ČESKÁ. Kompenzace dětí s diabetem 1. typu se v ČR zlepšuje: projekt ČENDA. Monogenní diabetes: co bychom měli vědět pro správnou diagnózu a léčbu?

Transkript

1 ČESKÁ 3-4 číslo { listopad } 2020 měsíc 3. ročník Časopis pro odborníky zabývající se léčbou diabetu Kompenzace dětí s diabetem 1. typu se v ČR zlepšuje: projekt ČENDA Zdeněk Šumník Monogenní diabetes: co bychom měli vědět pro správnou diagnózu a léčbu? Štěpánka Průhová Bezlepková a nízkosacharidová dieta v prevenci a terapii diabetu 1. typu Vít Neuman

2 Léčí každou ránu v každé fázi. vytvořeno přírodou zdokonaleno vědou Komplexní řada zdravotnických prostředků pro vlhké hojení ran založených na obsahu lékařského medu. l-mesitran.cz rychlehojeniran Zastoupení v ČR: LERAM pharmaceuticals s.r.o., Náměstí Svobody 93/22, Brno, Česká republika,

3 OBSAH Editorial Zdeněk Šumník 2 Kompenzace dětí s diabetem 1. typu se v ČR zlepšuje: projekt ČENDA Zdeněk Šumník a kolektiv 3 Monogenní diabetes: co bychom měli vědět pro správnou diagnózu a léčbu? Štěpánka Průhová, Zdeněk Šumník 7 Bezlepková a nízkosacharidová dieta v prevenci a terapii diabetu 1. typu Vít Neuman 14 Snížená kostní denzita a osteoporóza u pacientů s diabetem 1. typu Klára Maratová, Zdeněk Šumník 19 Účinky metforminu s prodlouženým uvolněním ve srovnání s formou s okamžitým uvolněním na úpravu glykemie a variabilitu glykemie u pacientů s diabetem mellitem 2. typu Eva Račická 23 Tuky a bílkoviny ve stravě u dětí a dospělých s diabetem mellitem 1. typu Lukáš Plachý 27 Nová éra léčby diabetu umělá slinivka Lenka Petruželková 30 Časopis je určen odborníkům zabývajícím se léčbou diabetu a jeho komplikací. Tiráž Nakladatelství a vydavatelství We Make Media, s. r. o. Jednatelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Italská 24, Praha 2, Česká republika Tel.: info@wemakemedia.cz, IČO: Předseda redakční rady: prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Členové redakční rady: prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.; prof. MUDr. Alexandra Jirkovská, CSc.; prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA; MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D.; MUDr. Eva Račická; prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D.; prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.; MUDr. Marcela Szabó; doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D. Odpovědná redaktorka: Lenka Kopačíková, l.kopacikova@wemakemedia.cz Jazyková redaktorka: Mgr. Michala Zavadilová Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Vychází 4x ročně 3. ročník ISSN (Print): / ISSN (On-line): Registrováno pod evidenčním číslem MK ČR E Jakékoliv kopírování či šíření celého obsahu nebo části tohoto časopisu, ať již v tištěné, či elektronické podobě, je bez výslovného souhlasu vydavatele přísně zakázáno. 1

4 EDITORIAL Vážené kolegyně, milí kolegové, čtenáři České diabetologie, hou, což může být na jedné straně obohacující, na straně druhé vytvářet potenciál pro hraniční třenice a rozmíšky. Podobně i diabetologie není takto jednoduše dělitelná, není možné péči o děti s diabetem vyčleňovat z hlavního proudu našeho oboru, to by vedlo k nepatřičnému izolacionalismu finálně ústícímu ve zhoršení péče, na druhou stranu je ale třeba vnímat rozdílnost přístupu k dětem a dospělým. Ta je způsobena nejen faktory psychologickými a sociálními, ale též například existencí diabetů v dospělosti tak vzácných, že někteří kolegové pochybují, zda jsou vůbec skutečné. Liší se ale i péče o dobře etablované typy diabetu výborná citlivost na inzulin u předškolních dětí je v jiných věkových kategoriích nevídaná, stejně jako inzulinová rezistence na vrcholu adolescence, kdy jako by inzulin přestal fungovat. Medicínu tradičně dělíme na obory chirurgické a interní, laboratorní a klinické, případně experimentální, a také podle věkových kategorií na medicínu pro děti a pro dospělé. Je přitom zřejmé, že všechny tyto kategorie jsou do značné míry umělé, neostře přecházející jedna v druprof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. dovolte mi, abych vám představil nové číslo časopisu Česká diabetologie, číslo, které je z velké části věnováno problematice diabetu u dětí. Obsah tohoto vydání časopisu Česká diabetologie byl koncipován jako představení trendů, kterými se aktuálně v pediatrické diabetologii zabýváme. Od registrů, které na velkých (díky registru ČENDA domácích) datech ukazují, jak a čím léčíme, přes článek o monogenních formách diabetu po moderní technologie, které u dětí fungují trochu jinak a využívají se stále více. Dietní manipulace s cílem zlepšení kontroly diabetu nebo jeho prevence je dalším hitem současné doby, i o nich bude v tomto čísle řeč. Věřím, že následující texty přispějí ke vzájemné inspiraci mezi ne až tak vzdálenými světy diabetologie dětské a dospělé. Příjemné chvíle strávené nad stránkami České diabetologie vám přeje prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Dětské diabetologické centrum Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha zdenek.sumnik@lfmotol.cuni.cz 2

5 REVIEW Kompenzace dětí s diabetem 1. typu se v ČR zlepšuje: projekt ČENDA Zdeněk Šumník 1, Renata Pomahačová 2, Petra Venháčová 3, Lenka Petruželková 1, Jaroslav Škvor 4, David Neumann 5, Jan Vosáhlo 6, Petra Konečná 7, Jindřich Čížek 8, Jiří Strnadel 9, Štěpánka Průhová 1, Ondřej Cinek 1 1 Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha, 2 Dětská klinika LF UK a FNPlzeň, 3 Dětská klinika LF UP a FN Olomouc, 4 Dětská klinika Masarykovy nemocnice a IPVZ, Ústí nad Labem, 5 Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové, 6 Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV, Praha, 7 Pediatrická klinika LF MU a FN Brno, 8 Dětská klinika Nemocnice České Budějovice, 9 Dětská klinika LF OU a FN Ostrava Souhrn V roce 2013 byl založen longitudinální registr dětského diabetu ČENDA, který se v následujících letech stal důležitým zdrojem informací o průběhu, kompenzaci, terapii a komplikacích diabetu u dětí a adolescentů. Kromě epidemiologických dat o narůstajícím počtu dětí s diabetem 1. typu tento registr ukazuje jednoznačný trend ve snižování HbA1c na populační úrovni, přičemž je vysoce pravděpodobné, že samo založení tohoto registru se na tomto pozitivním vývoji spolupodílí svou edukační rolí. Registr se tak stává důležitou součástí klinické péče o děti se všemi typy diabetu. Klíčová slova diabetes 1. typu, děti, epidemiologie, HbA1c, registr Úvod V České republice diabetes postihuje přibližně každé čtyřsté dítě, čímž se řadí mezi nejčastější chronická onemocnění dětského věku. Epidemiologická data o výskytu diabetu v ČR čerpáme již od roku 1989 z údajů Českého registru dětského diabetu (1 3). Z těchto dat vyplývá, že incidence diabetu se za minulých 30 let vyšplhala z 6,8 nových případů diabetu 1. typu (DM1) na dětí stejného věku za rok až na aktuálních 25, tedy více než trojnásobek. Tento trend je patrný i v ostatních evropských zemích, jak ukazuje poslední z publikací iniciativy EURODI- AB (1). Stoupající incidence DM1 mezi českými dětmi představuje významný problém nejen pro poskytovatele diabetologické péče, ale též pro plátce, protože i z tohoto důvodu již několik desetiletí narůstá průměrná délka trvání diabetu u dospělých pacientů. Příčina výrazných změn incidence DM1 není dosud zcela objasněna, ale je zřejmé, že není způsobena genetickými vlivy jejich vliv na riziko diabetu naopak v čase klesá, v dnešní době mají děti s DM1 podstatně protektivnější genotypy, než tomu bylo před několika desetiletími (4). Zdá se, že vysvětlením pro zvyšování incidence DM1 v rozvinutých zemích by mohla být změněná expozice nějakému (dosud bohužel ne zcela známému) negenetickému faktoru nebo faktorům. Jedním z pokusů, jak vysvětlit stále narůstající riziko vzniku DM1 v rozvinutých zemích, je hygienická hypotéza (5). Vychází z pozorování, že DM1 se vyskytuje více ve společnostech se západním životním stylem a že diabetes může být častější u dětí, které byly v časném dětství vystaveny nižší expozici infekcím (5). Je pravděpodobné, že pro vývoj zralého a vyváženě reagujícího imunitního systému je třeba, aby byl v raném dětství adekvátně stimulován zejména běžnými infekčními agens. Pokud tomu tak není, může vzniknout dysbalance vedoucí například k autoimunitní inzulitidě s následným rozvojem DM1. Hygienická hypotéza předpokládá, že se z našeho prostředí s postupujícími roky a zvyšujícím se životním standardem vytratila nějaká dříve běžná infekční expozice (například některá virová nebo parazitární onemocnění), což by mohlo vysvětlovat stoupající incidenci DM1. Nepřímým důkazem pro tuto hypotézu jsou pozorování epidemiologů o sníženém výskytu DM1 u dětí navštěvujících předškolní zařízení, narozených jako druho- či vícerozený v rámci rodiny či pocházejících z velkých měst (6). Každá hyperglykemie se počítá aneb kontrola diabetu v dětském věku je asociována s výskytem pozdních komplikací diabetu Údaje z longitudinálních studií DCCT a EDIC jednoznačně prokazují, že významné epizody hy- 3

6 NICE ISPAD ADA HbA1c (mmol/mol) < 48 < 53 < 58 Glykemie (mmol/l) - před jídlem 4,0 7,0 4,0 7,0 5,0 7,2 - po jídle 5,0 9,0 5,0 10,0 - před spaním 4,0 7,0 4,4 7,8 5,0 8,3 Tabulka č. 1: Kritéria kompenzace diabetu podle tří renomovaných odborných společností (ADA, ISPAD a NICE) ukazují značnou variabilitu Zkratky: NICE The National Institute for Health and Care Excellence, Velká Británie; ISPAD International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes; ADA American Diabetes Association Zdroj: DiMeglio LA, Acerini CL, Codner E, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Glycemic control targets and glucose monitoring for children, adolescents, and young adults with diabetes. Pediatr Diabetes. 2018;19 Suppl 27: perglykemií zvyšují riziko rozvoje mikro- i makrovaskulárních komplikací (7, 8). V minulých desetiletích se v dětské diabetologii tradovalo, že kompenzace DM1 do puberty zásadněji nepřispívá k riziku rozvoje pozdních komplikací, což vedlo mj. k uvolnění striktních parametrů kontroly diabetu pro dětský věk. Dnes pozorujeme jednoznačný odklon od tohoto přístupu. Nově publikovaná data totiž bez jakýchkoli pochybností dokazují, že nedostatečná kontrola diabetu v dětství je důležitým nezávislým faktorem pro vznik chronických komplikací, a to i v situaci, kdy se v dospělosti HbA1c sníží do doporučeného rozmezí (9). Navíc se ukazuje, že nikoli pouze těžké hypoglykemie, ale zejména hyperglykemie a vysoká glykemická variabilita způsobují deterioraci mozkových funkcí zejména u dětí s manifestací diabetu v prvních deseti letech (10). Z uvedených důvodů se odborné společnosti snaží formulovat co nejpřísnější, ale přitom dosažitelná kritéria kompenzace diabetu. Přes jistý nesoulad v těchto doporučeních (tabulka č. 1) je v posledních letech vidět jednoznačný posun k nižším glykemickým hodnotám (11). Dlužno dodat, že díky možnostem, které nabízí dnešní technologie, a díky našim přesnějším znalostem o zákonitostech dynamiky glykemií a následné cílenější edukaci je dosažení dlouhodobě optimální kontroly diabetu realističtější pro stále větší segment dětí s DM1. Registr ČENDA V roce 2013 byl za podpory České diabetologické společnosti ČLS JEP a MZ ČR zahájen provoz webového registru léčby diabetu ČENDA, pomocí něhož je možné sledovat vybrané parametry terapie a kontroly diabetu a anonymně porovnávat vlastní výsledky s ostatními centry (12). V roce 2019 se na tomto projektu podílelo 52 českých a moravských center, registr zahrnoval data přibližně 90 % všech dětí s diabetem. Z těchto dat víme, že v rámci sousedních zemí nejsme žádnou výjimkou z hlediska rozložení jednotlivých typů diabetu proporce 95 % DM1, 1 % DM2 a 4 % ostatních typů diabetu se nikterak nevymyká publikovaným datům. Je zajímavé, že přes nárůst dětské obezity nestoupá prevalence diabetu 2. typu u dětí vyjádřeno v číslech je u nás stále léčeno pouze mezi adolescenty s DM2. Data z registru ČENDA aktuálně obsahují 17 položek relevantních pro sledování průběhu diabetu od každého pacienta (vyplňována jsou jednou ročně), statistická analýza je tedy poměrně rozsáhlá. K nejzajímavějším částem bezpochyby patří vývoj HbA1c jako stále ještě nejrozšířenějšího Obrázek č. 1: Vývoj střední hodnoty glykovaného hemoglobinu u dětí s DM1 v České republice mezi lety 2013 a 2019 (data registru ČENDA) Zdroj: Upraveno dle Šumník Z, Venháčová J, Škvor J, et al. Five years of improving diabetes control in Czech children after the establishment of the population-based childhood diabetes register ČENDA. Pediatr Diabetes. 2020;21(1):

7 Obrázek č. 2: Vztah mezi glykovaným hemoglobinem a HbA1c mezi lety 2013 a 2019: Trvalé zlepšování ve všech věkových kategoriích (data registru ČENDA) Zdroj: Upraveno dle Šumník Z, Venháčová J, Škvor J, et al. Five years of improving diabetes control in Czech children after the establishment of the population-based childhood diabetes register ČENDA. Pediatr Diabetes. 2020;21(1): parametru kompenzace diabetu. Naše analýzy prokazují, že HbA1c se v posledních 7 letech výrazně snížil: střední hodnota HbA1c klesla o 9,2 mmol/mol na aktuálních 57,3 mmol/mol (obrázek č. 1) (12), což nás řadí mezi světovou špičku. Tento fakt je o to cennější, že se významně snížily též počty těžkých hypoglykemií a diabetických ketoacidóz snížení průměrné glykemie tedy nebylo vykoupeno zvýšením rizika akutních komplikací. Hlavními prediktory uspokojivé kompenzace jsou pohlaví (mužské), léčba inzulinovou pumpou (vs. pery) a sledování ve velkém centru (více než 100 pacientů v dlouhodobé péči). Vztah mezi HbA1c a věkem v letech 2013 až 2019 ukazuje obrázek č 2. Je z něj patrné, že nejproblematičtějším obdobím pro kontrolu diabetu je adolescence, nicméně i zde se postupně daří situaci dostávat pod kontrolu. Obrázek č. 3: Střední hodnoty HbA1c v centrech a ambulancích dětského diabetu v ČR za rok 2019 anonymní data ukazující výrazné rozdíly v tomto parametru Zdroj: Výroční zpráva registru ČENDA za rok 2019 Webová aplikace registru ČENDA umožnuje anonymně sledovat (uživatel vidí graficky zvýrazněné pouze své centrum) a online porovnávat hodnoty HbA1c a ostatních parametrů mezi jednotlivými centry, a to i v rámci jednotlivých věkových kategorií. Plně anonymní data středního HbA1c v centrech dětského diabetu v ČR za rok 2019 ukazuje obrázek č. 3. Přestože se za dobu 7letého sledování rozdíly mezi prvním a čtvrtým kvartilem HbA1c snížily, z obrázku č. 3 je patrný stále výrazný rozdíl mezi ambulancemi, které mají z hlediska přístupu k technologiím teoreticky stejné možnosti. Rozdíly lze tedy hledat v edukaci, personálních možnostech i zkušenostech daného centra. Nezávislým signifikantním faktorem HbA1c představuje velikost centra podobně jako je tomu i v jiných světových registrech. Přes zcela jednoznačné regionální rozdíly a přes existenci mnoha skvěle fungujících menších center s excelentními výsledky se zdá být počet padesáti pacientů v trvalé péči jako minimum pro zajištění dostatečné zkušenosti pro poskytování adekvátní péče dětem s diabetem 1. typu (12). K podobnému zjištění došlo též konsorcium světových diabetologických registrů (13). Zajímavým zjištěním je fakt, že pozorované konzistentní snižování HbA1c není doprovázeno vyšší proporcí pacientů léčených inzulinovou 5

8 pumpou. Za období prvních 7 let registru se procento dětí léčených pumpou pohybuje stále okolo 25 %, pouze s mírným nesignifikantním vzestupem v roce Údaje o kontinuální monitoraci glykemie (CGM) jsou součástí registru od roku 2017, kdy byla poskytnuta významnější úhrada této technologie ze strany zdravotních pojišťoven. Z dat porovnávajících roky 2018 a 2019 vyplývá postupně stoupající popularita CGM mezi dětmi s DM1, a to zejména v nejmladší věkové kategorii. Využití CGM se ve sledovaném období výrazně zvýšilo: alespoň jednu technologii CGM využilo 38 % dětí v roce 2017, 51 % o rok později a 75 % v roce Z těch, které měly zkušenost s CGM, strávilo 40 % dětí v roce 2019 na CGM více než 70 % času (16 % v roce 2017 a 28 % v roce 2018). Nejvíce technologii CGM využívají děti mladší 5 let, ty také tráví na CGM nejvíce času (čas strávený na CGM > 70 % času byl 42 % v roce 2017, 47 % v roce 2018, a dokonce 60 % v roce 2019). Výrazně se lišila proporce pacientů se zkušeností s CGM mezi jednotlivými centry od 0 do 83 % s pozitivní asociací mezi velikostí centra a využitím CGM (p < 0,001). Hodnota HbA1c byla významně asociována s kategorií času stráveného na CGM nižší HbA1c měly děti využívající CGM déle než 40 % času (p < 0,001). Na základě dat z registru je obtížné prokazovat kauzalitu, nicméně takto rychlého snížení HbA1c je možné docílit pouze dvěma mechanismy: zaváděním nových technologií (v tomto případě zejména kontinuálních monitorů glykemie) nebo zlepšenou edukací pacientů i edukátorů. Naše data ukazují, že oba mechanismy se na těchto výsledcích spolupodílejí, nicméně je pravděpodobné, že samo zavedení registru dětského diabetu ČENDA umožňující zpětnou vazbu porovnáním výsledků vlastního centra s ostatními a vzájemné hledání optimálního přístupu k terapii diabetu přispělo ke zlepšování kontroly DM1 na národní úrovni. Může tak být vzorem pro sledování jiných skupin chronicky nemocných dětí i dospělých. Závěr Děti s diabetem sice tvoří pouze asi půl procenta všech osob s diabetem, nicméně jde o nejzranitelnější skupinu pacientů prožijí totiž s diabetem prakticky celý svůj život. Kompenzace DM1 se v České republice trvale zlepšuje, na tomto trendu se spolupodílí zavádění nových technologií a zlepšení cílené edukace, mj. pomocí registru dětského diabetu ČENDA. Poděkování Registr dětského diabetu ČENDA je trvale podporován Českou diabetologickou společností ČLS JEP a Ministerstvem zdravotnictví ČR v rámci podpory výzkumné organizace FNM ( /6001). prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha zdenek.sumnik@lfmotol.cuni.cz Literatura 1. Patterson CC, Harjutsalo V, Rosenbauer J, et al. Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period : a multicentre prospective registration study. Diabetologia. 2019;62(3): Cinek O, Šumník Z, Vavřinec J. Childhood diabetes in the Czech Republic: a steady increase in incidence. Cas Lek Cesk. 2005;144(4): Cinek O, Kulich M, Šumník Z. The incidence of type 1 diabetes in young Czech children stopped rising. Pediatr Diabetes Nov;13(7): Fourlanos S, Varney MD, Tait BD, et al. The rising incidence of type 1 diabetes is accounted for by cases with lower-risk human leukocyte antigen genotypes. Diabetes Care. 2008;31(8): Stiemsma LT, Reynolds LA, Turvey SE, Finlay BB. The hygiene hypothesis: current perspectives and future therapies. Immunotargets Ther. 2015;27(4): Šumník Z, Dřevínek P, Lánská V, et al. Higher maternal age at delivery, and lower birth orders are associated with increased risk of childhood type 1 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004;112(6): Braffett BH, Gubitosi-Klug RA, Albers JW, et al. Risk Factors for Diabetic Peripheral Neuropathy and Cardiovascular Autonomic Neuropathy in the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study. Diabetes. 2020;69(5): Bebu I, Schade D, Braffett B, et al. Risk Factors for First and Subsequent CVD Events in Type 1 Diabetes: The DCCT/ EDIC Study. Diabetes Care. 2020;43(4): Lind M, Pivodic A, Svensson AM, et al. HbA(1c) level as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes: Swedish population based cohort study. BMJ. 2019;366:l Foland-Ross LC, Tong G, Mauras N, et al. Brain Function Differences in Children With Type 1 Diabetes: A Functional MRI Study of Working Memory. Diabetes. 2020;69(8): DiMeglio LA, Acerini CL, Codner E, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Glycemic control targets and glucose monitoring for children, adolescents, and young adults with diabetes. Pediatr Diabetes. 2018;19 Suppl 27: Šumník Z, Venháčová J, Škvor J, et al. Five years of improving diabetes control in Czech children after the establishment of the population-based childhood diabetes register ČENDA. Pediatr Diabetes. 2020;21(1): Birkebaek NH, Hermann JM, Hanberger L, et al. Center Size and Glycemic Control: An International Study With 504 Centers From Seven Countries. Diabetes Care. 2019;42(3):e

9 REVIEW Monogenní diabetes: co bychom měli vědět pro správnou diagnózu a léčbu? Štěpánka Průhová, Zdeněk Šumník Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha Souhrn Monogenní diabetes zahrnuje veškeré formy diabetu, které vznikají na podkladě nosičství patogenní mutace v některém konkrétním genu. V současné době sem řadíme MODY diabetes, novorozenecký diabetes, monogenní autoimunní formy diabetu, diabetické syndromy (např. Wolframův syndrom nebo MELAS), diabetes vznikající při cystické fibróze a některé další vzácné formy diabetu. Dohromady představuje monogenní diabetes zhruba 2 3 % všech pacientů s diabetem. I když se to zdá málo, tito pacienti se vyskytují v každé diabetologické ordinaci. Klinicky se mohou projevit v kterémkoli věku od narození (novorozenecký diabetes) přes dospívání a mladou dospělost (MODY) až po pozdější věk (některé syndromy). Diagnózu monogenního diabetu může potvrdit molekulárně genetické vyšetření. Správná etiologická diagnóza typu diabetu je pro pacienta i lékaře důležitá nejen proto, že díky znalosti etiologie můžeme lépe volit léčbu diabetu, ale také předvídat další průběh a riziko přenosu na potomky. Díky tomu, že se podařilo zavést rutinní genetickou diagnostiku osob s podezřením na monogenní diabetes a zároveň významně posílit povědomí o těchto typech diabetu mezi českými diabetology, máme dnes jednu z největších geneticky prokázaných kohort tohoto diabetu v Evropě. Klíčová slova monogenní diabetes, MODY, novorozenecký diabetes, gen Úvod Diabetes je jedno z nejčastějších chronických onemocnění na světě. Dva hlavní typy cukrovky, které se u pacientů vyskytují ve více než 90 % případů diabetes 1. typu (DM1) a 2. typu (DM2) jsou způsobeny souhrou určitých variant celé řady genů (polygenní dědičností) a působením faktorů prostředí. Vedle obou hlavních typů cukrovky má menší část diabetických pacientů některý z jiných typů diabetu, mezi které řadíme i tzv. monogenní diabetes, tedy cukrovku způsobenou patogenní variantou (mutací, případně delecí) právě jednoho jediného genu. O tom, zda je diabetes mellitus dědičné onemocnění, se spekulovalo již od objevu inzulinu. Zatímco většina pacientů po diagnóze diabetu bez léčby nepřežila, někteří přežívali až překvapivě dlouho. Zvláště ti, kteří měli nějakého diabetika v rodině. S objevem prvního perorálního antidiabetika sulfonylurey se ukázalo, že pacienti s rozsáhlou rodinnou anamnézou diabetu dokáží na tento lék dobře reagovat, i když jinak vypadají jako ostatní mladí diabetici závislí na inzulinu. Tak již v 70. letech vznikl pojem MODY diabetes jako zralá forma diabetu objevující se u mladých osob. Konec 20. století přinesl objevy hlavních genů, jejichž mutace vedou u svého nositele právě k tomuto typu diabetu. Současně byl také popsán diabetes u novorozence, který je naštěstí vzácný a dříve vedl k poměrně strastiplné a často neúspěšné léčbě těchto dětí. Objevy genů, které novorozenecký diabetes způsobují, umožnily léčbu od základů změnit, cílit, a jak dnes vidíme, v mnoha případech zcela zvrátit často nepříznivý osud těchto dětí. Indikace ke genetickému vyšetření Monogenní formy diabetu postihují podle kvalifikovaného odhadu 2 3 % ze všech diabetických pacientů. Přístupy k jejich vyhledávání mezi pacienty s diabetem procházejí, jako ostatně všechno v medicíně, svým vývojem (1). Zvláště v anglofonních zemích se používá tzv. kalkulačka, kterou naleznete zde: org/mody-probability-calculator. Dokonce byla vytvořena mobilní aplikace, kterou je možné stáhnout na stejné stránce. Kalkulátor vypočítá pravděpodobnost, zda má konkrétní pacient MODY diabetes, a podle výsledku případně doporučí genetické vyšetření. 7

10 V České republice byla poměrně brzy vytvořena tzv. indikační kritéria pro zaslání vzorku k molekulárně genetickému vyšetření do laboratoře. Ta byla časem zjednodušena. Nyní jsou podle těchto kritérií k vyšetření MODY genů indikováni pacienti, kteří: 1. manifestovali diabetes do 40 let života, 2. mají pozitivní rodinnou anamnézu diabetu mellitu (poruchy glukózové tolerance, gestačního diabetu, mírné hyperglykemie nalačno) s výskytem nemoci do 40 let věku v každé generaci, 3. mají negativní autoprotilátky (antigad, IA-2, ICA, IAA nebo antiznt8) při manifestaci diabetu nebo dále v bezprostředním průběhu diabetu. Rozšířená indikace ke genetickému vyšetření pro podezření na monogenní diabetes zahrnuje: novorozenecký diabetes (diabetes diagnostikovaný během prvních 6 měsíců života); trvale mírně zvýšená glykemie nalačno mezi 5 a 8 mmol/l zachycená u mladých štíhlých lidí; diabetes spojený s poruchou morfologie nebo funkce jiného orgánu, která není způsobena dlouhodobými komplikacemi diabetu. MODY diabetes MODY (Maturity-onset diabetes of the young; zralá forma cukrovky v mládí ) je skupina monogenních poruch funkce beta-buňky s autozomálně dominantní dědičností. V typickém případě se tedy jedná o rodiny, kde se cukrovka s podobným průběhem vyskytuje v několika generacích, případně také u několika sourozenců. Toto pravidlo ale neplatí absolutně, protože byly prokázány případy vzniku mutace v některém z MODY genů de novo (2). MODY má několik klinických podtypů, které jsou způsobeny mutacemi v určitých genech klíčových pro funkci beta-buňky. Z klinického hlediska je důležité umět správně odlišit glukokinázový diabetes a tzv. diabetes transkripčních faktorů. Glukokinázový diabetes Enzym glukokináza (GCK) funguje jako senzor beta-buňky pro glukózu. Zatímco zdravé beta- -buňky uvolňují inzulin tak, aby zachovaly normální glykemii nalačno mezi 3,3 a 5,5 mmol/l, beta-buňky osob s poruchou glukokinázy v heterozygotní formě mají práh pro uvolnění inzulinu do krve posazen výš. Proto mají tito pacienti trvale mírnou hyperglykemii jak nalačno (mezi 5 a 8 mmol/l), tak po jídle. Porucha enzymu glukokinázy trvá od narození do stáří a během života se významně nemění (3). Současně je zachycena mírně vyšší hladina glykovaného hemoglobinu (většinou do 56 mmol/mol). Glykemie o 2 3 mmol/l vyšší, která není provázena změnami hladin krevních tuků, obezitou a hypertenzí, jaké vídáme u diabetu 2. typu, v běžném životě nevadí a na rozdíl od diabetu 2. typu nezatěžuje svého nositele rizikem vzniku pozdních komplikací diabetu (4). V současné době není indikací k zahájení farmakologické léčby. Výjimkou může být období těhotenství, jak je uvedeno dále. Po stanovení správné etiologické diagnózy lze v naprosté většině případů jakoukoliv farmakologickou léčbu ukončit (5). Někdy je vhodná mírná forma diety s omezením nárazového příjmu většího množství rychlých cukrů (sladké nápoje). I pacienti s GCK-MODY dokáží mít po nárazovém velkém příjmu rychlých sacharidů reaktivní hypoglykemii danou opožděným vydáním většího množství inzulinu do krve. Pacienti skutečně mohou pociťovat příznaky hypoglykemie, které se ale objevují už při nižších normálních hladinách cukru v krvi. Vyvážená strava pomůže tento problém odstranit. U dětí představuje glukokinázový diabetes přes 50 % všech případů náhodně zachycené mírné hyperglykemie (6). Děti s glukokinázovým diabetem nevyžadují farmakologickou léčbu, je doporučován zdravý životní styl, prevence obezity a zamezení konzumace nápojů s velkým obsahem sacharidů. Ve svém přirozeném průběhu představuje glukokinázový diabetes neprogredující poruchu metabolismu glukózy s mírnou hyperglykemií až do stáří. Nejčastěji je zaměňován za lehkou formu DM2. Na druhou stranu glukokinázový diabetes nepředstavuje žádnou ochranu před jinými typy diabetu. U obézní osoby s glukokinázovým diabetem proto může dojít k rozvoji DM2 s jeho typickými projevy, jako je inzulinová rezistence a dyslipidémie se zvýšenou hladinou triglyceridů. Metabolické známky přechodu glukokinázového diabetu do DM2 zahrnují: glykemie nalačno > 8 mmol/l, glykovaný hemoglobin (HbA1c) > 56 mmol/mol, dyslipidémie, zvýšená hladina triglyceridů, obezita. Glukokinázový diabetes v těhotenství Těhotenství je často prvním momentem, kdy se u ženy s glukokinázovým diabetem zjistí hyperglykemie. Mutace v genu pro GCK je nalezena cca u 1 4 % žen s gestačním diabetem (7). Ženy s glukokinázovým diabetem jsou v těhotenství často léčeny inzulinem ke korekci hyperglykemie a ochraně plodu. Nicméně bylo dokázáno, že právě kombinace genotypu matky a dítěte rozhoduje o velikosti plodu, nikoli pouhá korekce glykemie. Jestliže plod nese také mutaci v GCK genu, má snížené vnímání mateřské hyperglykemie, nedochází k nadprodukci inzulinu u plodu 8

11 a nedojde tudíž ani k nadměrnému fetálnímu růstu. Takové děti se pak rodí s normální porodní hmotností přesto, že jejich matka měla v těhotenství neléčený gestační diabetes. Rozhodnutí o léčbě těhotné ženy s gestačním diabetem způsobeným mutací v GCK genu by tedy mělo vycházet z pečlivého sledování růstu plodu ultrazvukem. Teprve počínající fetální makrosomie by měla být indikací pro zahájení léčby inzulinem. Po porodu je pak možné hned inzulin vysadit. Shrnutí pro praxi: Mladý člověk s opakovaně mírně zvýšenou glykemií a negativními autoprotilátkami by měl být vždy indikován ke genetickému vyšetření. Díky výsledku lze jednoznačně změnit léčebnou strategii pro celý další život i případné těhotenství. HNF diabetes (diabetes transkripčních faktorů) HNF diabetes (diabetes transkripčních faktorů) je způsobený defektem hepatocytárního nukleárního faktoru 1 alfa (HNF1A) nebo 4 alfa (HNF4A), které řídí normální transkripci genů v jádře beta-buňky. Vedle glukokinázového diabetu představuje druhou nejčastější formu monogenního diabetu. Stejně jako ostatní typy MODY diabetu se dědí autozomálně dominantně v typických rodinách se podobná forma diabetu vyskytuje ve dvou nebo více generacích. Porucha je sice vrozená, ale novorozenci a malé děti nemají glykemii zvýšenou. Někteří naopak mají příznaky fetálního a novorozeneckého hyperinzulinismu mohou se narodit velcí na svůj gestační věk, případně až s fetální makrosomií, a mít přechodné novorozenecké hypoglykemie, často vyžadující přechodnou intervenci a farmakologickou léčbu (8). Tento stav je zcela nezávislý na průběhu těhotenství matky, je dán vlivem mutovaného HNF4A (vzácněji HNF1A) na fetální beta-buňky. Teprve v dětství, dospívání nebo mladé dospělosti ztrácejí beta-buňky postupně schopnost vyrábět dostatečná množství inzulinu. To vede k hyperglykemii a glykosurii, což se projeví polyurií, polydipsií a úbytky váhy. Tyto příznaky se velmi podobají DM1, ale nerozvíjí se diabetická ketoacidóza. Při HNF-MODY diabetu mají beta- -buňky tendenci procházet postupným vývojem od hyperfunkce přes normální funkci k hypofunkci (9). Klinickou charakteristiku pacientů s HNF diabetem lze shrnout jako časně vznikající diabetes, který není životně závislý na inzulinu. Vysazení inzulinu (až na výjimky) nevede ke ketoacidóze, diabetes může být dobře kompenzován na malých dávkách inzulinu a C-peptid lze detekovat na léčbě inzulinem při glykemii > 8 mmol/l i mimo období iniciální remise (za více než 3 roky po manifestaci diabetu). K odlišení MODY diabetu od diabetu 1. typu je zvláště u mladých jedinců velmi důležitá negativita autoprotilátek a nápadná rodinná anamnéza diabetu. HNF diabetes lze léčit perorálními antidiabetiky ze skupiny derivátů sulfonylurey nebo jinými sekretagogy (např. GLP-1 analogy) (10). Nositelé diabetu HNF-MODY reagují na tyto léky lépe než lidé s diabetem 2. typu a při této léčbě mohou dosáhnout lepší kompenzace než při léčbě inzulinem. Naopak nedokonalá kontrola glykemií při HNF-MODY diabetu vede rychle k cévním komplikacím diabetu a k předčasným úmrtím (11, 12). Účinnost derivátů sulfonylurey je vhodné vyzkoušet i u těch pacientů s HNF diabetem, kteří byli z různých důvodů (např. tíže symptomů při diagnóze, záměna za jiný typ diabetu) od počátku léčeni inzulinem. Pokud u starších, mnoho let léčených pacientů léčba deriváty sulfonylurey nevede k uspokojivé kompenzaci, je možné využít kombinovanou terapii s inzulinem nebo s využitím inhibitorů dipeptidilpeptidazy IV (gliptiny) či ještě lépe GLP-1 analoga (13). Shrnutí pro praxi: Stanovení autoprotilátek je u mladého člověka s nově manifestovaným diabetem zásadní diagnostický krok (14). Jejich negativita podpořená rodinnou anamnézou by měla být automatickou indikací ke genetickému vyšetření. Nález patogenní mutace a potvrzení MODY diabetu může modifikovat léčbu na základě znalostí etiologie diabetu. Současně je pozitivní nález indikací k vyšetření dalších členů rodiny s diabetem. Na druhou stranu je nutné si uvědomit, že každý nositel mutace má 50% riziko přenosu MODY na dítě. Tato skutečnost pacienty velmi trápí a je nutné s ní pracovat šetrně, zvláště při vysvětlování výsledku vyšetření (15). Jiné formy MODY Další formy MODY diabetu jsou vzácnější. Některé jsou spojeny s poruchou struktury či funkce dalších orgánů např. HNF1B-MODY diabetes s cystami ledvin či jinými vývojovými poruchami urogenitálního traktu, hypomagnesemií, mírnou elevací jaterních testů a hyperurikemií (někdy označovaný zkratkou RCAD renal cysts and diabetes) nebo CEL-MODY diabetes s poruchou zevní sekrece pankreatu (16). Při poruše INS genu, který kóduje proinzulin, se klinický obraz může velmi podobat DM1, avšak liší se autozomálně dominantní dědičností a většinou negativním nálezem při vyšetření autoprotilátek proti beta-buňkám. Diabetes se projeví buď již v prvním roce života, nebo později 9

12 v dětství, kdy molekuly nefunkčního abnormálního inzulinu zcela vyplnily a nezvratně poškodily beta-buňky. To znemožní uplatnění jediné zdravé, nepoškozené alely INS genu. V důsledku nezvratného poškození beta-buněk je tato forma monogenního diabetu závislá na léčbě inzulinem (17). Jako MODYX označujeme rodiny, u kterých se diabetes dědí autozomálně dominantně, ale zatím se nepodařilo objevit poruchu v žádném ze známých genů. V současné éře celoexomového, resp. celogenomového sekvenování přinášejí právě MODYX rodiny šanci na odhalení nových MODY genů, které nejen vysvětlí vznik diabetu v dalších rodinách, ale také pomohou přesněji objasnit funkci beta-buněk a jejich regulaci. Novorozenecký diabetes Jako novorozenecký diabetes mellitus (NDM) označujeme cukrovku diagnostikovanou během prvních šesti měsíců života. V některých případech se jedná o těžkou poruchu vedoucí k závažnému stavu již v prvních dnech života, jindy může být zvýšená glykemie náhodným nálezem. Novorozenecký diabetes může být tranzientní, dočasný (hyperglykemie během dní až týdnů vymizí, ale v průběhu dospívání a mladé dospělosti se ve většině případů opět vrací TNDM) nebo permanentní (hyperglykemie přetrvává od narození trvale PNDM). Permanentní novorozenecký diabetes je prakticky vždy monogenně podmíněný. Nejčastější z příčin jsou mutace genů, které kódují podjednotky draslíkového kanálu beta-buňky Kir6.2 (gen KCNJ11) (18) nebo SUR1 (gen ABCC8) (19) a mutace genu pro proinzulin (INS). Mohou se dědit autozomálně dominantně, ale častěji se jedná o nově vzniklé mutace. Klasickou léčbou novorozeneckého diabetu je inzulin. Řadu dětí s novorozeneckým diabetem na podkladě poruchy draslíkového kanálu se však daří převést z injekcí inzulinu na léčbu deriváty sulfonylurey. Převedení na perorální terapii lze provést u novorozenců, nebo naopak i mnoho let po diagnóze, jak bylo prokázáno u dospělých pacientů. Léčba funguje dlouhodobě a významně snižuje riziko chronických komplikací diabetu (20). Těžkou formou novorozeneckého diabetu je DEND syndrom (diabetes epilepsie vývojové opoždění). Vzniká v důsledku nepříznivě lokalizovaných mutací v některém z genů pro podjednotku draslíkového kanálu. Dysfunkce kaliového kanálu v těchto případech postihuje nejen beta-buňky, ale také neurony centrálního nervového systému. Pacienti s DEND reagují na léčbu deriváty sulfonylurey velmi omezeně, přesto je vhodné léčbu v individuálních případech vyzkoušet (21). Ostatní formy novorozeneckého diabetu jsou u nás raritní. Diabetes mellitus při monogenních formách imunopatologických stavů Zcela novou oblastí genetického výzkumu s počínajícím přesahem do klinické medicíny jsou monogenně podmíněné aktivační poruchy genů, které kódují signalizační molekuly imunitního systému. Mohou být autozomálně dominantní, autozomálně recesivní i X-vázané (např. IPEX syndrom). Diabetes u nositelů těchto poruch vzniká autoimunitní destrukcí beta- -buněk a je spojen s přítomností autoprotilátek proti složkám ostrůvkových buněk, podobně jako klasický DM1. Diabetes může vznikat časně po narození (IPEX syndrom na podkladě mutace FOXP3 genu) nebo později v dětství (např. mutace v genech CTLA4, STAT3, STAT1, LRBA) a je většinou pouze jednou složkou komplexního onemocnění, které může zahrnovat autoimunitní poškození a selhání funkce dalších endokrinních i neendokrinních orgánů a tkání, imunitně podmíněné hematologické poruchy a lymfoproliferativní onemocnění (22). Do této skupiny lze přiřadit i dlouho známý autoimunitní polyglandulární syndrom 1. typu (APS-1; APECED) způsobený bialelickým defektem genu AIRE. U nositelů APS-1 dominují jiné orgánově specifické autoimunitní projevy, diabetes se rozvine u menší části (12 20 %) pacientů (23). Shrnutí pro praxi: Současný výskyt několika autoimunních onemocnění u pacienta s DM1 není náhodný a může ukazovat na komplexní patologii imunitního systému. Pacient by měl být včas konzultován klinickým imunologem, případně genetikem a indikován ke komplexnímu vyšetření. Diabetické syndromy U diabetických syndromů je cukrovka jen jednou součástí komplexního zdravotního problému. Jedná se o skupinu vzácných onemocnění, která jsou geneticky podmíněná. Monogenní diabetes může vzácně vzniknout také při postižení genu pro wolframin, které způsobí vznik tzv. Wolframova syndromu. Tento syndrom se projevuje nejdříve jako poškození očního nervu většinou označované jako atrofie optiku, poruchou barevného vidění a následně slabozrakostí až slepotou. V dalším průběhu se přidává vznik cukrovky a některé jiné problémy, které mohou zahrnovat postižení sluchu, diabetes insipidus, případně další neurologické problémy. Plně rozvinutý syndrom se označuje jako DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes 10

13 mellitus, optická atrofie a hluchota deafness). Onemocnění je typicky autozomálně recesivní a v klasickém průběhu velmi vzácné (1 : ) (24). Nicméně mnohem častěji je možné se setkat s nekompletními formami, kde diabetes provází porucha zraku nebo sluchu, neurologické, psychiatrické nebo urologické komplikace. Připouští se i možnost autozomálně dominantního přenosu diabetu. Vzhledem k tomu, že se diabetes manifestuje často až v dospělosti, může být diagnóza stanovena předem klinickým genetikem při vyšetření slepoty nebo hluchoty. Léčba diabetu většinou vyžaduje léčbu inzulinem, ojedinělé jsou zkušenosti s GLP-1 analogem (25). V rámci mezinárodních studií se hledá možnost kauzální léčby. MELAS syndrom je způsoben poruchou mitochondriální DNA. Vedle diabetu se může objevit mitochondriální encefalopatie, laktátová acidóza a stroke-like epizody. Na MELAS syndrom je dobré pomýšlet zvláště tam, kde rozvinou diabetes všechny děti matky s diabetem (maternální typ dědičnosti). Diagnózu je velmi důležité stanovit také proto, že tento typ diabetu není možné/vhodné léčit metforminem právě pro vysoké riziko rozvoje laktátové acidózy i u mladého pacienta s tímto syndromem. Podobná je klinická jednotka MIDD (maternálně dědičný diabetes a hluchota). I v tomto případě se diabetes přenáší od postižené matky společně s hluchotou (26). Shrnutí pro praxi: Současné postižení několika orgánů spolu s protilátkově negativním diabetem může ukazovat na některý ze syndromů. Mírné nebo neklasické formy se vyskytují častěji, než bychom čekali, a mohou se objevit i v běžné ordinaci diabetologa. Diabetes spojený s cystickou fibrózou Prodloužení průměrné délky života u pacientů s cystickou fibrózou vede k tomu, že u řady nemocných se od druhého decennia projeví porucha sekrece inzulinu, hyperglykemie a diabetes. Tento stav se označuje jako diabetes spojený s cystickou fibrózou (CFRD cystic fibrosis related diabetes) (27). Příčinou je postupný pokles funkce beta-buněk při destrukci tkáně pankreatu základním onemocněním. Poruchu je třeba včas diagnostikovat a léčit inzulinem, protože katabolický stav při inzulinopenii přispívá ke zhoršování plicních funkcí a celkového stavu nemocných. Přístup k léčbě inzulinem u těchto pacientů se liší od ostatních typů diabetu. Není možné zavádět restrikce kalorií či výrazné restrikce sacharidů ve stravě, protože pacienti s cystickou fibrózou rychle přejdou do nežádoucího stavu hubnutí a katabolismu. Inzulin je proto počítán k pokrytí stávající potřeby sacharidů a kalorií, které je dokonce při hubnutí pacientů potřeba navýšit. Registr osob s monogenním diabetem Základní data od pacientů indikovaných k molekulárně genetickému vyšetření monogenních forem diabetu jsou evidována v Registru pacientů s monogenním diabetem v České republice. K evidujeme v registru celkem 1501 rodin s klinickým podezřením nebo prokázaným MODY a 27 dětí s novorozeneckým diabetem. Genetická příčina diabetu byla dosud identifikována u 638 rodin z celé České republiky. Mezi pacienty s MODY diabetem jednoznačně převažují osoby s glukokinázovým diabetem (celkem 414 rodin). Na dalších místech jsou pak v četnosti MODY typy diabetu způsobené změnami transkripčních faktorů (HNF1A-MODY: 99 rodin, HNF4A-MODY: 47 rodin, HNF1B-MODY/RCAD: 41 rodin). Vzhledem k tomu, že v registru jsou zařazeni pacienti z celé České republiky, můžeme si udělat základní představu o výskytu tohoto typu diabetu u nás. V současné době se odhaduje, že 2 3 % dětí a dospívajících a kolem 2 % dospělých s cukrovkou má právě monogenní diabetes. V registru ČENDA, který monitoruje typ, léčbu a další charakteristiky českých dětí s diabetem mladších 19 let, je to 2,9 % (28). Podle dat v registru monogenního diabetu máme v České republice aktuálně průměrně 200 osob zaslaných ke genetickému vyšetření pro podezření na monogenní diabetes a 110 geneticky potvrzených pacientů na milion obyvatel. Kdybychom počítali 2 % ze všech osob s diabetem, očekávali bychom v České republice několik tisíc osob s tímto typem cukrovky. V dětském věku je není těžké najít, o to větší problém je hledání osob s monogenním diabetem mezi dospělými. I když víme zatím jen o minimu z nich, stále jsme co do počtu prokázaných případů na špičce evropských zemí. Za to vděčíme nejen podpoře výzkumu, která umožňuje hrazení genetického vyšetření, ale především skvělé práci českých a moravských diabetologů, kteří na možnost monogenního diabetu u svých pacientů myslí a zasílají jejich vzorky k vyšetření. Současně díky národnímu registru osob s monogenním diabetem máme přehled o genových variantách, které se na území České republiky vyskytují. Tento přehled je velmi důležitý v okamžiku, kdy se jednoduché stanovení mutací v jednom genu přesunuje na nové metody sekvenování nové generace, umožňující zachytit současně velké množství variant v mnoha genech. Problémem současné genetiky jakékoli nemoci není variantu v genu najít, ale prokázat, 11

14 že právě tato varianta k onemocnění skutečně vede. K tomu využíváme stále složitější sofistikované nástroje, jako jsou predikční programy, in vitro studie nebo bodovací systém hodnocení mutací (29). To všechno děláme s cílem poskytnout lékaři, pacientovi i jeho rodině co nejpřesnější informaci. Závěr Monogenně podmíněné formy diabetu jsou nejčastěji způsobeny mutacemi genů, které řídí základní funkce beta-buňky. Klinicky se mohou projevit v kterémkoli věku od narození (novorozenecký diabetes) přes dospívání a mladou dospělost (MODY) až po pozdější věk (některé syndromy). Diagnózu monogenního diabetu může potvrdit molekulárně genetické vyšetření. Správná etiologická diagnóza typu diabetu je pro pacienta důležitá, protože rozhoduje o volbě optimální terapie. Díky tomu, že se podařilo zavést rutinní genetickou diagnostiku osob s podezřením na monogenní diabetes a zároveň významně posílit povědomí o těchto typech diabetu mezi českými diabetology, máme dnes jednu z největších kohort tohoto diabetu v Evropě. Molekulárně genetická diagnostika monogenních forem diabetu je u nás k dispozici v Laboratoři molekulární genetiky Pediatrické kliniky 2. LF UK a FN v Motole ( a je podpořena grantem AZV NV doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha stepanka.pruhova@lfmotol.cuni.cz prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha Literatura 1. Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT. Best practice guidelines for the mo-lecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia. 2008; 1: Stanik J, Dusatkova P, Cinek O, et al. De novo mutations of GCK, HNF1A and HNF4A may be more frequent in MODY than previously assumed. Diabetologia. 2014;57(3): Martin D, Bellanne-Chantelot C, Deschamps I, Froguel P, Robert JJ, Velho G. Long-term follow-up of oral glucose tolerance test-derived glucose tolerance and insulin secretion and insulin sensitivity indexes in subjects with glucokinase mutations (MODY2). Diabetes Care. 2008;31: Steele AM, Shields B, Wensley K, et al. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA. 2014;15,311(3): Stride A, Shields B, Gill-Carey O, at al. Cross-sectional and longitudinal studies suggest pharmacological treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetologia. 2014;57(1): Feigerlova E, Pruhova S, Dittertova L, et al. Aetiological heterogeneity of asymptomatic hyperglycaemia in children and adolescents. Eur J Pediatr. 2006;165: Ellard S, Beards F, Allen LI, et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia. 2000;43: Pearson ER, Boj SF, Steele AM, et al. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med. 2007;4:e Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ, et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY cause by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia. 2005;48: Shepherd M, Shields B, Ellard S, et al. A genetic diagnosis of HNF1A diabetes alters treatment and improves glycaemic control in the majority of insulin-treated patients. Diabet Med. 2009;26: Isomaa B, Henricsson M, Lehto M, et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY3 diabetes. Diabetologia. 1998;41: Steele AM, Shields BM, Shepherd M, et al. Increased allcause and cardiovascular mortality in monogenic diabetes as a result of mutations in the HNF1A gene. Diabet Med. 2010;27: Tuomi T, Honkanen EH, Isomaa B, et al. Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care. 2006;29: Mc Donald T, Colclough K, Brown R, et al. Islet autoantibodies can discriminate maturity-onset diabetes of the young (MODY) from Type 1 diabetes. Diabet Med. 2011;28: Dusatkova P, Pavlikova M, Spirkova A, et al. Quality of Life and Treatment Satisfaction in Participants with Maturity-Onset Diabetes of the young: A Comparison to Other Major Forms of Diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2020; Jul Faguer S, Decramer S, Chassaing N, et al. Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood. Kidney Int. 2011;80: Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, et al. Neonatal Diabetes International Collaborative Group, Hattersley AT, Ellard S. Insulin mutation screening in 1,044 patients with diabetes: mutations in the INS gene are a common cause of neonatal diabetes but a rare cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes. 2008;57: Hattersley AT, Ashcroft FM. Activating mutations in Kir6.2 and neonatal diabetes: new clinical syndromes, new scientific insights, and new therapy. Diabetes. 2005;54: Babenko AP, Polak M, Cavé H, Busiah K, Czernichow P, Schartmann R, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Vaxillaire M, Froguel P. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med. 2006;355: Bowman P, Sulen Å, Barbetti F, et al. Neonatal Diabetes 12

15 International Collaborative Group. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international kohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(8): Sumnik Z, Kolouskova S, Wales JKH, Cinek O. Sulphonylurea treatment does not improve psychomotor development in children with KCNJ11 mutations causing permanent neonatal diabetes mellitus accompanied by developmental delay and epilepsy (DEND syndrome). Diabet Med. 2007;24(10): Strakova V, Elblova L, Johnson MB, et al. Screening of monogenic autoimmune diabetes among children with type 1 diabetes and multiple autoimmune diseases: is it worth doing? J Pediatr Endocrinol Metab. 2019; 25, 32(10): Cihakova D, Trebusak K, Heino M, et al. Novel AIRE mutations and P450 cytochrome autoantibodies in Central and Eastern European patients with APECED. Hum Mutat. 2001;18(3): Urano F. Wolfram Syndrome: Diagnosis, Management, and Treatment. Curr Diab Rep. 2016;16(1): Kondo M, Tanabe K, Amo-Shiinoki K, et al. Activation of GLP-1 receptor signalling allerviates cellular stresses and improves beta cell function in a mouse model of Wolfram syndrome. Diabetologia. 2018;61(10): Yee ML, Wong R, Datta M, et al. Mitochondrial disease: an uncommon but important cause of diabetes mellitus. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018;25(18): Granados A, Chan CL, Ode KL, et al. Cystic fibrosis related diabetes: Pathophysiology, screening and diagnosis. J Cyst Fibros. 2019; 18 Suppl 2:S3 S Šumník Z, Venháčová J, Škvor J, et al. ČENDA Project Group. Five years of improving diabetes control in Czech children after the establishment of the population-based childhood diabetes register ČENDA. Pediatr Diabetes. 2020;21(1): Malikova J, Kaci A, Dusatkova P, et al. Functional Analyses of HNF1A-MODY Variants Refine the Interpretation of Identified Sequence Variants. J Clin Endocrinol Metab ;105(4). VÁŠ SPOLEHLIVÝ PARTNER V OBLASTI MEDICÍNY 13

16 REVIEW Bezlepková a nízkosacharidová dieta v prevenci a terapii diabetu 1. typu Vít Neuman Pediatrická klinika 2. LF a FN v Motole, Praha Souhrn Snaha o prevenci či zpomalení progrese diabetu 1. typu je, stejně jako jeho úspěšné léčení, cílem pacientů i diabetologů. Zejména v posledních letech se výzkum zaměřuje také na dietní opatření. V oblasti prevence se hovoří zejména o bezlepkové dietě, zatímco v terapii nabírá na popularitě dieta nízkosacharidová. Oba přístupy se dosud jeví nadějně, nicméně nesou s sebou rizika, která si musíme uvědomovat a zvažovat. Klíčová slova bezlepková dieta, nízkosacharidová dieta, diabetes mellitus 1. typu Úvod Diabetes mellitus 1. typu (DM1) je multifaktoriální onemocnění charakterizované absolutním nedostatkem inzulinu v důsledku autoimunitní destrukce beta-buněk pankreatu. Všeobecně se soudí, že v jeho patogenezi hraje významnou roli kromě genetických faktorů také zevní prostředí, nicméně přesný mechanismus, jakým ovlivňuje destrukci beta-buněk a progresi onemocnění, není dosud znám. Význam hledání těchto faktorů umocňuje fakt, že incidence DM1 v ČR i globálně stoupá (1), což přináší nárok nejen na pacienty, ale klade i nemalé nároky na zdravotnický systém. Případný objev environmentálního spouštěče DM1 by pak měl v rámci léčby či prevence obrovské důsledky medicínské, sociální i ekonomické. Environmentální faktory vzniku DM1 Pro existenci environmentálních faktorů svědčí jednak studie na monozygotních dvojčatech, pro něž je celoživotní riziko rozvoje DM1 u sourozence pacienta pouze přibližně 50 % (2), dále také velké rozdíly v incidenci u geneticky velmi podobných populací žijících v různých socioekonomických podmínkách (3) a v neposlední řadě také prudký nárůst případů DM1 u imigrantů do zemí s vysokou incidencí a naopak (4). Identifikace spouštěcího faktoru je nicméně komplikovaná, a to z několika důvodů: 1) začátek autoimunitního procesu předchází klinickou manifestaci o několik měsíců či let; 2) neexistují dostatečně specifické biomarkery schopné detekovat časnou destrukci beta-buněk a její dynamiku; 3) spouštěcí faktory jsou pravděpodobně komplexní a u jednotlivců se liší, což dělá z DM1 z imunopatologického hlediska spíše skupinu onemocnění. Mezi dodnes zkoumané spouštěcí faktory patří například virové infekce, zejména potom skupina enterovirů (5). Dalším z kandidátních akcelerátorů rozvoje DM1 jsou bakteriální změny v mikroflóře střeva (6). Ty by se mohly týkat změn v rámci kmene Bacteroidetes v období před manifestací (7), které ale nebyly dalšími studiemi potvrzeny. Naopak spolehlivě byl z role v rozvoji DM1 vyloučen vliv delšího kojení (8) nebo podávání vysoce hydrolyzované kojenecké výživy (9) a rovněž výsledky spojující deficit vitaminu D a DM1 jsou sporné (10, 11). Nejednoznačný je také vliv cereálních proteinů (zejména lepku) (12). Lepek a DM1 Složení lepku Lepek je kolektivním názvem pro glutenin a gliadin, bílkoviny pšenice, ječmene a žita. Tyto bílkoviny propůjčují těstu vyráběnému z jejich mouky viskozitu a drží jej pohromadě. Mouky z těchto obilovin proto tvoří většinu v Evropě a USA. Bílkoviny těchto obilovin se nicméně biochemicky liší od ostatních. Jejich rozdílné složení je činí odolnějšími vůči enzymatické degradaci ve střevech (13) a jejich nerozložitelné peptidy jsou biochemicky aktivní a mohou být antigenním stimulem pro střevní imunitu (14). Lepek je tak považován za jeden z kandidátních spouštěčů a/nebo akcelerátorů ostrůvkové autoimunity. 14

17 Obrázek č. 1: Snížení incidence diabetu u neobézních diabetických myší na bezlepkové dietě Zdroj: Upraveno podle Funda, DP, Kaas A, Bock T, et al (1999). Gluten-free diet prevents diabetes in NOD mice. Diabetes/Metabolism Research Reviews. 15(5): Zvířecí modely DM1 a lepek U zvířecích modelů DM1 má lepek ve stravě prokazatelně prozánětlivé účinky na imunitní systém (15) a vede ke změnám v buněčných subpopulacích T-lymfocytů i v lymfatických uzlinách pankreatu (16). Vynechání lepku ve stravě u neobézních diabetických (NOD) myší pak snižuje incidenci diabetu z 64 % na 15 % (17) (obrázek č. 1) s další redukcí až na 6 %, pokud myši nebyly vystaveny lepku ani in utero (18). Role lepku před rozvojem autoimunity U lidí je studií zkoumajících vliv lepku v období před manifestací podstatně méně a jejich výsledky jsou nejednoznačné. Zatímco rozsáhlá mezinárodní studie dětí s rizikovým HLA genotypem TEDDY ukázala vyšší riziko ostrůvkové autoimunity, pokud je lepek přidán do stravy po devátém měsíci věku (19), v německé studii BABYDIET bylo pozorováno zvýšené riziko při zavedení lepku do stravy před třetím měsícem, ale pozdější zavedení riziko rozvoje autoprotilátek neovlivňovalo (20). V mezinárodní studii DAISY pak bylo pro zavedení lepku do stravy stanoveno vhodné období (3 7 měsíců). Při introdukci lepku mimo toto období pak bylo riziko rozvoje autoimunity vyšší (21). Na základě těchto nálezů byla v Německu provedena intervenční studie s oddálením introdukce lepku do stravy u rizikových dětí (po dvanáctém vs. po šestém měsíci), nicméně tato strategie ke snížení rizika rozvoje autoimunity ani redukci DM1 u rizikových dětí nevedla (22, 23). Za zmínku stojí také dánská Obrázek č. 1: Rozvoj DM1 u vysoce rizikových pacientů na bezlepkové dietě vůči kontrolní skupině Zkratky: GFD období na bezlepkové dietě u intervenční skupiny Zdroj: Upraveno podle Fuchtenbusch M, Ziegler AG, Hummel M. (2004). Elimination of dietary gluten and development of type 1 diabetes in high risk subjects. The Review of Diabetic Studies. 1(1): studie, která ukazuje na vyšší riziko rozvoje diabetu u dětí žen, které během těhotenství přijímaly ve stravě více lepku (24). V tomto kontextu je také zajímavý fakt, že i přes známou asociaci a vyšší riziko celiakie u DM1 (25, 26) k rozvoji DM1 po diagnóze celiakie dochází výrazně méně často, což bývá interpretováno jako možný protektivní vliv bezlepkové diety (27). Lepek a probíhající autoimunita Studie, které zkoumají vliv bezlepkové diety na již rozvinutou autoimunitu s cílem oddálení manifestace DM1 (tzv. sekundární prevence) nesvědčí pro výrazný pozitivní efekt. Nasazení bezlepkové diety u 7 dětí s vícečetnou pozitivitou autoprotilátek oproti 30 dětem se standardní stravou nevedlo k redukci titru autoprotilátek ani oddálení rozvoje DM1 (28) (obrázek č. 2). Rovněž v italské studii u 17 mladých pacientů s vícečetnou pozitivitou autoprotilátek nedošlo po zahájení bezlepkové diety k redukci titru protilátek. Zajímavým zjištěním ale byla zlepšená odpověď inzulinu na podání intravenózní glukózy, která se následně po ukončení bezlepkové diety opět zhoršila (29). Lepek a manifestní DM1 Bezlepková dieta u pacientů s již manifestním onemocněním byla popsána jednak kazuisticky, kdy vedla k výraznému prodloužení období klinické remise bez potřeby inzulinoterapie (30), 15

18 jeho role v další progresi onemocnění a jeho vliv na metabolické parametry u pacientů s DM1. Obrázek č. 3: Procento pacientů splňujících kritéria částečné klinické remise (IDAA1c < 9) 12 od manifestace DM1. Zkratky: IDAA1c na inzulinovou dávku adjustovaný glykovaný hemoglobin, GFD skupina na bezlepkové dietě Zdroj: archiv autora Nízkosacharidová dieta a DM1 Zatímco u bezlepkové diety je předpokládaným pozitivním efektem ovlivnění progrese onemocnění a eventuálně by tedy umožňovala preventivní užívání, nízkosacharidová (LC) dieta se uplatňuje čistě terapeuticky. Její renesance vychází z faktu, že populace diabetiků globálně nedosahuje doporučených cílů léčby, a to zejména v období dětství a adolescence (33). Sílí proto snaha o nalezení přídatné terapie, která by spolu s inzulinoterapií umožnila více pacientům dosáhnout terapeutických cílů. O renesanci nízkosacharidové diety hovoříme, protože výrazné omezení příjmu sacharidů bylo před objevením inzulinu a jeho zavedením do terapie DM1 doporučovaným léčebným postupem a prakticky jediným způsobem, jak pacientům prodloužit život. S příchodem inzulinu byla tato role upozaděna a důraz byl kladen zejména na důsledné počítání sacharidů. Za opětovným zvýšením zájmu o LC dietu stojí zejména popularita knihy Dr. Bernsteina, jež stanovuje základní parametry a doporučení pro LC dietu (34). O nízkosacharidovou dietu se jedná, pokud je denní příjem sacharidů méně než 130 g anebo tvoří méně než 26 % denního energetického příjmu (35). Zastánci LC diety tvrdí, že snížení množství sacharidů ve stravě redukuje postprandiální hyperglykemii, má pozitivní vliv na glykemickou variabilitu a díky menším dávkám inzulinu také sníží četnost hypoglykemií. Obrázek č. 4: Vývoj glykovaného hemoglobinu u pacientů ve studii s bezlepkovou dietou v prvním roce po manifestaci DM1 Zdroj: archiv autora a rovněž v rámci intervenční studie, kdy vedla k prodloužení období částečné klinické remise a zlepšení kompenzace u 15 nově manifestovaných pacientům oproti historickým kontrolám (31). Rovněž recentní studie autorů z diabetologických center ve FN v Motole a FN Královské Vinohrady, ve které byly porovnávány skupiny dětí krátce po manifestaci, ukazuje prodloužení období částečné remise (obrázek č. 3) a lepší kompenzaci u dětí ve skupině s bezlepkovou dietou (32) (obrázek č. 4). Role lepku je i přes intenzivní výzkum této oblasti dosud nejasná. Dle dostupných studií by se ovšem u geneticky predisponovaných jedinců mohlo jednat o jeden z kandidátních spouštěčů či akcelerátorů autoimunity. Ještě méně je jasná Pozitiva LC diety Některé z výše uvedených předpokladů nepřímo potvrzují také studie převážně zahrnující dospělé pacienty s DM1. V jediné zatím dostupné randomizované studii vedlo 12 týdnů LC diety ke zlepšení HbA1c, nicméně nedošlo k významnému zlepšení parametrů z kontinuálního monitoringu glukózy (CGM) ani redukci hmotnosti (36). Skupina dánských autorů ve studii se zkříženým designem u pacientů na terapii inzulinovou pumpou zjistila u LC skupiny méně času stráveného v hypoglykemii a menší glykemickou variabilitu (37). Rizika LC diety Přestože existují nepřímé důkazy o pozitivních dopadech LC diety, je třeba brát v potaz i studie upozorňující na možná rizika. Snížené množství sacharidů ve stravě totiž často bývá kompenzováno zvýšeným příjmem tuků, což vyvolává obavy stran kardiovaskulárního rizika. Lipidový profil se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem byl popsán například ve studii Leowa a kolekti- 16

19 vu (38) a rovněž u 4 z 6 dětí ve studii z Austrálie (39). Tato studie navíc upozornila na další riziko LC diety u dětí, neboť u 3 z 6 sledovaných výrazně zpomalil jejich růst. Zatímco u dospělých pacientů je redukce hmotnosti obvykle žádoucí, u dětí může být další snížení hmotnosti již problematické. Takto výrazný pokles hmotnosti byl pozorován u pacientů s ketogenní dietou (tj. výraznou redukcí sacharidů pod 50 g/den a zvýšení příjmu tuků) (40, 41). Vyjma fyzických parametrů je třeba také zmínit možné dopady na psychiku. Dietní restrikce obecně zvyšují riziko konfliktů v rodině diabetika (42) a zvyšují riziko vzniku poruch příjmu potravy (43). Zavedení nízkosacharidové diety u pacientů s DM1 je v současné době velmi kontroverzním tématem. Žádná z mezinárodně uznávaných odborných společností zatím tento způsob adjuvantní léčby nedoporučuje, zejména proto, že důkazy svědčící pro převahu benefitů nad riziky jsou zatím nedostatečné. Závěr Vzhledem k výrazné zátěži, kterou diabetes 1. typu představuje pro pacienty i zdravotní systém, je snaha o pochopení jeho patogeneze zcela namístě. Jakákoliv forma prevence tohoto onemocnění by byla velmi vítaným přínosem. Dosud provedené studie s bezlepkovou dietou naznačují potenciál, nicméně neumožňují zatím vyvodit jasné závěry. V oblasti terapie DM1 zůstává rovněž prostor ke zlepšení. I tady se mohou uplatnit dietní opatření. Výsledky studií s nízkosacharidovou dietou jsou nadějné, ale je třeba dbát možných rizik, která s sebou tento způsob výživy přináší, a vážit jejich dopad. MUDr. Vít Neuman Pediatrická klinika 2. LF a FN v Motole, Praha vit.neuman@fnmotol.cz Literatura 1. Patterson CC, Harjutsalo V, Rosenbauer J, et al. Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period : a multicentre prospective registration study. Diabetologia. 2019;62(3); Barnett AH, Eff C, Leslie RD, Pyke DA. Diabetes in identical twins. A study of 200 pairs. Diabetologia. 1981;20(2): Kondrashova A, Reunanen A, Romanov A, et al. A six-fold gradient in the incidence of type 1 diabetes at the eastern border of Finland. Annals of Medicine. 2005;37(1): Akerblom HK, Knip M. Putative environmental factors in Type 1 diabetes. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 1998;14(1): Hyoty, H. Viruses in type 1 diabetes. Pediatric Diabetes. 2016;17 Suppl 22: Knip M, Honkanen J. Modulation of Type 1 Diabetes Risk by the Intestinal Microbiome. Current Diabetes Reports. 2017;17(11): Davis-Richardson AG, Ardissone AN, Dias R; et al. Bacteroides dorei dominates gut microbiome prior to autoimmunity in Finnish children at high risk for type 1 diabetes. Frontiers of Microbiology. 2014;5: Sorkio S, Cuthbertson D, Barlund S, et al. Breastfeeding patterns of mothers with type 1 diabetes: results from an infant feeding trial. Diabetes/Metabolism Research Reviews. 2010;26(3): Knip M, Akerblom HK, Al Taji E, et al. Effect of Hydrolyzed Infant Formula vs Conventional Formula on Risk of Type 1 Diabetes: The TRIGR Randomized Clinical Trial. The Journal of American Medical Association. 2018;319(1): Raab J, Haupt F, Scholz M, et al. Capillary blood islet autoantibody screening for identifying pre-type 1 diabetes in the general population: design and initial results of the Fr1da study. British Medical Journal Open. 2016;6(5):e Makinen M, Mykkanen J, Koskinen M, et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentrations in Children Progressing to Autoimmunity and Clinical Type 1 Diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2016;101(2): Antvorskov JC, Josefsen K, Engkilde K, et al. Dietary gluten and the development of type 1 diabetes. Diabetologia. 2014;57(9): Shewry PR, Halford NG, Belton PS. et al. The structure and properties of gluten: an elastic protein from wheat grain. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2002;357(1418): Piper JL, Gray GM, Khosla C. Effect of prolyl endopeptidase on digestive-resistant gliadin peptides in vivo. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2004;311(1): Tuckova L, Flegelova Z, Tlaskalova-Hogenova H, et al. Activation of macrophages by food antigens: enhancing effect of gluten on nitric oxide and cytokine production. J Leukoc Biol. 2000;67(3): Antvorskov JC, Fundova P, Buschard K, et al. Dietary gluten alters the balance of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in T cells of BALB/c mice. Immunology. 2013;138(1): Funda DP, Kaas A, Bock T, et al. Gluten-free diet prevents diabetes in NOD mice. Diabetes/Metabolism Research Reviews. 1999;15(5): Funda DP, Kaas A, Tlaskalova-Hogenova H, et al. Gluten-free but also gluten-enriched (gluten+) diet prevent diabetes in NOD mice; the gluten enigma in type 1 diabetes. Diabetes/Metabolism Research Reviews. 2008;24(1): Uusitalo U, Lee HS, Andren Aronsson C, et al. Early Infant Diet and Islet Autoimmunity in the TEDDY Study. Diabetes Care. 2018;41(3):

20 20. Ziegler AG, Schmid S, Huber D, et al. Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies. Journal of the American Medical Association. 2003;290(13): Norris, JM, Barriga K, Klingensmith G, et al. Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. Journal of the American Medical Association. 2003;290(13): Hummel S, Pfluger M, Hummel M, et al. Primary dietary intervention study to reduce the risk of islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes: the BABYDIET study. Diabetes Care. 2011; 34(6): Beyerlein A, Chmiel R, Hummel S, et al. Timing of gluten introduction and islet autoimmunity in young children: updated results from the BABYDIET study. Diabetes Care. 2014;37(9):e Antvorskov JC, Halldorsson TI, Josefsen K, et al. Association between maternal gluten intake and type 1 diabetes in offspring: national prospective cohort study in Denmark. British Medical Journal. 2018;362:k Collin P, Kaukinen K, Valimaki M, Salmi J. Endocrinological disorders and celiac disease. Endocrine Reviews. 2002;23(4): Sumnik Z, Kolouskova S, Malcova H, et al. High prevalence of coeliac disease in siblings of children with type 1 diabetes. European Journal of Pediatrics. 2005;164(1): Cosnes J, Cellier C, Viola S, et al. Incidence of autoimmune diseases in celiac disease: protective effect of the gluten-free diet. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2008;6(7): Fuchtenbusch M, Ziegler AG, Hummel M. Elimination of dietary gluten and development of type 1 diabetes in high risk subjects. The Review of Diabetic Studies. 2004;1(1): Pastore MR, Bazzigaluppi E, Belloni C, et al. Six months of gluten-free diet do not influence autoantibody titers, but improve insulin secretion in subjects at high risk for type 1 diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2003;88(1): Sildorf SM, Fredheim S, Svensson J, Buschard K. Remission without insulin therapy on gluten-free diet in a 6-year old boy with type 1 diabetes mellitus. British Medical Journal Case Reports Svensson J, Sildorf SM, Pipper CB, et al. Potential beneficial effects of a gluten-free diet in newly diagnosed children with type 1 diabetes: a pilot study. Springerplus. 2016;5(1): Neuman V, Pruhova S, Kulich M, et al. Gluten-free diet in children with recent-onset type 1 diabetes: A 12-month intervention trial. Diabetes Obes Metab. 2020;22(5): Miller KM, Foster NC, Beck RW, et al. Current state of type 1 diabetes treatment in the U.S.: updated data from the T1D Exchange clinic registry. Diabetes Care. 2015;38(6): Bernstein RK. Dr. Bernstein s Diabetes Solution: The Complete Guide to Achieving Normal Blood Sugars. Newly rev. and updated ed., Little, Brown, Boston, MA; London American Diabetes Association. American Diabetes Association Nutrition recommendations and interventions for diabetes: a position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013;36(1):S Krebs JD, Parry Strong A, Cresswell. P., et al. A randomised trial of the feasibility of a low carbohydrate diet vs standard carbohydrate counting in adults with type 1 diabetes taking body weight into account. Asia Pac J Clin Nutr. 2016;25(1): Schmidt S, Christensen MB, Serifovski N, et al. Low versus high carbohydrate diet in type 1 diabetes: A 12-week randomized open-label crossover study. Diabetes Obes Metab. 2019;21(7): Leow ZZX, Guelfi KJ, Davis EA, et al. The glycaemic benefits of a very-low-carbohydrate ketogenic diet in adults with Type 1 diabetes mellitus may be opposed by increased hypoglycaemia risk and dyslipidaemia. Diabet Med de Bock M, Lobley K, Anderson D, et al. Endocrine and metabolic consequences due to restrictive carbohydrate diets in children with type 1 diabetes: An illustrative case series. Pediatr Diabetes. 2018;19(1): Groleau V, Schall JI, Stallings VA, Bergqvist CA. Longterm impact of the ketogenic diet on growth and resting energy expenditure in children with intractable epilepsy. Dev Med Child Neurol. 2014;56(9): Vining EP, Pyzik P, McGrogan J, et al. Growth of children on the ketogenic diet. Dev Med Child Neurol. 2002;44(12): Laffel LM, Connell A, Vangsness L, et al. General quality of life in youth with type 1 diabetes: relationship to patient management and diabetes-specific family conflict. Diabetes Care. 2003;26(11): Powers M,. Richter SA, Ackard DM, et al. Diabetes Distress Among Persons With Type 1 Diabetes. Diabetes Educ. 2017;43(1):

21 REVIEW Snížená kostní denzita a osteoporóza u pacientů s diabetem 1. typu Klára Maratová, Zdeněk Šumník Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha Souhrn Snížená kostní denzita, osteoporóza a s ní související zvýšená kostní fragilita představují klinicky významné následky chronického onemocnění. Změny v denzitometrických parametrech a geometrii kosti byly pozorovány u pacientů s diabetem 1. typu (DM1) již v období dětství a adolescence. Etiopatogeneze skeletálních komplikací u pacientů s diabetem je multifaktoriální. Tento text shrnuje současné poznatky o osteoporóze a stavu skeletu u pacientů s DM1. Klíčová slova diabetes 1. typu, kostní denzita, osteoporóza, fraktura Úvod Diabetes 1. typu (DM1) vzniká jako důsledek autoimunitního procesu vedoucího v konečném důsledku k destrukci beta-buněk Langerhansových ostrůvků a rozvoji hyperglykemie. Hyperglykemie představuje jeden z popisovaných faktorů, který se může podílet na vzniku a rozvoji skeletálních komplikací u pacientů s DM1 (1). Jak ukázala experimentální studie provedená na osteoblastech, vysoká koncentrace glukózy způsobuje alteraci v procesu mineralizace kosti (2). Snížená pevnost kostního materiálu byla navíc prokázána pomocí mikroindentační metody i u žen s diabetem 2. typu (3). Etiopatogeneze skeletálních komplikací u DM1 je však zřejmě multifaktoriální povahy a přesný mechanismus působení jednotlivých faktorů nebyl dosud kompletně objasněn. Mezi další možné faktory podílející se na skeletálních komplikacích patří také inzulinopenie, hyperkalciurie, nízké hladiny IGF-1, deficit vitaminu D nebo narušená mikrovaskulární cirkulace (4 9). Alespoň zčásti se na skeletálních komplikacích u těchto pacientů může podílet nedostatečná stimulace kosterním svalstvem, jehož funkce jsou vlivem onemocnění narušeny (10). Osteoporóza a její diagnostika Diagnóza osteoporózy vychází z definice Světové zdravotnické organizace z roku 1994, která osteoporózu označuje jako systémové metabolické onemocnění skeletu, charakterizované nízkou kostní denzitou (BMD) a narušením mikroarchitektury kostní tkáně, vedoucí k poruše mechanické odolnosti kosti a zvýšenému riziku zlomenin. Základní diagnostická kritéria pak určuje ve svém doporučení Mezinárodní společnost klinické denzitometrie (International Society for Clinical Densitometry ISCD) z roku V dospělé populaci je hlavním kritériem diagnózy nízká hodnota BMD (T-skóre 2,5; T-skóre uvádí odchylku hodnoty BMD vyšetřovaného pacienta od hodnoty BMD zdravé ženy ve věku let). Naproti tomu v dětském věku je diagnostika osteoporózy poněkud složitější, zásadní je však přítomnost klinicky významných fraktur v anamnéze. Za klinicky významnou frakturu je považována kompresní fraktura obratle nebo 2 a více fraktur dlouhých kostí do 10 let, popřípadě 3 a více fraktur dlouhých kostí do 19 let (tabulka č. 1). Nízká hodnota BMD (Z-skóre 2; Z-skóre uvádí odchylku hodnoty BMD vyšetřovaného pacienta od zdravé kontroly stejného pohlaví a věku) je pouze jedním z diagnostických kritérií. V případě nálezu kompresivních vertebrálních fraktur, které nevznikly v důsledku traumatu, není pro stanovení diagnózy osteoporózy denzitometrické vyšetření nezbytné. Jeho provedení je však zcela zásadní pro doplnění celkového klinického obrazu, zejména pak pro sledování úspěšnosti nastavené léčby. Pro stanovení diagnózy osteoporózy je rovněž nezbytné zohlednit, zda je mechanismus úrazu adekvátní vzniku fraktury. Incidence fraktur u pacientů s DM1 Dosud publikované studie zabývající se otázkou zvýšené incidence fraktur u pacientů s DM1 19

22 1. Nález jedné a více kompresivních vertebrálních fraktur, které nejsou výsledkem vysoce energetického traumatu. Hodnocení BMD v tomto případě může přispět k celkovému obrazu o stavu skeletu nebo 2. nízká kostní denzita definovaná jako Z-skóre pro BMC nebo BMD 2,0 po adjustaci na pohlaví, věk a tělesnou výšku a zároveň 3. pozitivní anamnéza klinicky významných fraktur - anamnéza 2 a více fraktur dlouhých kostí do 10 let nebo - anamnéza 3 a více fraktur dlouhých kostí do 19 let. Tabulka č. 1: Diagnostická kritéria osteoporózy u dětí a adolescentů na základě doporučení Mezinárodní společnosti klinické denzitometrie (ISCD Official Positions 2019) konkrétně HR 1,14 (95% CI 1,01 1,29) a u dívek 1,35 (95% CI 1,12 1,62) (obrázek č. 1). Jiné studie naopak zvýšené riziko vzniku fraktur u dětí a adolescentů s DM1 ve srovnání s nediabetickou populací nepotvrdily (15 17). Faktem však je, že se zvyšujícím se věkem riziko vzniku fraktur u těchto pacientů narůstá. Obrázek č. 1: Srovnání incidence fraktur u pacientů s DM1 a zdravé populace Zdroj: Bechtold S, Putzker S, Bonfig W, et al. Bone size normalizes with age in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care Aug 1;30(8): ve srovnání se zdravou populací byly zaměřeny převážně na dospělou populaci (11 14). Dle výsledků doposud poslední publikované metaanalýzy (11) mají jedinci s DM1 již v období mladší a střední dospělosti zvýšené riziko vzniku fraktury (RR 1,88; 95% CI 1,52 2,32), nejvyšší riziko je v oblasti krčku femuru (RR 4,40; 95% CI 2,58 7,50). Výsledky velké populační studie z let 1994 až 2012 ukázaly zvýšené riziko vzniku fraktur u pacientů s DM1 oproti zdravé populaci v průběhu celého života. Nejvyššího rizika dosahovali muži ve věkové kategorii let (HR 2,18; 95% CI 1,79 2,65) a ženy ve 4. decenniu (HR 2,03; 95% CI 1,73 2,39) (13). Přestože snížení BMD bylo prokázáno u pacientů s DM1 již v dětském věku, existuje pouze několik málo studií zabývajících se otázkou incidence fraktur u dětské populace. Weber a kol. (2015) ve své studii zaznamenal pouze mírně zvýšené riziko fraktur u dětí, tedy ve věkové kategorii do 19 let u chlapců bylo Pevnost a geometrie kosti u pacientů s DM1 Osteoporóza byla poprvé popsána u pacientů s DM1 v roce 1948 (18). Snížená BMD u dospělých pacientů byla od té doby potvrzena řadou studií (19 21), plošná BMD hodnocená pomocí duální rentgenové absorpciometrie (DXA) byla popsána snížená jak v oblasti páteře (Z-skóre 0,55 ± 1,35 SD), tak v oblasti krčku femuru (Z-skóre 0,64 ± 1,1 SD) (20). Signifikantně nižší BMD bylo zaznamenáno u pacientů s pozitivní anamnézou fraktur (ob- Obrázek č. 2: Srovnání plošné BMD u dospělých pacientů s DM1 v závislosti na pozitivní anamnéze fraktur Zdroj: Hothersall EJ, Livingstone SJ, Looker HC, et al. Contemporary risk of hip fracture in type 1 and type 2 diabetes: A national registry study from Scotland. J Bone Miner Res. 2014;29(5):

23 Obrázek č. 3: Kostní denzita a geometrie kosti u dětí a adolescentů s DM1. Box ploty znázorňují distribuci pohlavně a výškově specifických Z-skóre. Statisticky signifikantní rozdíl mezi pacienty s DM1 a referenční populací je znázorněn hvězdičkou *p <0,05, **p <0,01, ***p<0,001. Rozdíl mezi krátkodobě (< 6 let) a dlouhodobě (> 9 let) léčenými pacienty nebyl zaznamenán. Zdroj: Maratova K, Soucek O, Matyskova J, et al. Muscle functions and bone strength are impaired in adolescents with type 1 diabetes. Bone. 2018;106:22 7. rázek č. 2). Studie provedené pomocí periferní kvantitativní počítačové tomografie (pqct), která umožňuje nejen hodnocení BMD jednotlivých kompartmentů kosti (trabekulární a kortikální), ale také hodnocení geometrie kosti, prokázaly snížení trabekulární BMD u dospělých pacientů s DM1 o 8,8 % ve srovnání s kontrolní skupinou, zatímco kortikální BMD byla o 2,1 % zvýšená (19). Metody DXA i pqct byly použity rovněž ve studiích zabývajících se stavem skeletu u dětí a adolescentů s DM1 (10, 15, 16, 22 25). Výsledky těchto studií jsou však nejednoznačné BMD lumbální páteře měřená prostřednictvím DXA byla popsána buďto v normě (17, 23), nebo snížená (16, 24) a pohybovala se v rozmezí Z-skóre od 0,44 ± 1,02 SD do 1,15 ± 1,2 SD. BMD v oblasti krčku femuru byla měřena pouze jednou studií (17) a byla ve srovnání se zdravou populací snížená (p = 0,05). Studie zabývající se BMD jednotlivých kompartmentů kosti a její geometrií pomocí pqct byly zaměřeny na oblast tibie nebo radia (10, 15 17, 25). Trabekulární BMD těchto pacientů byla v normě (15) nebo snížená (10, 16, 17, 25). Podobně hodnoty naměřené kortikální BMD se pohybovaly od snížené (25) přes normální (26) ke zvýšené (10). Jakým způsobem se denzitometrické parametry mění v čase, se zabývaly dvě studie. Bechtold a kol. (2007) popsala u prepubertálních dětí s DM1 zvýšenou trabekulární a sníženou kortikální BMD, v průběhu pětiletého sledování však došlo k jejich normalizaci, tzn. BMD obou kompartmentů se nelišila od referenční populace. Naopak Moyer-Mileur (2004) zaznamenal trvale sníženou trabekulární BMD a zhoršení kortikální BMD v důsledku malých přírůstků BMD, přičemž nízké přírůstky kortikalis připisuje špatné kompenzaci diabetu. V průřezové studii u dětí a adolescentů s DM1 v ČR se rozdíly v parametrech kostní denzity a pevnosti kosti v závislosti na délce léčby nepotvrdily (pacienti léčení < 6 let vs. pacienti léčení > 9 let) (obrázek č. 3) (10). Jak dospělí (19), tak pediatričtí pacienti s DM1 (10) vykazují alteraci geometrie kosti ve smyslu snížení šíře kortikální kosti. Významné snížení šíře kortikální kosti může být jedním z faktorů přispívajících ke snížení pevnosti kosti v torzi a ohybu, což je v souladu s poznatky materiálové fyziky. Závěr Snížená kostní denzita a osteoporóza představují klinicky významné následky chronického onemocnění. Na rozdíl od dospělých pacientů 21

24 s DM1 nebyla u dětí prokázána významně zvýšená kostní fragilita, DM1 však ovlivňuje muskuloskeletální systém již v období dětství a adolescence. Negativní vliv délky trvání onemocnění je patrný na snížených svalových funkcích, což může přispět k rozvoji osteoporózy v dospělosti. Mgr. et Mgr. Klára Maratová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha klara.maratova@fnmotol.cz prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha zdenek.sumnik@lfmotol.cuni.cz Literatura 1. Terada M, Inaba M, Yano Y, et al. Growth-inhibitory effect of a high glucose concentration on osteoblast-like cells. Bone. 1998;22(1): Garcia-Hernandez A, Arzate H, Gil-Chavarria I, et al. High glucose concentrations alter the biomineralization process in human osteoblastic cells. Bone. Elsevier Inc. 2012;50(1): Farr JN, Drake MT, Amin S, et al. In vivo assessment of bone quality in postmenopausal women with type 2 diabetes. J Bone Miner Res. 2014;29(4): Thrailkill K, Bunn RC, Lumpkin CJ, et al. Loss of insulin receptor in osteoprogenitor cells impairs structural strength of bone. J Diabetes Res. Hindawi Publishing Corporation; 2014; Mao L, Tamura Y, Kawao N, et al. Influence of diabetic state and vitamin D deficiency on bone repair in female mice. Bone. 2014;61: Costa de Souza SK, Ururahy MAG, Loureiro MB, et al. Low bone mineral density in patients with type 1 diabetes: Association with reduced expression of IGF1, IGF1R and TGFB1 in peripheral blood mononuclear cells. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32: Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes A meta-analysis. Osteoporos Int. 2007;18: Napoli N, Chandran M, Pierroz DD, et al. Mechanisms of diabetes mellitus-induced bone fragility. Nat Rev Endocrinol. 2017;13: Moyer-Mileur LJ, Slater H, Jordan KC, Murray MA. IGF-1 and IGF-binding proteins and bone mass, geometry, and strength: Relation to metabolic control in adolescent girls with type 1 diabetes. J Bone Miner Res. 2008;23(12): Maratova K, Soucek O, Matyskova J, et al. Muscle functions and bone strength are impaired in adolescents with type 1 diabetes. Bone. 2018;106: Thong EP, Herath M, Weber DR, et al. Fracture risk in young and middle-aged adults with type 1 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89: Shah VN, Shah CS, Snell-Bergeon JK. Type 1 diabetes and risk of fracture: Meta-analysis and review of the literature. Diabet Med. 2015;32(9): Weber DR, Haynes K, Leonard MB, Willi SM, Denburg MR. Type 1 diabetes is associated with an increased risk of fracture across the life span: A population-based cohort study using the Health improvement network (THIN). Diabetes Care. 2015;38: Hothersall EJ, Livingstone SJ, Looker HC, et al. Contemporary risk of hip fracture in type 1 and type 2 diabetes: A national registry study from Scotland. J Bone Miner Res. 2014;29(5): Roggen I, Gies I, Vanbesien J, et al. Trabecular bone mineral density and bone geometry of the distal radius at completion of pubertal growth in childhood type 1 diabetes. Horm Res Paediatr. 2013;79(2): Moyer-Mileur LJ, Dixon SB, Quick JL, et al. Bone mineral acquisition in adolescents with type 1 diabetes. J Pediatr. 2004;145(5): Heap J, Murray MA, Miller SC, et al. Alterations in bone characteristics associated with glycemic control in adolescents with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Jan;144(1): Albright F, Reifenstein EC. The parathyroid glands and metabolic bone disease: Selected studies [Internet]. Baltimore: Williams & Wilkins Co.; p. Available from: Verroken C, Pieters W, Beddeleem L, et al. Cortical bone size deficit in adult patients with type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(8): Zhukouskaya VV, Eller-Vainicher C, Vadzianava VV, et al. Prevalence of morphometric vertebral fractures in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(6): Leidig-Bruckner G, Grobholz S, Bruckner T, et al. Prevalence and determinants of osteoporosis in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. BMC Endocr Disord. 2014;14(1): Salvatoni A, Mancassola G, Biasoli R, et al. Bone mineral density in diabetic children and adolescents: A follow-up study. Bone. 2004;34(5): Brandao FR, Vicente EJ, Daltro CH, et al. Bone metabolism is linked to disease duration and metabolic control in type 1 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2007;78(3): Valerio G, del Puente A, Esposito-del Puente A, et al. The lumbar bone mineral density is affected by long-term poor metabolic control in adolescents with type 1 diabetes mellitus. Horm Res. 2002;58(6): Bechtold S, Putzker S, Bonfig W, et al. Bone size normalizes with age in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care Aug 1;30(8): Bechtold S, Dirlenbach I, Raile K, et al. Early manifestation of type 1 diabetes in children is a risk factor for changed bone geometry: Data using peripheral quantitative computed tomography. Pediatrics. 2006;118(3):e

25 STUDIE Účinky metforminu s prodlouženým uvolněním ve srovnání s formou s okamžitým uvolněním na úpravu glykemie a variabilitu glykemie u pacientů s diabetem mellitem 2. typu Eva Račická Odborná diabetologická a interní ambulance Ostrava Cíl Cílem této studie bylo vyhodnotit v randomizované klinické studii účinek metforminu s okamžitým uvolněním (IR) ve srovnání s metforminem s prodlouženým uvolněním (XR) na gastrointestinální toleranci a úpravu glykemie. Podklady a metoda Zařadili jsme 253 pacientů kavkazského původu s diabetem mellitem 2. typu, kteří nebyli dobře kompenzováni dietou (hodnota glykovaného hemoglobinu [HbA1c] > 7,0 % (53 mmol/mol) a < 8,5 % (69 mmol/mol). Pacienti byli randomizováni k léčbě metforminem IR nebo metforminem XR po dobu šesti měsíců na maximální tolerované dávce. Průměrná použitá dávka metforminu IR byla 2000 ± 1000 mg/den, zatímco dávka metforminu XR byla 1000 ± 500 mg/den. Vyhodnotili jsme tělesnou hmotnost, HbA1c, glykemii nalačno a po jídle, hladinu inzulinu nalačno (FPI) a hemostatický model určení inzulinové rezistence (HOMA-IR), lipidový profil a hladiny některých adipocytokinů, včetně tumor-nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α), vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu (hs-crp), visfatin a vaspin. Kromě toho jsme na počátku studie a po šesti měsících dali pacientům některé validované dotazníky k určení spokojenosti ve vztahu k léčbě. Výsledky Po šesti měsících obě formy vedly k podobnému snížení hmotnosti a body mass indexu (BMI), nicméně metformin XR vedl k většímu zlepšení v úpravě glykemií, FPI a HOMA-IR ve srovnání jak s hodnotami vstupními, tak s metforminem IR. Snížení celkového cholesterolu (TC) a LDL cholesterolu bylo pozorováno u metforminu XR ve srovnání s IR. Hladiny TNF-α, hs-crp a vaspinu byly snížené metforminem XR, ale ne formou IR. Metformin XR také zvýšil hladinu visfatinu. Závěry Forma metformin XR se zdá býti více účinná než forma metformin IR ve zlepšení regulace glukozového metabolismu, lipidového profilu a hladiny některých adipocytokinů u pacientů s diabetem mellitem 2. typu. Komentář Není mnoho léků, které jsou užívány v denní praxi, mají dlouhou a bohatou historii a jsou stále studovány, protože jsou objevována nová důležitá data, jež podporují jejich oprávnění v používání v humánní medicíně a přinášejí nové poznatky, které ještě více rozšiřují jejich indikace. Mezi tyto léky zajisté patří metformin, který nedávno oslavil 60 let od doby, kdy byl zaveden do léčby nemoci zvané diabetes mellitus 2. typu. Na úvod si připomeneme, že dosud nikdo nezpochybnil příznivé výsledky reportované v UKPDS studii z roku 1998 (1), která vynesla metformin na pozici léku první linie pro léčbu diabetu mellitu 2. typu (DM2T), když bylo potvrzeno, že výsledky jeho léčby přinášejí stejnou, nebo dokonce lepší úpravu glykemie ve srovnání s dalšími antidiabetiky, nedochází k nárůstu hmotnosti nebo hypoglykemii, léčba má dobrý bezpečnostní profil a benefitem je samozřejmě nízká cena léčby (1). 23

26 Graf č. 1: Modifikace adipocytokinu během studie metforminu s okamžitým uvolněním a metforminu s prodlouženým uvolněním Poznámky: Dávkování metforminu IR 2000 ± 1000 mg/den; dávkování metforminu XR: 1000 ± 500 mg/den. *P < 0,05 vs. 3 měsíce s IR. **P < 0,01 vs. 3 měsíce s IR. Zkratky: IR, immediate release (okamžité uvolnění); XR, extended release (prodloužené uvolnění); TNF-α, faktor nádorové nekrózy α. Zdroj: Upraveno dle Derosa G, D Angelo A, Romano D, Maffioli P. Effects of metformin extended release compared to immediate release formula on glycemic control and glycemic variability in patients with type 2 diabetes. Drug Design, Development and Therapy 2017;11: Zde prezentovaná klinická studie podává zajímavý patofyziologický pohled na rozdíly, které jsou mezi dvěma formami metforminu. Metforminem s okamžitým uvolněním (IR immediate release), forma, která se má užívat 1 3x denně v dávce 500, 850, 1000 mg v tabletách, dříve byl dostupný i v prášku. Později byla na trh uvedena další forma XR (extended release), tedy forma s prodlouženým uvolňováním, jež je dostupná v dávkách 500, 750 a 1000 mg (2), kterou je možno podat v jedné denní dávce. Zde prezentované formy metforminu IR a XR byly poskytnuty Bruno Farmaceutici (Rome, Italy). Výhodou použití formy metformin XR, jak je dokumentováno na výsledcích práce z roku 2004 (2), je technologická úprava léku, který se uvolňuje bifázicky, čímž lze docílit nižší maximální plazmatické koncentrace tohoto přípravku, vyrovnanějších hodnot a prodloužené absorpce umožňující dávkování jednou denně. Tím bylo dosaženo snížení míry a počtu nežádoucích gastrointestinálních účinků ze všech příčin a průjmů až o 75 % oproti metforminu IR (2). Proto nás nepřekvapí, že součástí zde publikované randomizované studie byly dotazníky pro pacienty, které jsou ve studiích často používány a které měly vyhodnotit jejich subjektivní názory a pocity z léčby(jako například DTSQ Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire a další). Bylo zjištěno, že po uvedení formy metforminu XR měli pacienti větší pocit zdraví a v dotazníku DTSQ byl vyjádřen větší stupeň spokojenosti pro formu XR v mnoha otáz- 24

27 kách, jako je lepší spokojenost se současnou léčbou, pohodlnost v užívání léku a flexibilitě léčby. Tato studie si ale přednostně dala za úkol vyhodnotit další méně často sledované parametry, které doplnily obvyklý HbA1c a glykemii nalačno a postprandiální (FBF a PPG) a které mohou stát nejen za lepší účinností formy XR, ale mohou vysvětlovat příznivý benefit metforminu XR na kardiovaskulární komplikace, které jsou u diabetiků obvyklé. Co do účinnosti po šesti měsících pouze metformin XR snížil významně HbAlc, FBG a PPG ve srovnání jak s počátkem léčby (P < 0,01), tak s metforminem IR (P < 0,05). Co lze ve studii nového objevit? Jaké nové poznatky mohou vysvětlit benefit metforminu XR na léčbu diabetika 2. typu? Mechanismus účinku se stále intenzivně studuje, po podání per os se asi 40 % dávky absorbuje v horní části tenkého střeva (duodenum a proximální jejunum) a asi 10 % je absorbováno v ileu a colonu (3). Takže dostupnost (tedy bioavailibilita) je asi 50 % při podání formy IR nebo XR. Absorbovaný metformin cirkuluje v plazmě nevázaný a je eliminován nezměněný ledvinami (3). Metformin je dodáván do jater přímo ze střeva cestou portální vény, vstupuje do hepatocytů prostřednictvím organických kationtových transportérů (OCR-1) a akumuluje se v játrech v koncentraci asi 10x větší, než je ta v plazmě. V játrech dle současných poznatků suprimuje glukoneogenezi a výdej glukózy z jater. Je stále více důkazů (4) z recentních dat, že neabsorbovaný metformin se akumuluje v mukóze střeva v koncentraci asi 300x větší než v plazmě a následně je eliminován ve stolici. Je již dostatek dat, která poukazují na významnou roli střeva ve farmakologii metforminu, neboť se ukazuje, že metformin ve střevu mj. vede k alteraci recirkulace žlučových kyselin, což vede ke zvýšení sekrece enteroendokrinních hormonů, uvádí se zejména vliv na GLP-l (5). Metformin snižuje koncentraci triglyceridů (spolu s poklesem jaterních VLDL) a LDL cholesterolu u osob, které mají hodnoty těchto látek zvýšené, zatímco koncentraci HDL cholesterolu mírně zvyšuje. Závěry mnoha pozorování ale nebyly vždy konzistentní, nicméně výsledky této studie toto dokládají, neboť snížení celkového cholesterolu a LDL-C cholesterolu bylo popsáno při použití metforminu XR ve srovnání s IR (P < 0,05 ve srovnání proti zahájení a proti metforminu). Pokles triglyceridů byl také popsán při použití metforminu XR (P < 0,05 proti zahájení), ale ne při použití formy IR. Vysvětlení pro příznivý vliv metforminu na lipidy jsou mnohá, pocházejí nejen z experimentů, ale již i z humánních studií. Pozitivní vliv na lipidy vyvolaný léčbou metforminem je mj. vysvětlován tím, že dochází ke snížení koncentrace chylomikronů, což může být způsobeno zvýšením hladiny GLP-l, která je indukována metforminem (6). Snížení LDL cholesterolu vysvětluje hypotéza Sonneho a kolegů (7), kteří poukazují na inhibici intestinální absorpce žlučových kyselin způsobenou metforminem, což vede ke zvýšené syntéze žlučových kyselin v játrech a v důsledku využití cholesterolu k této syntéze se sníží množství cholesterolu v hepatocytu. Up-regulace LDL-C receptorů může zvýšit vychytávání lipoproteinů, aby se obnovila dostatečná hladina cholesterolu v játrech. To ve svém důsledku může nepřímo snížit celkový cholesterol a LDL-C v plazmě. Mezi sledované parametry ve studii patřil také visfatin, který byl popsán jako další adipocytokin, který je produkován tukovou tkání. Je přítomen zejména ve viscerálním tuku lidí a jeho exprese v plazmě stoupá během vývoje obezity, je také přítomen v játrech, svalech, kostní dření a lymfocytech (8). Visfatin má inzulinomimetický účinek na kulturách adipocytů, hepatocytů a snižuje glykemii u myší (9). Váže se na inzulinový receptor s podobnou afinitou, ale na odlišných místech než inzulin a má inzulin-senzitizující účinek (10). Zlepšení visfatinu bylo v komentované studii pozorováno ve skupině osob léčených metforminem XR, ale ne ve skupině s formou IR. Uvidíme, zda další studie, které popíšou fyziologickou roli visfatinu, povedou k novým poznatkům o glukózové homeostáze a k vývoji nové léčby pro metabolické poruchy, jako je diabetes mellitus 2. typu. Sledovány byly také zánětlivé markery (jako TNF-α a hs-crp), které byly sníženy léčbou metforminem XR proti hodnotě při zahájení i proti skupině léčené formou IR. To může být vysvětleno lepší kompenzací dosaženou metforminem XR (graf č. 1). Jak již bylo prokázáno (11), hyperglykemie indukuje endoteliální poškození, postprandiální hyperglykemie indukuje akutní, ale opakovanou systémovou zánětlivou odpověď, která může ovlivnit vývoj kardiovaskulárního onemocnění u pacientů, kteří mají poruchu glukozóvého metabolismu (12). Metformin XR, který zlepšil úpravy glykemie, toho dosáhnul současně s následným snížením endoteliálního poškození a s redukcí zánětlivých ukazatelů. Může se zdát, že je poněkud zvláštní, že rozdílná forma stejné molekuly dává odlišné výsledky ve zvolených ukazatelích výzkumu. Například lepší kompenzace DM2T dosažená metforminem XR může stát za zlepšením hladiny lipidů. A je 25

28 třeba zde opět připomenout, že také pacientova compliance s léčbou je prokázaným významným faktorem pro zlepšení výsledků léčby a že jí zde bylo dosaženo. A nezapomínejme, že dle našich klinických zkušeností je léčba podávaná 1x denně s dobrou tolerancí lépe přijímána pacienty, kteří často již užívají další léky k léčbě hypertenze či dyslipidémie. MUDr. Eva Račická Odborná diabetologická a interní ambulance Ostrava eva.racicka@centrum.cz Literatura: 1. UKPDS 34 Lancet. 1998;352: Blonde L, et al.gastrointestinal tolerability of extendedrelease metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2004;20: Gruszka A. New insight into the mechanisms of the anti-hyperglycemic action of metformin. Br J Med Med Res. 2015;13(1):1 9, doi: /bjmmr/2016/ Hur KY, Lee M-S. New mechanisms of metformin action: focusing on mitochondria and the gut. J Diabetes Investig. 2015;6: Napolitano A, Miller S, Nicholls AW, et al. Novel gutbased pharmacology of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus. PLoSOne. 2014;9:e Dash S, Xiao C, Morgantini C, Lewis GF. New insights into the regulation of chylomicron production. Annu Rev Nutr. 2015;35: Sonne DP, Knop FK. Comment on Xu et al. Effects of metformin on metabolite profiles and LDL cholesterol in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015;38: Diabetes Care. 2015; 38(12):e Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, et al. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science. 2005;307(5708): Hug C, Lodish HF. Medicine. Visfatin: a new adipokine. Science. 2005;307(5708): Skop V, Kontrová K, Zídek V, et al. Autocrine effects of visfatin on hepatocyte sensitivity to insulin action. Physiol Res. 2010;59(4): Derosa G, D Angelo A, Salvadeo SA, et al. Oral glucose tolerance test effects on endothelial inflammation markers in healthy subjects and diabetic patients. Horm Metab Res. 2010;42(1): Ruotsalainen E, Vauhkonen I, Salmenniemi U, et al. Markers of endothelial dysfunction and low-grade inflammation are associated in the off spring of type 2 diabetic subjects. Atherosclerosis. 2008;197(1): BEZPEČNĚJŠÍ A ZDRAVĚJŠÍ VNITŘNÍ PROSTŘEDÍ VE ZDRAVOTNICKÝCH ZAŘÍZENÍCH Funkční nátěr FN Dlouhodobá ochrana zdraví pacientů i personálu Fotokatalytický funkční nátěr FN s pomocí světla aktivně zbavuje zdravotnická zařízení virů a bakterií. Funkční nátěr FN snižuje riziko přenosu infekcí a brání vzniku rezistentníchkmenů bakterií. Nátěr prodlužuje v souladu s platnou legislativou cyklus malování vnitřních prostor. 5LET ZÁRUKA FUNKČNOSTI ÚSPORNÉ AKTIVAČNÍ SVĚTLO LIKVIDUJE ZÁPACH PREVENCE INFEKCÍ 26 PRO PREVENCI NÁKAZ ZÁRUKA FUNKČNOSTI 5LET C OVĚŘENO PRAXÍ E R OD ROKU 2006 T I F I K O V Á N O European Business Awards 2019 Vítěz národního kola České republiky v kategorii inovace kupón na SLEVU 5% na nákup produktů FN NANO Nanotechnologie 21. století. - platí pro nákup v distribučním centru NT21 Praha - platnost kuponu do slevový kód: NT21WMM

29 REVIEW Tuky a bílkoviny ve stravě u dětí a dospělých s diabetem mellitem 1. typu Lukáš Plachý Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha Souhrn Základní živinou ovlivňující glykemii u jedinců s diabetem mellitem 1. typu jsou sacharidy. Tuky a proteiny ovlivňují glykemii výrazně méně a jsou známy především jako faktory snižující glykemický index potravy. V případě jídel, která obsahují velké množství tuků a proteinů, je třeba počítat s výraznějším vzestupem glykemie v pozdním postprandiálním období. Optimalizace inzulinoterapie s ohledem na množství tuků a proteinů ve stravě je u takových jídel nezbytná. Klíčová slova diabetes mellitus 1. typu, tuky, proteiny, postprandiální glykemie Regulace stravy je jedním ze základních pilířů dobré kompenzace dětí i dospělých s diabetem mellitem 1. typu (DM1). Základní živinou ovlivňující postprandiální glykemii jsou sacharidy (1). Ostatní makronutrienty (tuky a proteiny) ovlivňují glykemii ve srovnání se sacharidy výrazně méně a jsou spíše známy jako faktory snižující glykemický index potravy. U většiny jídel nebývá nutné měnit dávku inzulinu v závislosti na množství tuků a proteinů, které obsahují (2). Jídla, která ale obsahují opravdu velké množství tuků a proteinů (př. pizza, lasagne, hamburger, ), typicky vedou k výraznému vzestupu glykemie v pozdním postprandiálním období (cca 2 6 h po jídle) (3). Jelikož bylo prokázáno, že postprandiální hyperglykemie je samostatným rizikovým faktorem pozdních komplikací diabetu (4), je optimalizace aplikace inzulinu u těchto jídel nezbytná. Mechanismy ovlivnění glykemie tuky a proteiny Mechanismy ovlivnění glykemie tuky a proteiny jsou komplexní. Glukogenní aminokyseliny a glycerol se postupně v organismu přetvářejí na glukózu biochemickým procesem zvaným glukoneogeneze. Aminokyseliny a volné mastné kyseliny navíc zvyšují inzulinovou rezistenci přímo navázáním na různé buněčné receptory i nepřímo stimulací sekrece různých hormonů s hyperglykemizujícími účinky (např. glukagon, kortizol, růstový hormon) (3, 5, 6). Z výše uvedených mechanismů vyplývá, že se na rozdíl od sacharidů efekt tuků a proteinů neprojeví bezprostředně, tuky a bílkoviny typicky glykemii zvyšují až s odstupem přibližně dvou hodin po jídle. Jejich působení na glykemii je ale dlouhodobé, může trvat až několik hodin (obrázek č. 1) (7). Metody pokrytí jídel s vysokým množstvím tuků a bílkovin pomocí inzulinové pumpy Ve většině případů je při podávání inzulinu inzulinovou pumpou používán jednoduchý bolus. Tento bolus funguje podobně jako aplikace inzulinu pomocí inzulinového pera, dané množství inzulinu je do podkoží celé aplikováno za relativně krátkou dobu. Alternativou k jednoduchému bolu je rozložený bolus, v tomto případě je nastavena doba, po kterou je dané množství bolusového inzulinu aplikováno. K pokrytí jídla, které kromě sacharidů obsahuje i velké množství tuků a bílkovin, je výhodné použít kombinaci obou výše zmíněných bolů (tzv. kombinovaný bolus). Část inzulinu potřebná k pokrytí sacharidů (např. na těsto pizzy) je aplikována jednoduchým bolem, druhá část inzulinu, potřebná k pokrytí tuků a bílkovin (např. na různé přísady na pizze sýr, šunka, ), je rozprostřena do několika hodin pomocí rozloženého bolu. Tukoproteinové výměnné jednotky Metoda počítání tukoproteinových výměnných jednotek byla představena skupinou profesorky Pankowské. Tato metoda vychází z předpokladu, že množství tuků nebo proteinů s celkovou energetickou hodnotou 100 kcal vyžaduje stejné množství inzulinu jako 10 g sacharidů (sacharidová výměnná jednotka, SVJ), a nazývá se proto tukoproteinovou výměnnou jednotkou (TPVJ). 27

30 Obrázek č. 1: Vliv tuků a bílkovin na glykemii po jídle Zdroj: Upraveno dle Pańkowska E, Błazik M. Bolus calculator with nutrition database software, a new concept of prandial insulin programming for pump users. J Diabetes Sci Technol. 2010;4(3): Sacharidy v daném jídle jsou standardně pokryty jednoduchým bolem inzulinové pumpy. Na pokrytí TPVJ se využije rozložený bolus (efekt tuků a proteinů v jídle není okamžitý a trvá po dobu několika hodin viz výše). Množství inzulinu se vypočítá dle celkového množství výměnných jednotek (SVJ a TPVJ) a individuálního inzulin-sacharidového poměru daného jednotlivce s DM1, délka rozložení bolu závisí na množství TPVJ (tabulka č. 1) (8). Studiemi byl prokázán signifikantně nižší postprandiální vzestup glykemie ve srovnání se standardní metodou aplikace inzulinu, která nebere v potaz přítomnost tuků a bílkovin ve stravě (8). V případě výpočtu dávky inzulinu dle metody TPVJ ale hrozí signifikantně vyšší riziko postprandiální hypoglykemie (9). Pokrytí jídla s relativně vysokým obsahem tuků a bílkovin pomocí inzulinové pumpy je možné názorně ukázat na konkrétním příkladu pizzy Hawai, kterou jsme využili při edukačním sezení s dětmi, které jsou léčeni s DM1 v našem centru. Dle informací z pizzerie obsahuje 300 g pizzy Hawai 80 g sacharidů, 27 g bílkovin a 15 g tuků. Energetickou hodnotu bílkovin vypočítáme vynásobením množství proteinů v gramech číslem 4 (1 g bílkoviny má energetickou hodnotu 4 kcal), energetickou hodnotu tuků vypočítáme vynásobením množství tuků v gramech číslem 9 (1 g tuku má energetickou hodnotu 9 kcal). Tímto způsobem zjistíme, že naše pizza obsahuje v bílkovinách energii 108 kcal a v tucích 135 kcal, v tucích a bílkovinách tedy dohromady 243 kcal. Pokud jedna TPVJ odpovídá 100 kcal tuků a bílkovin (viz výše), 300 g pizzy Hawai obsahuje kromě 8 SVJ navíc 2,4 TPVJ. K aplikaci inzulinu použijeme kombinovaný bolus inzulinové pumpy, SVJ pokryjeme jednoduchou částí kom- Množství tukoproteinových jednotek Doba rozložení kombinovaného bolu < 1,5 3 h 1,5 2,4 4 h 2,5 3,4 5 h 3,5 4,4 6 h 4,5 a více 7 h Tabulka č. 1: Délka rozložení bolu v závislosti na množství tukoproteinových výměnných jednotek Zdroj: Upraveno dle Pańkowska E, Błazik M. Bolus calculator with nutrition database software, a new concept of prandial insulin programming for pump users. J Diabetes Sci Technol. 2010;4(3):

31 binovaného bolu, TPVJ jeho rozloženou částí. Dle tabulky č. 1 určíme, že kombinovaný bolus rozložíme na 4 hodiny (naše pizza obsahuje 2,4 TPVJ). Food Insulin Index Food Insulin Index (FII) je založen na měření postprandiálního vzestupu sekrece inzulinu u zdravých osob bez diabetu po konzumaci daného jídla v množství odpovídajícím energetické hodnotě 1000 kcal v porovnání se sekrecí inzulinu po konzumaci bílého chleba ve stejné energetické hodnotě (10). Tato sekrece není závislá pouze na množství sacharidů ve stravě, ale reaguje rovněž na další vlastnosti potravy včetně obsahu tuků a proteinů (9). V současné době databáze FII obsahuje více než 120 různých potravin (11). Množství inzulinu k jídlu je vypočítáno na základě FII, velikosti jídelní porce a individuálního inzulin-sacharidového poměru. Poměr rozdělení standardní a rozložené části kombinovaného bolu byl doporučen 60 % : 40 % bez ohledu na množství tuků a proteinů ve stravě. Tato metoda výpočtu optimální inzulinové dávky ale nevedla k lepším postprandiálním glykemiím v porovnání se standardním postupem, kdy je zohledněno pouze množství sacharidů ve stravě (9). Důvodem může být, že v rámci FII je hodnocena sekrece inzulinu pouze po dobu 120 minut po jídle (10). Pokrytí tuků a proteinů ve stravě pomocí inzulinových per V případě léčby DM1 pomocí inzulinových per (MDI) jsou možnosti pokrytí jídel s vysokým obsahem tuků a bílkovin omezenější. Prosté navýšení inzulinu podaného před jídlem vede k následné hypoglykemii (12). Účinným řešením se ukázala být aplikace standardní dávky inzulinu k pokrytí sacharidů před jídlem a následně menší dávky rychlého inzulinového analoga přibližně 3 hodiny po jídle určené k pokrytí tuků a bílkovin. Tento postup vedl k signifikantnímu poklesu postprandiální glykemie, aniž by nastala hypoglykemie v časné postprandiální době (12). Závěr Počítání tuků a proteinů ve stravě může být nezbytné k optimalizaci postprandiální glykemie při konzumaci jídel bohatých na tyto živiny. Nejrozšířenějším způsobem je v současné době metoda tukoproteinových výměnných jednotek dle profesorky Pankowské. V budoucnu bude ale potřeba optimalizace této metody, zejména s ohledem na časté postprandiální hypoglykemie. MUDr. Lukáš Plachý Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha lukas.plachy@fnmotol.cz Literatura 1. Smart CE, Annan F, Higgins LA, Jelleryd E, Lopez M, Acerini CL. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Nutritional management in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes Tascini G, Berioli MG, Cerquiglini L, Santi E, Mancini G, Rogari F, et al. Carbohydrate counting in children and adolescents with type 1 diabetes. Nutrients Smart CEM, King BR, Lopez PE. Insulin dosing for fat and protein: Is it time? Diabetes Care. 2020;43(1): Ceriello A, Hanefeld M, Leiter L, Monnier L, Moses A, Owens D, Tajima N, Tuomilehto J. Postprandial glucose regulation and diabetic complications. Arch Intern Med. 2004; 5. Paterson M, Bell KJ, O Connell SM, Smart CE, Shafat A, King B. The Role of Dietary Protein and Fat in Glycaemic Control in Type 1 Diabetes: Implications for Intensive Diabetes Management. Current Diabetes Reports Ježek P, Jabůrek M, Holendová B, Plecitá-Hlavatá L. Fatty acid-stimulated insulin secretion vs. lipotoxicity. Molecules Pańkowska E, Błazik M. Bolus calculator with nutrition database software, a new concept of prandial insulin programming for pump users. J Diabetes Sci Technol. 2010;4(3): Pańkowska E, Błazik M, Groele L. Does the Fat-Protein Meal Increase Postprandial Glucose Level in Type 1 Diabetes Patients on Insulin Pump: The Conclusion of a Randomized Study. Diabetes Technol Ther [Internet]. 2012;14(1): Available from: com/doi/abs/ /dia Lopez PE, Evans M, King BR, Jones TW, Bell K, Mcelduff P, et al. Research : Treatment A randomized comparison of three prandial insulin dosing algorithms for children and adolescents with Type 1 diabetes. 2018;(9). 10. Holt SHA, Miller JCB, Petocz P, Bar M. An insulinindex of foods : the insulindemand generatedby 1000-kJ portions of common foods13 Snack foods and confectionery. 2006; Bao J. Improving the Estimation of Mealtime Insulin Dose in Adults With Type 1 Diabetes -. Diabetes Care. 2011;34: Campbell MD, Walker M, King D, Gonzalez JT, Allerton D, Stevenson EJ, et al. Carbohydrate Counting at Meal Time Followed by a Small Secondary Postprandial Bolus Injection at 3 Hours Prevents Late Hyperglycemia, Without Hypoglycemia, After a in Type 1 Diabetes. 2016;(March):

32 REVIEW Nová éra léčby diabetu umělá slinivka Lenka Petruželková Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha Souhrn V poslední dekádě došlo k technologické revoluci v léčbě diabetu mellitu 1. typu (DM1). Senzor kontinuálního monitoru glykemie (CGM) a inzulinová pumpa (IP) se staly běžnou součástí terapie našich pacientů. I přes signifikantní nárůst dostupnosti nových technologií širšímu okruhu pacientů a jejich prokazatelného benefitu na kompenzaci DM1, dosahuje doporučených cílů pro kompenzaci diabetu pouze 40 % dětských pacientů. Proč potřebujeme novou technologii umělé slinivky, shrnuje následující krátký přehled. Klíčová slova kontinuální monitor glykemie (CGM), inzulinová pumpa, umělá slinivka Diabetes mellitus 1. typu (DM1) je závažné chronické autoimunitní onemocnění vedoucí k progresivní ztrátě beta-buněk pankreatu a nutnosti doživotní aplikace inzulinu. K manifestaci onemocnění dochází nejčastěji během dětství a dospívání a v menší míře během dospělosti, jeho laboratorním projevem je hyperglykemie. V České republice je momentálně celkem pacientů s DM1, z toho 4000 dětí. Incidence a prevalence diabetu mellitu však neustále stoupá a největší nárůst je pozorován u dětí mladších 15 let. Během 20 let vzrostla incidence v České republice z 6,8/ v roce 1989 až na 18,5/ v roce 2009, a to hlavně v nejmladší věkové kategorii (0 4 roky), průměrný meziroční nárůst 5,4 %. Výskyt diabetu v dětském věku roste v celé Evropě v průměru asi o 3 4 % ročně, nicméně nárůst není shodný ve všech regionech. Pokud bude současný trend pokračovat, budeme čelit až čtyřnásobnému nárůstu incidence nových případů DM1 mezi lety 2009 a 2025, a to s největší dynamikou přírůstku v nejmladší věkové kategorii (0 4 roky). S tímto dramatickým nárůstem bude třeba počítat v plánování péče o naše pacienty. V poslední dekádě došlo k technologické revoluci v léčbě DM1. Zavedení kontinuální monitorace glykemie (CGM Continuous Glucose Monitoring) do standardů léčby DM1 vedlo k významnému zlepšení kompenzace diabetu. Senzor, snímající aktuální hladinu glykemie z podkoží, kontinuálně informuje pacienta o hladině glykemie a nastávajícím trendu. V případě rizikových hodnot glykemie (hypoglykemie, hyperglykemie) varuje pacienta pomocí nastavitelných alarmů. Bylo prokázáno, že dlouhodobé užívání CGM vede k signifikantnímu zlepšení výsledků léčby pacientů s DM1 ke snížení hodnoty HbA1c a současně ke snížení výskytu těžkých hypoglykemií. Zásadní je však správná implementace CGM do terapie pacienta tj. dostatečná edukace pacienta, jak se senzorem pracovat a jak reagovat na alarmy a aktuální trendy glykemie. Dvacetičtyřhodinová kontrola glykemie s nutností neustálého vyhodnocování, jak na aktuální trend glykemie či alarm reagovat, vede postupem času k vyčerpání pacienta (tzv. alarm fatigue), které může vyústit k přerušení terapie pomocí CGM evokované pacientem. Udržení zlepšení kompenzace však úzce souvisí s frekvencí používání CGM a studie ukazují, že pacient musí využívat CGM alespoň 70 % času. Nejlepších výsledků pochopitelně dosahují ti pacienti, kteří využívají CGM trvale, tj. téměř 100 % času. Další zlepšení přinesly inzulinové pumpy s automatickými funkcemi, které jsou propojeny se CGM a na základě zpracování údajů ze CGM automaticky dočasně přerušují dodávku inzulinu v případě hrozící hypoglykemie. Tuto generaci inzulinových pump představuje pumpa Mini- Med 640G (Medtronic) s funkcí Predictive Low Glucose Suspend či pumpa Tandem s funkcí Basal-IQ. Prospektivní i retrospektivní studie prokázaly účinnost těchto automatických funkcí v prevenci hypoglykemie. Dočasné přerušení inzulinu však vede k následné hyperglykemii a signifikantnímu zvýšení průměrné glykemie. Dále tato automatická funkce nesplňovala zásadní problém v léčbě diabetu, a to signifikantní proměnlivost inzulinové potřeby za den, která dosahuje až 30 % a u dětských pacientů se mění nejen ze dne na den, ale několikrát během dne. Dále v dětském věku bojujeme s proměnlivým a nepravidelným příjmem jídla a nepředvídatelnou fyzickou aktivitou. 30

33 Graf č. 1: Očekávaná doba dožití osob s DM1 ve srovnání s populací ČR (2016) Zdroj: NRHZS 2016; demografická data ČSÚ 2016 I přes signifikantní nárůst dostupnosti nových technologií širšímu okruhu pacientů a jejich prokazatelného benefitu na kompenzaci DM1 dosahuje doporučených cílů pro kompenzaci diabetu (HbA1c < 58 mmol/mol) podle českého národního registru ČENDA pouze 40 % dětských pacientů. Skotský registr, analyzující výsledky DM1 více než 30 tisíc pacientů mezi roky 2004 až 2016 bez ohledu na věk, ukázal, že přes významné zlepšení kompenzace dosahuje cílového HbA1c pod 58 mmol/mol pouze 15 % pacientů. V neposlední řadě americký registr T1D Exchange, kde cílové HbA1c dosahuje 17 %, ukázal, že se kompenzace diabetu mezi roky 2010 až 2012 a 2016 až 2018 významně nezlepšila. U adolescentů se dokonce zhoršila, a to navzdory dostupnějším technologiím v léčbě diabetu. Tato zjištění jsou velice alarmující, protože DM1 je spojený s rizikem rozvoje akutních i chronických komplikací. Akutní komplikace se projevují při extrémních hodnotách koncentrace glukózy a souvisí s chybějící nebo nedostatečnou léčbou (hyperglykemické stavy a ketoacidóza), anebo naopak s neadekvátně vysokým účinkem léčby (hypoglykemie, neadekvátní dávka inzulinu). Pozdní komplikace rozdělujeme podle postižení cév a orgánů na mikrovaskulární a makrovaskulární. Mezi mikrovaskulární komplikace patří diabetická retinopatie, neuropatie a diabetické onemocnění ledvin. Makrovaskulární komplikace představuje akcelerovaná ateroskleróza. Akutní i pozdní komplikace negativně ovlivňují morbiditu a mortalitu pacientů, kvalitu jejich života a mají velmi významné dopady do socioekonomické sféry, protože jsou spojeny s vyššími náklady na léčbu. Dlouhodobé epidemiologické studie navíc jasně ukazují, že riziko úmrtí je u mladých lidí s nedostatečnou kontrolou diabetu signifikantně vyšší než u osob s dobrou metabolickou kompenzací a jakákoliv delší doba strávená v hyperglykemii vede ke zvýšenému riziku rozvoje pozdních mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací. Tato zjištění korelují s analýzou očekávané doby dožití podle ČSÚ z roku 2016, která ukazuje, že doba očekávaného dožití u pacientů s DM1 je nižší než u celkové populace ČR, přičemž rozdíl se snižuje s narůstajícím věkem pacienta (graf č. 1). Recentní studie také ukazují, že více než obávaná hypoglykemie má vliv na rozvoj centrální nervové soustavy čas strávený v hyperglykemii a vysoká variabilita glykemie spojená právě s vyšší průměrnou glykemií. Popis grafu č. 1: U pacientů s DM1 již od raného věku je očekávaná doba dožití cca o 11 let nižší než v obecné populaci. Doba dožití 50letého pacienta s DM1 je o 8 let kratší (23 vs. 31 let), doba dožití 60letého diabetika je kratší o 6 let (16 vs. 22 let). Tyto výsledky odpovídají literárním údajům, kdy v případě diagnózy před 10. rokem života dochází ke ztrátě 16 let života, v případě diagnózy mezi rokem života ke ztrátě cca 10 let života ve srovnání s kohortou pacien- 31

34 tů bez DM1 (přímé číselné srovnání ztracených let života je nicméně nutné provádět s přihlédnutím k odlišné metodice výpočtu). Udává se rovněž zvýšené kardiovaskulární riziko a zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s DM1 ve srovnání s nediabetickou populací, a to včetně latentní koronární aterosklerózy, která se může na vyšší mortalitě pacientů s DM1 podílet. Jedinou možností prevence chronických komplikací diabetu a zachování očekávané délky života pacientů s DM1 je dostatečná kontrola hladiny cukru v krvi. To dokládají i aktuálně vycházející studie, které retrospektivně analyzují dlouhodobou kompenzaci diabetu a její vliv na výskyt komplikací diabetu v pozdějším věku a jasně ukazují, že uspokojivá metabolická kontrola diabetu, a to především v dětském věku, vede k signifikantnímu snížení rizika rozvoje dlouhodobých komplikací diabetu. Naším cílem je však úplná prevence akutních i chronických komplikací diabetu, tedy dosažení co nejlepší kontroly glykemie, optimálně normoglykemie. To reflektuje neustálé zpřísňování doporučených cílů léčby, kterých mají naši pacienti dosáhnout. Cílová hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA1c) se podle aktuálních doporučení odborných společností snížila na 53 mmol/mol (ISPAD 2019, ADA 2019), přičemž v případě dostatečné dostupnosti technologií, jako je CGM, je cílová hodnota HbA1c, které má pacient dosáhnout, dále snížena na 48 mmol/mol (ISPAD 2019, NICE 2018), Sweden guidlines 2019 ( Po zavedení technologie CGM do léčby DM1 vstoupily do kontroly kompenzace diabetu další parametry hodnocení získané pomocí CGM; čas strávený v cílovém rozmezí glykemie (tj. v pásmu glykemie 3,9 10 mmol/l, v %), ve kterém by měl pacient strávit více než 70 % času, čas strávený v hypoglykemii (glykemie pod 3,9 mmol/l, v %), který by neměl přesáhnout 5 %. Dalšími hodnocenými parametry jsou čas strávený v hyperglykemii (glykemie nad 14 mmol/l, v %) a tzv. glykemická variabilita. Uvedená doporučení pro léčbu CGM vycházejí z mezinárodního konsenzu ATTD Všech těchto cílů bychom se měli snažit dosáhnout, ale ne na úkor opakovaného výskytu hypoglykemií či na úkor kvality života našich pacientů a jejich rodin, plynoucí z nepřiměřené zátěže při péči o diabetes. Zvyšováním nároků kladených na naše pacienty v podobě zpřísňování doporučených cílů léčby, kterých mají dosáhnout, je však významně ovlivňována kvalita života našich pacientů a jejich rodinných příslušníků, které léčbu v případě dětských pacientů zajišťují 24 hodin denně. V dětském věku ještě přibývá obava z hypoglykemie a jejího vlivu na vývoj CNS. Právě strach z hypoglykemie může představovat významnou psychologickou bariéru pro dosažení optimální kontroly glykemie a může vést k nepřiměřenému nárůstu času strávenému v hyperglykemii. Přičemž poslední studie ukazují, že chronická hyperglykemie má na vývoj CNS a kognitivní funkce stejně závažný vliv jako těžká hypoglykemie. Nová technologie umělé slinivky otevřela dveře k dalšímu zlepšení kontroly glykemie u pacientů s DM1 všech věkových kategorií při současném zlepšení jejich kvality života. Publikované studie přesvědčivě prokázaly signifikantní redukci HbA1c a prodloužení času v cílovém rozmezí bez nárůstu času stráveného v hypoglykemii u rozdílných systémů hybridní uzavřené smyčky. Do klinické praxe byl však do této doby uveden pouze jeden systém uzavřené smyčky, a to systém MiniMed 670G. Tento systém pracuje jako hybridní uzavřená smyčka, tj. algoritmus upravuje dávku bazálního inzulinu podle aktuální glykemie a jejího trendu, prandiální inzulin je dále zajišťován pacientem pomocí kalkulovaných bolusů podle množství snědených gramů sacharidů. Dostupnost tohoto systému je pouze omezená a jeho distribuce do České republiky není v plánu. Prospektivní kontrolované studie hodnotící systém MiniMed 670G prokázaly významné zlepšení kompenzace u pacientů, avšak studie hodnotící efektivitu tohoto systému po jednom roce jeho užívaní v reálném životě ukázala, že 40 % pacientů přerušilo užívání tohoto systému pro frustraci z nadměrné zátěže různými alarmy vyžadujícími opakované změření aktuální glykemie (48). V roce 2020 několik komerčních systémů HCL získalo schválení FDA nebo označení CE: Mini- Med 780G (Northridge, Kalifornie), Tandem Diabetes Care se systémem Control-IQ (San Diego, Kalifornie), CamAPS FX (Warwick, Velká Británie) a Diabeloop DBLG1 (Grenoble, Francie). Efektivitu systému a spokojenost pacientů zatím prokázal pouze systém Tandem Diabetes Care Control-IQ. U ostatních jsou známy pouze výsledky krátkodobých studií, nebyly vyzkoušeny v běžné praxi. Žádný ze systémů navíc není k dispozici po celém světě. Další systémy uzavřené smyčky (jako Omnipod Horizon) jsou ve fázi testování, ale poptávka pacientů po nich je vysoká a nynější neuspokojivá situace vyžaduje snahu o schválení nových perspektivnějších systémů umělé slinivky pro naše pacienty. MUDr. Lenka Petruželková, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha lenka.petruzelkova@fnmotol.cz Použitá literatura k nahlédnutí u autorky. 32

35 NÁZEV MONOGRAFIE ONEMOCNĚNÍ SLINIVKY BŘIŠNÍ ODBORNÝ GARANT ZDENĚK KRŠKA EDICE ALBERTOVA SBÍRKA AUTOŘI ŠPIČKOVÍ ODBORNÍCI SPECIFIKACE CELOBAREVNÁ PUBLIKACE FORMÁTU 155 X 235 MM O ROZSAHU 340 STRAN PRO LÉKAŘE NAPŘÍČ OBORY OBSAHUJE GUIDELINES CENA 699 Kč* PRVNÍ KOMPLEXNÍ MONOGRAFIE ALBERTOVY SBÍRKY, JAK URČUJE JEJÍ NÁZEV, JE VĚNOVANÁ ONEMOCNĚNÍM SLINIVKY BŘIŠNÍ. KNIHA, JEJÍŽ VZHLED NAPOVÍDÁ, JAK BUDOU VYPADAT I DALŠÍ PŘIPRAVOVANÉ DÍLY SBÍRKY, ZAHRNUJE ANATOMII, FYZIOLOGII, PATOLOGICKOU FYZIOLOGII, PATOLOGII TOHOTO ORGÁNU; DÁLE ZOBRAZOVACÍ METODY A INTERDISCIPLINÁRNÍ POHLED NA DIAGNOSTIKU A LÉČBU HLAVNÍCH ONEMOCNĚNÍ (ZÁNĚTY, NÁDORY, ÚRAZY). KAPITOLY PŘIPRAVILI PŘEDNÍ ODBORNÍCI Z ČR A JEDNU I ZAHRANIČNÍ CENTRUM. KNIHA JE URČENA LÉKAŘŮM NAPŘÍČ OBORY. KROMĚ NEJMODERNĚJŠÍCH POZNATKŮ, KLASIFIKACÍ A GUIDELINES JSOU ZDŮRAZNĚNY VÝSTUPY NEJEN PRO PRAXI, ZE KTERÝCH PROFITUJÍ LÉKAŘI VE SVÉ KAŽDODENNÍ PRAXI, ALE I PRO VĚDECKÉ BÁDÁNÍ. *Cena je včetně DPH, neobsahuje balné a poštovné. Možnost objednání publikace již nyní v nakladatelství a vydavatelství We Make Media, s. r. o., adresa: Italská 24, Praha, tel.: , info@wemakemedia.cz

36 Siofor Prolong metformini hydrochloridum tablety s prodlouženým uvolňováním 1 JEDNOU DENNĚ 1 NOVINKA 500 mg 750 mg 1000 mg Zkrácená informace o přípravcích Siofor Prolong 500, 750, 1000 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Složení: Metformini hydrochloridum 500, 750 a 1000 mg v jedné tabletě. Indikace: Diabetes mellitus 2. typu u dospělých. Dávkování: Obvyklá zahajovací dávka je jedna 500mg tableta 1x denně, s večerním jídlem. Dávkování by mělo být po dnech upraveno podle naměřených hladin glukózy v krvi. Pokud není dosaženo kontroly glykémie dávkou 2000 mg jednou denně, je třeba zvážit dávkování 1000 mg 2x denně. Pokud není stále dosaženo kontroly glykemie, mohou být pacienti převedeni na tablety s okamžitým uvolňováním v maximální dávce mg denně. Při poruše funkce ledvin se dávka upravuje, viz plné znění Souhrnu údajů o přípravku. Tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou. Nesmí být žvýkány ani drceny. Kontraindikace: Hypersenzitivita na složky přípravku; jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza), diabetické prekóma; závažné renální selhání (clearance kreatininu < 30 ml/min); akutní stavy, které mohou ovlivnit funkci ledvin, např. dehydratace, závažná infekce, šok; akutní nebo chronická onemocnění, která mohou ve tkáních vyvolat hypoxii, např. dekompenzované srdeční selhání, respirační selhání, infarkt myokardu v nedávné době, šok; jaterní nedostatečnost, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus. Upozornění: Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se zvyšuje riziko laktátové acidózy. Před zahájením léčby má být vyšetřena rychlost glomerulární filtrace a následně v pravidelných intervalech kontrolována. Metformin má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření nebo operace v celkové, spinální nebo epidurální anestezii a podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin poté, až po zjištění, že renální funkce je stabilní. Interakce: Nedoporučuje se současné užívání s alkoholem a s jodovanými kontrastními látkami. Zvláštní opatrnost vyžadují kombinace s léky, které mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, s léky s vnitřním hyperglykemickým účinkem, s inhibitory nebo induktory OCT. Nežádoucí účinky: Velmi časté: Gastrointestinální poruchy jako nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu. Časté: Poruchy chuti. Velmi vzácné: Laktátová acidóza; Snížení absorpce vitaminu B12 provázené poklesem jeho hladiny v séru při dlouhodobém užívání metforminu; Ojedinělé případy abnormalit v jaterních funkčních testech nebo hepatitida, které vymizí po vysazení metforminu; Kožní reakce jako erytém, svědění, kopřivka. Uchovávání: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky. Balení: 60 tablet s prodlouženým uvolňováním. Držitel registrace: Berlin-Chemie AG, Glienicker Weg 125, Berlín, Německo. Registrační čísla: 18/526/17-C, 18/527/17-C, 18/528/17-C. Datum poslední revize: Přípravky jsou vydávány pouze na lékařský předpis a jsou částečně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním si přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku. 1 Souhrn údajů o přípravku Siofor Prolong 500, 750, 1000 mg tablety s prodlouženým uvolňováním, datum poslední revize textů Určeno pouze odborníkům ve smyslu zákona 40/1995 Sb. Materiál schválen: březen 2020 Berlin-Chemie/A. Menarini Ceska republika s. r. o., Budějovická 778/3, Praha 4 Michle tel.: , fax: , office@berlin-chemie.cz CZ-SIO v01-press