtu projevu akné na kůži a poklesu závažnosti stupně postižení. Ústav k tomu uvádí, že v rámci posuzování účinnosti předmětného přípravku zvažoval též využití přemětné studie, která uvádí vyšší účinnost kombinace erytromycin/zinek v léčbě akné vulgaris oproti samotnému erytromycinu, ale jelikož srovnání je provedeno oproti přípravku v poloviční koncentraci, danou studii Ústav ve svém hodnocení nepoužil. Autoři v závěru studie uvádí, že vyšší benefit kombinace v léčbě akné může být jednoduše způsoben podáním rozdílné dávky erytromycinu. Ústav konstatuje, že jak již uvedl výše, studie Bojar et al.(1993) [18] prokázala, že topický erythromycin (4%) s nebo bez zinku může inhibovat erythromycin-rezistentní propionibakterie in vivo, pravděpodobně produkcí folikulárních erythromycinových koncentrací v množství přesahujícím MIC rezistentních kmenů a vyvodili z toho, že zinek není za tento efekt primárně zodpovědný. Dále také autoři této studie upozornili na možnost vzniku rozdílných výsledků z důvodu odlišné koncentrace erythromycinu v přípravcích a dále naznačili možnost odlišností též vzhledem k trvání terapie a compliance pacientů. Feucht et al. (1980) [23] - Tato dvojitě zaslepená studie srovnává kombinaci erytromycin/zinek s perorálním tetracyklinem 250 mg denně (v té době zlatý standard v léčbě akné) a s placebem. Analýza redukce stupně závažnosti akné a počtu lézí (papulí) ukázala, že kombinace erytromycin/zinek ve formě roztoku a gelu je statisticky signifikantně lepší než placebo a stejně účinná jako p.o. tetracyklin. Analýza stupně komedonů v 8. a 10. týdnu ukázala, že kombinace topického erythromycinu+zinku v roztoku ukázala statisticky významnější redukci než placebo. Ústav k tomu uvádí, že ve studie neporovnává předmětnou kombinaci oproti samotnému erythromycinu, není tedy pro relevantní pro posouzení zvýšené účinnosti erytromycinu se zinkem oproti samotnému erytromycinu. Navíc srovnává předmětnou kombinaci s léčivými látkami, resp. léčivými přípravky, které již nejsou registrovány. Konkrétně studie probíhala na 149 pacientech, rozdělených do 4 skupin, kterým byly podávány následující medikace: - topický erythromycin(4%)+zincacetát(1,2%) ve formě roztoku a p.o. placebo - topický erythromycin(4%)+zincoctoát (1,2%) ve formě gelu a p.o. placebo - topický roztok nebo gelové vehikulum bez erythromycinu nebo zincacetátu/octotátu+p.o. tetracyklin (2xdenně 250mg) F-CAU / Strana 11 (celkem 31)

12 - topický roztok nebo gelové vehikulum bez erythromycinu nebo zincacetátu/octoátu a p.o. placebo Studie (dokončilo 141 pacientů) prokázala srovnatelnou účinnost kombinace erytromycin/zinkacetátu ve formě roztoku (event. kombinace erytromycin/zinkoctoátu ve formě gelu) aplikovaných 2x denně s 500 mg tetracyklinu podávaného perorálně (v dávce 2xdenně 250 mg). Ústav nevyužil danou studii, pro posouzení nákladové efektivity za použití p.o. tetracyklinu jako vhodného komparátora z toho důvodu, že v současnosti není v ČR registrován žádný léčivý přípravek s obsahem tetracyklinu ve výše uvedené síle. Schachner et al. (1990) [24] klinická studie srovnávající kombinaci erythromycin/zinek s topickým klindamycinem, přičemž kombinace erytromycin-zinek prokazovala statisticky významné zlepšení ve srovnání s klindamycinem po 6 a 12 týdnech léčby, ať již z hlediska počtu lézí (pustuly, zánětlivé léze, komedony) nebo z hlediska stupně jejich závažnosti. ASTELLAS tedy konstatuje, že je zřejmé, že léčba kombinací erytromycin/zinek není s léčbou klindamycinem zaměnitelná. Ústav k tomu uvádí, že předmětná studie srovnává účinnost a bezpečnost kombinace erythromycin/zinek s topickým klindamycinem (1%) v přípravku Cleocin-T u 103 pacientů s akné vulgaris, kteří aplikovali uvedené přípravky 2x denně. Dle autorů výsledky ukazují na to, že oba přípravky jsou stejně bezpečné v léčbě akné vulgaris, přičemž předmětná kombinace poskytuje lepší terapeutický benefit a v kratší době, než topický klindamycin. Upozorňují na to, že lepší účinek kombinace erythromycin/zinek může být dle autorů způsoben vyšší (4%) koncentrací erythromycinu a/nebo schopnosti 1,2% zinkacetátu zlepšit působení přípravku. Dále Ústav uvádí, že obě studie (tj. Bojar i Schachner) jsou uvedeny v evropských guidelines [14]. Autoři tedy brali v úvahu při zpracování guidelines mj. oba zdroje. V guidelines ale kombinaci erytromycin/zinek ne doporučují k léčbě lehkého a středního papulopustulózního akné, protože a neexistuje dostatek důkazů pro prospěšnost přidání topického zinku k topickému erytromycinu. V guidelines jsou tedy závěry studie Bojar et al. [18] upřednostněny před závěry studie Schachner et al. [24]. Esser studie je v německém jazyce s anglickým shrnutím) [25]: Srovnává kombinaci erythromycin/zinek s 2% topickým erytromycinem, tehdy komerčně dostupným, u 20 pacientů. Po 4 týdnech léčby došlo ke statisticky vyššímu zlepšení u kombinace ve srovnání se samotným erythromycinem. Zjišťována byla také tolerance a subjektivní spokojenost pacientů s léčbou, i v těchto parametrech prokázala kombinace lepší účinek, což bylo dáváno do souvislosti právě s přítomností zinku v kombinaci. Ústav k tomu uvádí, že uvedená randomizovaná otevřená studie je z roku 1987, byla prováděna na velmi malém počtu pacientů a cílem bylo objasnit, zda jsou rozdíly v účinnosti, snášenlivosti a pocitu spokojenosti pacientů s aplikací Zinerytu a 2% erytromycinu po dobu 1 měsíce a při aplikaci 2x denně. Kromě počáteční evidence kolektivních parametrů byla sledována proměna cílových parametrů komedonů, papulopustul, nodulí, cyst, zarudnutí, svědění, probíhalo hodnocení účinnosti subjektivně lékařem. Jako parametry snášenlivosti byly považovány iritace pokožky, fotosenzibilizace, zabarvení pokožky, alergická reakce a další lokální nežádoucí účinky. Studie poukázala na to, že kombinace zinku s erytromycinem má výborné antibakteriální a protizánětlivé účinky u papulopustulózního akné a subjektivně dobrou snášenlivost. Ve srovnání s referenčním preparátem má rychlejší nástup účinku. Zineryt byl shledán velmi dobrým preparátem k léčbě akné. Bližší souvislost účinku s přítomností zinku zde nebyla prezentována. F-CAU / Strana 12 (celkem 31)

13 ASTELLAS poukazuje na to, že v České republice neexistuje žádný přípravek, který by obsahoval kombinaci antibiotika a zinku, případně zinek samotný, jak uvedla ve svém stanovisku též Česká dermatovenerologická společnost. ASTELLAS má za to, že její vyjádření je v přímém rozporu s tvrzením Ústavu, ačkoliv Ústav uvádí, že její názor zohlednil. Domnívá se, že z vyjádření odborné společnosti vyplývá nezaměnitelnost kombinace erytromycin/zinek. Je toho názoru, že Zineryt ovlivňuje kauzálně dva ze tří hlavních patogenetických faktorů acne vulgaris a jeho použití je dobře možné i bez přidání dalšího léčiva. Ústav k tomu uvádí, že ve svém hodnocení nevidí rozpor s názorem odborné společnosti, protože posoudil kombinaci erytromycin se zinci acidi dihydricus jako nezaměnitelnou s jinými léčivými látkami či kombinacemi. V rámci hodnocení však hledal za účelem posouzení nákladové efektivity, zda existuje jiná terapie, která by byla srovnatelně účinná a nákladově efektivnější. V aktuálních evropských doporučených postupech[14] je uvedeno, že neexistují dostatečné důkazy pro další výhody plynoucí z přidání topického zinku k topickému erytromycinu, přičemž uvádí právě odkaz v literatuře na studie Bojar et al [18] a Habbema et al. [22]v terapii papulopustulózního akné v rámci porovnávání monoterapie a kombinační terapie. Dále ASTELLAS upozorňuje na nutnost umožnit mladistvým (kteří jsou obvykle bez finančních zdrojů), aby byly léčivé přípravky pro léčbu akné dobře dostupné, tedy bez doplatku nebo s minimálním doplatkem. V opačném případě hrozí ztráta zájmu o léčbu nebo její odmítání. Dle ASTELLAS neexistuje srovnatelná terapeutická alternativa k přípravku Zineryt, (která by obsahovala antibiotikum a zinek), není možno najít srovnatelného komparátora a uvádí, že tento názor je ve shodě se stanoviskem České dermatologické společnosti. Návrh na přiřazení úhrady přípravku Zineryt k základní úhradě referenční skupiny 35/3 nemá proto podle ASTELLAS žádné opodstatnění. Ústav k tomu uvádí, že dle názoru Ministerstva zdravotnictví (který uplatnilo např. ve svém rozhodnutí č. j.: MZDR3956/2012 k revizi kombinace léčivých klindamycin a benzoylperoxid kesp.zn. SUKLS188048/2010) Při hledání komparátoru k předmětné farmakoterapii je Ústav povinen zhodnotit postavení předmětného léčivého přípravku v reálné klinické praxi a zhodnotit, zda existuje v algoritmu léčby pro referenční indikaci další srovnatelně účinná terapie. Srovnatelně účinný léčivý přípravek, resp. srovnatelná terapie, je v tomto smyslu léčivý přípravek či terapie, který vykazuje podobné tedy srovnatelné vlastnosti z hlediska terapeutické účinnosti a bezpečnostního profilu. Tyto léčivé přípravky či terapie tedy nemusí být pouze v zásadě terapeuticky zaměnitelné. Termín srovnatelně účinná terapie není možné zaměnit s termínem v zásadě terapeuticky zaměnitelný léčivý přípravek, protože tento je termínu srovnatelně účinná terapie nadřazený a specifikuje léčivé přípravky či terapeutické postupy ve smyslu více či méně identických vlastností. Ústav nalezl jinou terapii, kterou považuje za srovnatelně účinnou a nákladově efektivní ve srovnání s posuzovanou fixní kombinací a základní úhradu stanovil v souladu s ustanovením 39c odstavce 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Dále Ústav uvádí, že na trhu v ČR existuje poměrně velké množství přípravků na akné, přičemž plná úhrada je zajištěna např. u přípravku Locacid DRM CRM 1X30GM 0.05% a Eryfluid DRM SOL 1X100ML, Eryfluid DRM SOL 1X30ML; dále např. u přípravků Eclaran 5 DRM GEL 1XGM a Eclaran 10 DRM GEL 1XGM doplatek nepřesahuje 10 Kč. Za účelem zajištění plné úhrady byly vymezeny skupiny v příloze 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Předmětná kombinace léčivých látek není zařazena do žádné z těchto skupin, nemusí být tedy zajištěna plná úhrada přípravku Zineryt. Dne Ústav obdržel vyjádření Sdružení praktických lékařů ČR a Společnosti všeobecného lékařství (dále jen SVL), ve kterém vznáší námitky proti stanovení nového preskripčního omezení na léky, které byly dosud předepisovány praktickými lékaři pro dospělé. Dokument odkazuje na F-CAU / Strana 13 (celkem 31)

14 finální hodnotící zprávy vydané v revizi přípravků s obsahem fixní kombinace erytromycinu a zinku a přípravků s obsahem fixní kombinace retinoidu a antibiotika, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS186702/2010 a SUKLS186694/2010ve své podstatě upozorňuje především na dezinterpretaci vyjádření odborné společnosti ČDS v přiložených stanoviscích k uvedeným finálním hodnotícím zprávám týkající se stanovení podmínek úhrady předmětných přípravků, přinejmenším kombinace erythromycin+zinek. SVL nesouhlasí se stanovením preskripčního omezení L/DER,PED přípravku Zineryt, protože se domnívá, že je v rozporu se stanoviskem České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP i se stanoviskem SVL a není podloženo žádnými důkazy ani sdělením z klinické praxe, které by naznačovalo, že praktičtí lékaři nyní předepisují tyto léky neúčelně. Ústav k tomu uvádí, že má povinnost v rámci revize hodnotit soulad výše a podmínek úhrady se zákonem a ke stanovení preskripčního omezení dochází tehdy, pokud je to účelné s ohledem na bezpečnost, účinnost a veřejný zájem. V rámci provedeného hodnocení se rozhodl podmínky úhrady předmětným přípravkům změnit na základě důkazů, které jsou založeny ve spise. Preskripční omezení L/DER Ústav stanovil u těch předmětných léčivých přípravků k léčbě akné, která obsahují antibiotika, neboť dle jeho názoru je tento postup v souladu s odbornou literaturou, s aktuálními doporučenými postupy ČDS [15] a evropskými guideline pro léčbu akné [14] a odpovídá klinické praxi v České republice. U přípravku Zineryt bylo se souhlasem ČDS a na návrh držitele navrženo preskripční omezení L/DER,PED (tedy rozšíření preskripčního omezení o odbornost pediatra oproti ostatním topickým přípravkům s obsahem antibiotik, kterým Ústav navrhuje stanovit nebo již stanovil podmínky úhrad L/DER). Přípravky s obsahem ostatních (neantibiotických) léčivých látek k topické léčbě akné nemají stanoveny podmínky úhrady. Ústav navrhl v prvním kole revizního správního řízení vzhledem k narůstající rezistenci omezit preskripci předmětného přípravku Zineryt na dermatologa (L/DER), který by posoudil nutnost nasazení antibiotické léčby a zajistil podávání po nezbytnou dobu. K tomu obdržel vyjádření držitele tohoto léčivého přípravku s žádostí o rozšíření preskripčního omezení na L/DER,PED. Ústav na základě toho oslovil ČDS s žádostí o stanovisko k tomu, zda je nezbytné s ohledem na účinnost a bezpečnost přípravku Zineryt omezit preskripci uvedeného přípravku podmínkami úhrady. V odpovědi ze dne [16] odborná společnost uvádí, že preskripční režim Zinerytu by mohl být rozšířen kromě odbornosti dermatovenerologie i na pediatry vzhledem k tomu, že dětský lékař je první volbou, kterou děti a mladiství při řešení svých potíží s akné, kdy je Zineryt nezastupitelný, použijí. Na návrh držitele a na základě stanoviska odborné společnosti ČDS Ústav rozšířil preskripční omezení kromě odbornosti dermatovenerologie i na pediatry (L/DER,PED). Dne Ústav vydal první finální hodnotící zprávu, v níž stanovil předmětnému přípravku preskripčního omezení na L/DER,PED a dne bylo vydáno rozhodnutí. Proti tomuto rozhodnutí bylo podáno odvolání Svazu zdravotních pojišťoven a Všeobecné zdravotní pojišťovny, které směřovalo proti postupu stanovení základní úhrady. Stanovené preskripční omezení nikdo nerozporoval. Odvolací orgán Ministerstvo zdravotnictví ve svém rozhodnutí ze dne , shledal stanovení preskripčního omezení L/DER,PED za dostatečně podložené a správné. V novém kole projednání Ústav znovu požádal dne ČDS o odborné stanovisko k použití posuzovaných léčivých přípravků v podmínkách běžné klinické praxe, a to konkrétně, zda je nezbytné s ohledem na účinnost a bezpečnost omezit preskripci léčivého přípravku Zineryt drm sol kromě navrhovaného preskripčního omezení L/DER,PED též indikačním omezením a v případě, že ano, Ústav požádal o spolupráci s definováním při vytvoření návrhu znění indikačního omezení a to tak, aby jasně vymezovalo skupinu pacientů, kteří budou z terapie těmito přípravky nejvíce profitovat. Odborná společnost odpověděla dne [11], že ne. Ústav je toho názoru, že pokud by nesouhlasila s uvedeným návrhem omezení L/DER,PED, svůj názor by zde prezentovala. K přípravku Zineryt se ČDS vyjadřovala rovněž v rámci revizního správního řízení, které vedl Ústav na přípravky zařazené do RS 35/3 - léčiva používaná k lokální terapii akne vulgaris, antibiotické látky (ATC: D10AF01 klindamycin, D10AF02 erythromycin) pod sp.zn. sukls154137/2009, které nabylo právní moci dne: Ústav požádal ČDS o stanovisko k F-CAU / Strana 14 (celkem 31)

15 otázce omezení preskripce uvedených přípravků a to konkrétně: zda je nezbytné s ohledem na účinnost a bezpečnost omezit preskripci níže jmenovaných léčivých přípravků podmínkami úhrady, tj. preskripčním a indikačním omezením a v případě, že ano, požádal o spolupráci s definováním preskripčního omezení (odborností lékařů způsobilých přípravek předepisovat) a při vytvoření návrhu znění indikačního omezení pro předmětné léčivé přípravky, a to tak, aby jasně vymezovalo skupinu pacientů, kteří budou z terapie těmito přípravky nejvíce profitovat. Odborná společnost ve svém stanovisku ze dne vloženém do spisu sukls154137/2009 uvedla, že vzhledem k vysokému výskytu akné v populaci se na léčbě akné potenciálně podílí praktičtí lékaři pro děti a dorost i dospělí se domnívá, že je vhodné mít možnost delegace preskripce dermatologem na tyto odbornosti. Zrušit zcela limitaci na odbornost dermatologa nepovažuje celkově za prospěšné, neboť léčba akné má být vzhledem k multifaktoriální patogenezi kombinovaná, což vyžaduje podrobnější znalosti a zkušenosti. Dále zde uvedla, že přístup by měl být sjednocen i s dalším antibiotickým preparátem pro léčbu akné Zineryt a fixní kombinace antibiotik s benzoylperoxidem či retinoidy doporučuje z odborných důvodů ponechat vázané na odbornost dermatologa. SPL ve svém podání dále odkazuje na doporučený postup MUDr. Cetkovské [3], že v zevní terapii zánětlivé formy akné se často používají lokální antibiotika erytromycin a klindamycin, ale jelikož se v posledních letech setkáváme s problémem vzniku rezistence Propionibacterium acnes především na erytromycin, doporučuje se, aby místní léčba antibiotiky trvala kratší dobu a pak byla vystřídána nebo kombinována s jinak působícím léčivem, jako je benzoylperoxid nebo azelaová kyselina. Dále uvádí, že je velmi účinné a bez vzniku rezistence též spojení erythromycinu se zinkem. K tomu Ústav uvádí, že s odkazem na studii Bojar et al. [18] a charakteristiku přípravku (Summary of Product Characteristics (SPC) (emc) [17], které Ústav uvedl v této souvislosti ve 2. finální hodnotící zprávě, se uvádí, že nelze jednoznačně tvrdit, že zinek působí proti rozvoji rezistence, ale v předmětné kombinaci má schopnost podporovat hojení ran. Vzhledem k případné možnosti vzniku rezistence na léčivou látku erythromycin, která je součástí předmětné kombinace, se Ústav přiklonil k tomu, že by bylo prospěšné, aby tyto přípravky byly indikovány dermatologem s možností delegace předepisování na praktického lékaře pro dospělé a praktického lékaře pro děti a dorost, stejně jak učinil revizi referenční skupiny 35/3 vedené pod sp.zn. sukls154137/2009, kde rozhodnutí nabylo právní moci dne Souhrnem k vyjádření SPL Ústav uvádí, že stanovené podmínky úhrady u předmětných přípravků umožňují vést léčbu jak praktickým lékařům pro děti, tak i praktickým lékařům pro dospělé. S ohledem na současnou klinickou praxi v případě antibiotik a kombinací, které je obsahují, Ústav dospěl k závěru, že by měla být léčba inicializována odborným lékařem dermatologem. V případě Zinerytu byla indikace umožněna též pediatrům, neboť na základě vyjádření dermatovenerologů je pro ně tento přípravek nezastupitelným. Dne (do spisu založeno ) obdržel Ústav stížnost Sdružení praktických lékařů ČR a Společnosti všeobecného lékařství adresovanou řediteli Ústavu, která je obsahově shodná s námitkami ze dne uvedenými výše. Dne byla do spisu vložena odpověď na stížnost, ve které Ústav vysvětluje důvody pro omezení preskripce dermálních antibiotik na odbornost dermatologa. Odpověď Ústavu se shoduje s vypořádáním námitky výše. Ústav při rozhodování vycházel následujících podkladů: 1) SPC léčivých přípravků - Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Dostupný z WWW: <:// F-CAU / Strana 15 (celkem 31)

16 2) Nevoralová Zuzana: Současné možnosti léčby akné, Farmakoterapie 2008, Supplementum 3, Dermatologie, str ) Cetkovská P.: Acne vulgaris, Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, doporučené postupy pro praktické lékaře, 2001, 4) Doc. MUDr. Olga Vohradníková, CSc. Terapie acne vulgaris, Remedia 2009; 19: ) MUDr. Martina Bienová, Ph.D., MUDr. Renata Kučerová, PhD.: Acne vulgaris osvědčené postupy i novinky ve farmakologické léčbě, Dermatol. Praxi2007;2: ) MUDr. Eva Rasochová: Terapia akné- Dermatol.prax,2010,4(3): ) MUDr. Petra Cetkovská Acne vulgaris, Interní medicina pro praxi 2003/12 ( ), dostupné na: 8) Rulcová J.: Acne vulgaris, Česká dermatovenerologická společnost České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně, Seznam zpracovaných standardů oboru Dermatovenerologie, 9) doc. MUDr. Jarmila Rulcová: Acne vulgaris od etiopatogeneze po terapii, Pediatr. Pro praxi, 2007; 1: ) MUDr. Rulcová J.: Acne vulgaris, etiopatogeneze a terapeutické přístupy, Zdravotnické noviny, Postgraduální medicína, 04/2010, dostupné na: 11) Stanovisko České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP ze dne ) Stanovisko Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP [12] ze dne , které Ústav obdržel ) Vohradníková: Péče o pleť a léčba akné, Ambulantná terapia, 2007, roč.5(1): ) Nast A., Dréno B. Bettoli V., Degitz K., Erdmann R., Finlay A.Y., Ganceviciene R, Haedersdal M., Layton A., López-Estebaranz J.L., Ochsendorf F., Oprica C., Rosumeck S., Rzany B., Sammain A., Simonart T., Veien N.K., Živković M.V., Zouboulis C.C., Gollnick H. European Evidence based (S3) Guidelines for the Tratment of Acne, JEADV 2012, 26 (Suppl. 1), 1-29; dostupné na: 15) Rulcová: Acne vulgaris. Terapeutické postupy v dermatovenerologii. Čs. Der. 2006, 81, s ) Stanovisko České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP ze dne (vloženo do spisu ) F-CAU / Strana 16 (celkem 31)

17 17) Zineryt Summary of Product Characteristics (SPC) (emc) dostupné na: 18) Bojar RA, Eady EA, Jones CE, Cunliffe WJ, Holland KT.: Inhibition of erythromycinresistant propionibacteria on the skin of acne patients by topical erythromycin with and without zinc, Br J Dermatol Mar;130(3): ) Neil H. Shear: Global Alliance for Improving Acne Outcomes: Newest Guidelines for the Treatment of Acne: Cliniucal Review, May 2011,Supplement to Dermatology Times 7 20) NPM revize referenční skupiny 35/3 vedené pod sp.zn. sukls154137/ ) Ross J.I., Snelling A.M., Carnegie E. : Antibiotic-resistant acne : lessons &om Europe; British Journal of Dermatology 2003; Vol. 148 : ) Habbema L., Koopmans B., Menke N.E. : A 4 ~o erythromycin and zinc combination (Zineryt) versus 2 0~ erythromycin (Eryderm) in acne vulgaris : a randomized, doubleblind comparative study; British Journal of Dermatology 1989; 121 : ) Feucht C.L., Allen B.S., Chalker D.K :Topical erythromycin with zinc in acne; Journal of the American Academy of Dermatology 1980; Vol.3, Number 5 : ) Schachner L., Pestana A., Kitties C. : A clinical trial comparing the safety and efficacy of a topical erythromycin-zinc formulation with topical clindamycin formulation; Journal of the American Academy of Dermatology 1990; Vol.22, Number 3 : ) Esser B. : Vergleich zwischen Zineryt und Erythromycin 2% bei der topischen Behandlung der Akne vulgarit (Comparison between Zineryt and erythromycin 2% in the topical treatment of acne vulgaris : Deutsche Dermatologie 1987; 35; Heft 3 : Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Charakteristiku léčivých látek v rámci skupiny v zásadě zaměnitelných léčivých přípravků Kombinace erythromycinu se zinci acetas dihydricus (D10AF52) není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. a léčivé přípravky tuto kombinaci obsahující nejsou terapeuticky zaměnitelné se žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Léčivé přípravky obsahující kombinaci erythromycinu se zinci acetas dihydricus jsou indikovány k místní léčbě všech forem akné. Aplikace se provádí 2 x denně na celou pokožku obličeje nebo jiná postižená místa, nejenom na samotné léze. Léčivý přípravek je podáván obvykle týdnů. Nežádoucími účinky jsou pruritus, erytém, podráždění kůže, pálení kůže, suchá kůže, šupinatělní kůže. Může se vyvinout zkřížená rezistence na jiná antibiotika ze skupiny makrolidů a na linkomycin nebo klindamycin.[1] Posuzované léčivé přípravky obsahují erythromycinum 40 mg a zinci acetas dihydricus 12 mg v 1 ml roztoku připraveného k použití. Erythromycin je makrolidové antibiotikum se středně širokým spektrem účinku, které působí bakteriostaticky na všechny patogenní mikroorganismy podílející se na vzniku akné, obzvláště na Propionibacterium acnes (i rezistentní na tetracyklin) a stafylokoky (Staphylococcus epidermidis). Inhibuje proteosyntézu citlivých bakterií na ribozomální úrovni. Při místní aplikaci stimuluje produkci lipáz, což vede také ke snížení koncentrace lipidů na kožním povrchu. Má přímý protizánětlivý účinek. Snadno penetruje do epidermis i mazových žláz. Erythromycin (D10AF02) je F-CAU / Strana 17 (celkem 31)

18 spolu s klindamycinem (D10AF01) dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. zařazen do referenční skupiny č. 35/3 (léčiva používaná k lokální terapii acne vulgaris, antibiotické látky). Zinci acetas dihydricus dle informace z SPC zvyšuje efekt erythromycinu v léčbě akné [1]. Doporučené postupy pro praktické lékaře [3] uvádí, že spojení erytromycinu a zinku je velmi účinné, dochází k rychlému zlepšení akné, aniž by vznikala rezistence bakterií. Zahraniční literatura se však přiklání k tomu, že nelze jednoznačně tvrdit, že zinek působí proti rozvoji rezistence, ale v předmětné kombinaci má schopnost podporovat hojení ran [17, 18]. Odborná společnost uvádí, že zinek má v předmětném přípravku přídatný protizánětlivý efekt a též zlepšuje toleranci přípravku [11]. Referenční indikací je místní léčba všech forem akné. Acne vulgaris je chronické zánětlivé onemocnění pilosebaceózní jednotky s multifaktoriální etiopatogenezí. Je charakterizované tvorbou komedonů, zánětlivých papulek a pustulek, případně tvorbou hrbolů a může být doprovázeno jizvením. [3]. Vzniká na základě genetické dispozice polygenně vázanou dědičností, základním faktorem je seborea. Seboreu stimulují zejména androgeny, tlumí ji estrogeny, vliv na ni má i hladina 5-α-reduktázy, SHBG (sex hormon binding globulin), ale i citlivost receptorů mazových žláz. Dalším faktorem je hyperkeratóza v ostiofolikulárním ústí, která brání odtoku mazu. Zmnožení saprofytických bakterií v komedonech, hlavně anaerobních Propionibacterium acnes, je důsledkem zvýšení nabídky jejich substrátu, mazu, a to vede k větší produkci enzymů propionibakterií. Jedná se především o lipázy, které štěpí triglyceridy mazu na volné mastné kyseliny a ty pak iritací provokují přeměnu komedonů na sekundární zánětlivé léze. Navíc antigeny propionibakterií přispívají k chronicitě zánětlivých změn reakcí pozdní přecitlivělosti [4]. Charakteristika léčivých látek nezařazených do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků V zevní terapii akné jsou využívány keratolytické, komedolytické a antimikrobiální účinky lokálně podávaných léčiv. Lokální léčba se uplatňuje téměř u všech pacientů, a to obvykle i při nutnosti perorální léčby. Terapeutické působení lokálních přípravků: [2] Léčivá látka Účinek komedolytický Účinek antimikrobiální Účinek protizánětlivý Tretinoin Adapalen Isotretinoin Tazaroten Kyselina azealová Benzoylperoxid Antibiotika Mezi přípravky k lokální terapii akné lze zařadit přípravky zařazené dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny č. 35/1 (léčiva používaná k lokální terapii acne vulgaris, retinoidy). Jedná se o: tretinoin D10AD01 (0,025-0,1%), adapalen D10AD03 (0,1%), isotretinoin D10AD04 (0,05%). Mají nejkauzálnější účinek a jsou na prvním místě nejen na začátku léčby, ale hlavně při udržovací terapii dlouhodobě, dokud akne neodezní, obvykle i více let. Mají účinky především komedolytické, antikomedogenní a keratolytické. Novější retinoidy (adapalen) mají i účinky F-CAU / Strana 18 (celkem 31)

19 protizánětlivé a sebostatické. Silný je i jejich imunomodulační účinek na zánětlivé léze. Retinoidy jsou lékem volby u acne comedonica. Uplatňují se však i u všech dalších forem akné. Tretinoin - jeho účinek při léčbě akné spočívá v jeho schopnosti ovlivňovat abnormální folikulární keratinizaci. Podporuje rozvolnění zrohovatělých buněk a zvyšuje uvolnění zrohovatělých buněk z folikulu Přípravky s obsahem tretinoinu mají dle SPC i jiné indikace mimo referenční, a to ostatní druhy akné. Isotretinoin při pravidelném používání potlačuje činnost tukových žláz a snižuje tvorbu kožního mazu, také má vliv na komedogenezi, zabraňuje folikulární keratinizaci, potlačuje bakterie Propionibacterium acnes a snižuje zánětlivost. Adapalen kromě účinku na komedony má navíc výraznější protizánětlivý efekt i mírný sebostatický efekt. Aplikuje se 1x denně večer po dobu 3-5 měsíců. [1]. Z retinoidů jsou na našem trhu k dispozici kombinace: tretinoin se 4% erythromycinem (Aknemycin plus roztok) a izotretinoin s 2% erythromycinem (Isotrexin gel). Výhodou je, že retinoidy potencují penetraci dalšího externa a v kombinaci s lokálními antibiotiky redukují riziko vzniku bakteriální rezistence. Nevýhodou je, jak bylo již výše uvedeno, že pobyt na slunci v průběhu léčby může vyvolat podráždění léčené pokožky. [4] Dále se k lokální terapii akne používají léčiva zařazená dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny č. 35/2 - léčiva používaná k lokální terapii acne vulgaris, ostatní léčiva: kyselina azelaová (kyselina azelainová, D10AX03) a benzoyl peroxid (D10AE01) v 5% nebo 10% koncentraci ve formě gelu. Benzoylperoxid má antibakteriální účinky především na Propionbacterium acnes, nevzniká na něj mikrobiální rezistence. Antimikrobiální účinek se projevuje v hloubce pilosebaceózní jednotky. Dále působí keratolyticky, ale tento účinek je sekundární, a proto velmi slabý. Nejvhodnější užití benzoylperoxidu je v kombinaci s lokálními retinoidy nebo s kyselinou azelaovou, neměl by být používán v monoterapii. Může lehce vysušovat kůži a působit odbarvení prádla [4]. Kyselina azelaová má účinek komedolytický, antibakteriální a protizánětlivý. Komedolytický účinek je dán potlačením produkce keratohyalinních granulí v keratinocytech folikulárních vývodů. Antibakteriální účinek je připisován schopnosti redukovat syntézu bakteriálních buněčných proteinů a snižovat počty Propionbacterium acnes. Protizánětlivý účinek je výsledkem antioxidačních vlastností. Kyselina azelaová je vhodná k léčbě komedogenické i lehčí až středně těžké papulopustulózní akné, opět především v léčbě kombinované. Je vhodná pro citlivější pokožku. Výhodou je i její účinek na pigmentové skvrny, které jsou často u akné přítomny. Užívá se i dlouhodobě v udržovací a preventivní léčbě. Je možno ji aplikovat rovněž v letních měsících. Není kontraindikována v graviditě a kojení. Snášenlivost je obvykle velmi dobrá. [4] Léčivé přípravky obsahující výše uvedené léčivé látky lze použít samostatně nebo v kombinacích s lokálními antibiotiky. Kombinace klindamycin a benzoyl peroxid (D10AF51)- přípravek Duac (klindamycinu 1% a benzoyl peroxid 5%) je indikován k léčbě mírné až středně závažné akné vulgaris, především při zánětlivém poškození pokožky. Léčiva zařazená dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny č. 35/3 (léčiva používaná k lokální terapii acne vulgaris, antibiotické látky jedná se o erythromycin (D10AF02) (1-4% koncentrace: přípravky Aknemycin 2000 mast, Aknemycin roztok, Eryfluid roztok) a klindamycin D10AF01- (1%: přípravek Dalacin T roztok, emulse) jsou alternativou zevní léčby u jedinců s citlivější pletí. Působí pokles počtu propionibakterií s následnou redukcí vzniku volných mastných kyselin uplatňujících se při přeměně komedonů na zánětlivé projevy akné. Lokální antibiotika mají významný antimikrobiální a protizánětlivý efekt, nemají však komedolytické působení. Neměla by být nikdy podávána v monoterapii ani v kombinaci s celkově podávanými antibiotiky vzhledem ke snadnějšímu vzniku mikrobiální rezistence. [5]. Proto jsou indikovány při převaze zánětlivých lézí a F-CAU / Strana 19 (celkem 31)

20 obvykle se neaplikují v jedné kůře déle než 2-3 měsíce. Navíc pacienti s vyšší tvorbou mazu reagují na léčbu celkovým antibiotikem velmi slabě. Léčivé přípravky obsahující výše uvedené léčivé látky lze použít samostatně nebo v kombinacích s lokálními antibiotiky. Kombinace klindamycin a benzoyl peroxid (D10AF51)- přípravek Duac (klindamycinu 1% a benzoyl peroxid 5%) je indikován k léčbě mírné až středně závažné akné vulgaris, především při zánětlivém poškození pokožky. Výjimečně při intoleranci hromadně vyráběných léčivých přípravků (např. při současném výskytu atopického ekzému, seboroické a perorální dermatitidy) se připravují magistralliter přípravky ve formě roztoků, mastí a past s obsahem tetracyklinu či chloramfenikolu v koncentraci účinné látky do 3%.[4] Rovněž kolorovaná externa ve formě make-upů, např. s klotrimazolem či hexachlorofenem, mají jen slabý antibakteriální účinek, jsou spíše kosmetickým nadstandardem. [4]. Antiflogistikum ichtamol v masti Saloxyl (kombinace s 10% kyselinou salicylovou) je stále nezastupitelný při léčbě abscesů. Nově je též ichtamol k dispozici již i jako kosmeticky přijatelná specialita v bílé formě.[4] Při výraznějším postižení zánětlivými formami akné, při sklonu k jizvení nebo není-li účinek samostatné zevní léčby dostatečný, a také u akné dospělých žen, se používá též celková terapie (antibiotika, hormonální léčba, alternativa-vedlejší antiandrogenní účinek diuretika spironolaktonu, isotretinoin, vzácně též sulfony, imunoterapie, či protizánětlivý účinek zinku či ibuprofenu). [4] Volba terapie vychází ze závažnosti klinického obrazu a typu pleti. Stupeň závažnosti je dán nejen počtem aknózních morf, ale také charakterem zánětlivých lézí, rozsahem postižení kůže, trváním onemocnění a způsobem hojení. Přehled přípravků k lokální terapii akne [10]: Lék Účinek Indikace Retinoidy (retinoin, isotretinoin, adapalen) Kyselina azelaová Antibiotika (tetracyklinová, erythromycin, klindamycin) benzoylperoxid Komedolytický, antikomedogenní, keratolytický; novější retinoidy též protizánětlivý, sebostatický, imunomodulační efekt na zánětlivé léze Komedolytický, antibakteriální (Prop. acnes), protizánětlivý Antimikrobiální (především na Prop.acnes a Staph. Epidermidis) Antimikrobiální (především na Prop. Acnes) AC, APP I. a II. stupně, kombinace možná se všemi lokálními i systémovými léky. Udržovací i preventivní péče. AC, APP I. a II. stupně. Kombinace možná se všemi lokálními i systémovými léky. Udržovací i preventivní péče APP II., III., IV. stupně, ACG varianty v kombinaci s dalšími lokálními (zejména retinoidy a azelaovou kyselinou) a systémovými léky. APP I.-IV. stupně. ACG a varianty v kombinaci s dalšími lokálními (zejména retinoidy a azelaovou kyselinou) a systémovými léky. AC - Acne comedonica - převažují komedony jak uzavřené, tak otevřené. APP - Acne papulopustulosa - v klinickém obraze převažují papulopustuly a dávají tak obraz zánětlivé akné. Podle množství zánětlivých lézí se rozlišuje stupeň I, II, III, IV (APP I.-IV. stupně F-CAU / Strana 20 (celkem 31)