SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg.

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls155644/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Dialgon 37,5 mg/325 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg. Pomocné látky: Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Světležlutá, podlouhlá, bikonvexní potahovaná tableta. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Přípravek Dialgon se indikuje k symptomatické léčbě středně silných až silných bolestí u dospělých pacientů a dospívajících od 12 let. Použití přípravku Dialgon by mělo být vyhrazeno pro pacienty se středně silnými až silnými bolestmi, které se nezmírňují podáváním periferních analgetik a vyžadují kombinaci tramadol- hydrochloridu a paracetamolu (viz bod 5.1) Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí a mladiství (od 12 let): Přípravek Dialgon by se měl podávat pouze pacientům se středně silnými až silnými bolestmi, u nichž se považuje za vhodnou kombinace tramadol-hydrochloridu a paracetamolu. Dávku je třeba upravit individuálně podle intenzity bolesti a pacientovy odpovědi. Doporučuje se počáteční dávka dvou potahovaných tablet přípravku Trodon Combo. Podle potřeby je možno tuto dávku zvýšit, nemá však být vyšší než 8 potahovaných tablet (což představuje 300 mg tramadolu a mg paracetamolu) denně. Interval mezi jednotlivými dávkami nemá být kratší než 6 hodin. Ze žádného důvodu se přípravek Dialgon nemá užívat déle, než je naprosto nezbytné (viz bod 4.4). Je-li vzhledem k charakteru a závažnosti onemocnění nutné opakované podávání nebo dlouhodobá léčba (a to pokud možno přerušovaná), je zapotřebí pacienta pečlivě pravidelně sledovat, aby bylo možné posoudit, zda je ještě nutné v léčbě pokračovat. 1/11

2 Děti: Účinnost a bezpečnost přípravku Dialgon u dětí mladších 12 let nebyla stanovena; proto se u této skupiny pacientů užívání přípravku nedoporučuje. Starší pacienti: Může se podávat obvyklá dávka, je však třeba poznamenat, že u dobrovolníků starších 75 let byl při perorálním podávání eliminační poločas tramadolu o 17 % delší. U osob starších než 75 let se s ohledem na přítomnost tramadolu doporučuje, aby interval mezi dávkami nebyl kratší než 6 hodin. Renální insuficience: U pacientů se závažnou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 10 ml/min) se podávání přípravku Dialgon s ohledem na přítomnost tramadolu nedoporučuje. V případech středně těžké renální insuficience (clearance kreatininu ml/min) je třeba prodloužit interval mezi dávkami na 12 hodin. Jelikož hemodialýzou nebo hemofiltrací se tramadol odstraňuje velmi pomalu, jeho další podání po dialýze pro zachování analgezie není obvykle zapotřebí. Hepatální insuficience: Osobám stěžkou poruchou funkce jater nesmí být přípravek Dialgon podáván (viz bod 4.3). V případech středně těžké poruchy jater je třeba pečlivě zvážit, zda není vhodné interval mezi dávkami prodloužit (viz bod 4.4). Způsob podání Perorální podání. Potahované tablety se polykají vcelku a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se nesmějí lámat ani kousat Kontraindikace Přecitlivělost na tramadol, paracetamol nebo kteroukoli z pomocných látek tohoto přípravku. Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo psychotropními látkami. Současná léčba inhibitory MAO nebo léčba ukončená před dobou kratší než dva týdny (viz bod 4.5). Těžká porucha funkce jater. Epilepsie, která není zvládnuta léčbou (viz bod 4.4) Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění: U dospělých a mladistvých starších 12 let nesmí být překročena maximální denní dávka 8 potahovaných tablet. Aby nedošlo k předávkování, je třeba pacienty poučit, že nesmějí doporučenou dávku překročit a že bez porady s lékařem nesmějí souběžně užívat žádný další lék (ani volně dostupný) obsahující paracetamol nebo tramadol- hydrochlorid. Při těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) se přípravek Dialgon nedoporučuje. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nesmějí přípravek Dialgon užívat (viz bod 4.3). U pacientů s necirhotickým alkoholickým jaterním onemocněním je vyšší nebezpečí předávkování paracetamolem. V případech středně těžké poruchy jater je třeba pečlivě zvážit, zda není vhodné interval mezi dávkami prodloužit.. U osob se těžkou respirační insuficiencí se přípravek Dialgon nedoporučuje. U pacientů závislých na podávání opioidů není tramadol indikován jako substituční léčba. Tramadol je sice agonista opioidů, nepotlačuje však abstinenční příznaky po vysazení morfinu. 2/11

3 U predisponovaných pacientů léčených tramadolem a/nebo léčivými přípravky, jež mohou snižovat práh záchvatů, zejména selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklickými antidepresivy, antipsychotiky, centrálně působícími analgetiky nebo lokálními anestetiky, byly zaznamenány křeče. Léčeným epileptikům nebo pacientům se sklonem ke křečím by neměl být přípravek Dialgon podáván, pokud to není nezbytně nutné. Křeče byly pozorovány i v případech, kdy pacienti tramadol užívali v doporučených dávkách. Riziko se může zvýšit, překročí-li dávky tramadolu doporučenou horní hranici dávky. Současné podávání agonistů-antagonistů opioidů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje (viz bod 4.5). Zvláštní opatření pro použití U pacientů závislých na podávání opioidů, pacientů s kraniálním traumatem, pacientů náchylných ke křečím, pacientů s poruchou žlučového traktu, pacientů ve stavu šoku, pacientů, u nichž došlo z neznámých důvodů ke změně stavu vědomí, pacientů s obtížemi ovlivňujícími respirační centrum nebo respirační funkci a u pacientů se zvýšeným nitrolebním tlakem je třeba přípravek Dialgon podávat s opatrností. Předávkování paracetamolem může u některých pacientů vést k toxickému poškození jater. Tramadol může i v terapeutických dávkách vyvolat po vysazení abstinenční příznaky. Vzácně byly hlášeny případy závislosti a zneužívání (viz bod 4.8). Mohou se objevit abstinenční příznaky, podobné těm, které byly zaznamenány při odnětí opioidů (viz bod 4.8). V jedné studii bylo zjištěno, že podávání tramadolu v kombinaci s enfluranem a oxidem dusným při celkové anestezii zvyšuje možnost nabytí vědomí během operace. Dokud nebudou známy další informace, je třeba se při lehké povrchové anestezii podávání tramadolu vyhýbat Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Je kontraindikováno současné podávání s těmito látkami: Neselektivní inhibitory MAO Riziko serotoninergního syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost, dokonce až kóma. Selektivní inhibitory MAO-A Extrapolováno z neselektivních inhibitorů MAO Riziko serotoninergního syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost, dokonce až kóma. Selektivní inhibitory MAO-B Příznaky centrální excitace, které jsou podobné serotoninergnímu syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost, dokonce až kóma. V případě předchozí léčby inhibitory MAO je nutné začátek léčby tramadolem posunout a tramadol nasadit dva týdny po jejich vysazení. Nedoporučuje se současné podávání s těmito látkami: Alkohol Alkohol zvyšuje sedativní účinek opioidních analgetik. Snížení bdělosti může mít nebezpečné následky při řízení motorových vozidel či obsluze strojů. Je nutné se vyhnout alkoholickým nápojům a lékům obsahujícím alkohol. Karbamazepin a jiné induktory enzymů Riziko snížení účinnosti a zkrácení doby účinku vdůsledku snížení koncentrace tramadolu v plazmě. 3/11

4 Agonisté/antagonisté opioidů (buprenorfin, nalbufin, pentazocin) Snížení analgetického účinku kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních příznaků. Současné podávání s jinými přípravky, které je nutné zvážit: Byly hlášeny izolované případy serotoninergního syndromu v časové souvislosti s podáváním terapeutických dávek tramadolu v kombinaci s podáváním jiných serotoninergních látek, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a triptany. Známkami serotoninergního syndromu může např. být zmatenost, agitovanost, horečka, pocení, ataxie, hyperreflexie, myoklonus a průjem. Jiné deriváty opiodů (včetně antitusik a léčivých přípravků k substituční terapii), benzodiazepiny a barbituráty. Zvyšují riziko respirační deprese, která může v případě předávkování vést k úmrtí. Jiné látky působící tlumivě na CNS, jako jsou deriváty opioidů (včetně antitusik a léčivých přípravků k substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, jiná anxiolytika, hypnotika, sedativní antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenziva, talidomid a baklofen. Tyto léčivé přípravky mohou prohloubit centrální útlum. Snížení bdělosti může mít nebezpečné následky při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů. Byly hlášeny případy zvýšení INR, a proto, pokud se přípravek Dialgon podává současně s látkami typu warfarinu, se doporučuje v pravidelných intervalech provádět vyšetření protrombinového času. Jiná léčiva, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4, jako je ketokonazol a erytromycin, mohou inhibovat metabolizmus tramadolu (N-demetylaci) a také pravděpodobně metabolizmus aktivního O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl dosud zkoumán. Léčivé přípravkym které snižují práh pohotovosti ke křečím, jako bupropion, antidepresiva na bázi inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva a neuroleptika. Současné podávání těchto léčiv stramadolem může zvyšovat riziko vzniku křečí. Rychlost absorpce paracetamolu může být zvýšena metoklopramidem nebo domperidonem. Absorpce může být snížena podáváním kolestyraminu. V omezeném množství studií bylo pozorováno, že při pre- a pooperačním podání antiemetika ondansteronu, což je antagonista 5-HT3, byla potřeba podávání tramadolu u pacientů s pooperační bolestí zvýšena Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství: Přípravek Dialgon je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol a během těhotenství nemá být podáván. Informace vztahující se k paracetamolu: Epidemiologické studie u těhotných žen neprokázaly žádné škodlivé účinky způsobené paracetamolem užívaným v doporučených dávkách. 4/11

5 Informace vztahující se k tramadolu: Tramadol se nemá v těhotenství podávat, protože není k dispozici dostatečné množství důkazů o bezpečnosti podávání tramadolu u těhotných žen. Tramadol podávaný před porodem nebo v jeho průběhu nemá vliv na kontrakci dělohy. U novorozenců může způsobovat změny dechové frekvence, které však nejsou klinicky významné. Dlouhodobé podávání v těhotenství by mohlo u novorozenců, po porodu, vyvolávat v důsledku návyku abstinenční příznaky. Kojení: Jelikož přípravek Dialgon je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, nemá by být podáván během kojení. Informace vztahující se k paracetamolu: Paracetamol je vylučován do mateřského mléka, jeho množství však není klinicky významné. Podle publikované literatury nepředstavuje u žen, kterým jsou podávána léčiva obsahující samotný paracetamol, kojení kontraindikaci. Informace vztahující se k tramadolu: Tramadol a jeho metabolity jsou v malém množství přítomny v mateřském mléce. Během kojení může novorozenec přijmout přibližně 0,1% dávky podané matce. Tramadol nemá být během kojení podáván Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Tramadol může způsobit ospalost nebo závratě, které mohou být zhoršeny vlivem alkoholu nebo jinými léčivy tlumícími CNS. Pokud se u pacienta tyto účinky objeví, nesmí pacient řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje Nežádoucí účinky Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými vklinických studiích s kombinací paracetamolu a tramadolu byly nevolnost, závratě a ospalost; ty byly pozorovány u více než 10 % pacientů. Ke klasifikaci četnosti výskytu nežádoucích účinků byla použita následující terminologie: Velmi časté ( 1/10) Časté (1/100 až 1/10) Méně časté (1/1 000 až 1/100) Vzácné (1/ až 1/1 000) Velmi vzácné (< 1/10 000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Psychiatrické poruchy: Časté: zmatenost, změny nálady (úzkostné stavy, nervozita, povznesená nálada), poruchy spánku Méně časté: deprese, halucinace, noční děsy, amnézie Vzácné: závislost na léčivu Poruchy nervového systému Velmi časté: závratě, spavost Časté: bolesti hlavy, třes Méně časté: mimovolní svalové kontrakce, parestezie, tinitus Vzácné: ataxie, záchvaty 5/11

6 Oční poruchy: Vzácné: rozostřené vidění Srdeční poruchy: Méně časté: hypertenze, palpitace, tachykardie, arytmie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Méně časté: dyspnoe Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: nevolnost Časté: zvracení, zácpa, sucho v ústech, průjem, bolesti břicha, dyspepsie, flatulence Méně časté: dysfagie, melena Poruchy jater a žlučových cest: Méně časté: zvýšené hladiny jaterních transamináz Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté: pocení, svědění Méně časté: kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka), Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: albuminurie, poruchy močení (dysurie, retence moči) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Méně časté: třesavka, návaly horka, bolesti na hrudi. Studie po uvedení přípravku na trh Velmi vzácné: zneužívání Níže uvedené nežádoucí účinky nebyly popsány v průběhu klinických studií, ale jejich výskyt nelze v souvislosti podáváním tramadolu nebo paracetamolu vyloučit: Tramadol Posturální hypotenze, bradykardie, mdloby (kolaps). V postmarketingových studiích tramadolu bylo ve vzácných případech zaznamenáno ovlivnění účinku warfarinu, včetně prodloužení protrombinového času. Vzácně: alergické reakce s respiračními příznaky (např. dušnost, bronchospazmus, sípavé dýchání, angioneurotický edém) a anafylaktické reakce. Vzácně: změny chuti k jídlu, svalová (motorická) slabost a respirační útlum. Po podávání tramadolu se mohou objevit také nežádoucí účinky na psychiku, jejichž intenzita a povaha mohou být u jednotlivých pacientů rozdílné (závisejí na osobnosti a době trvání léčby). Tyto účinky zahrnují změny nálady (obvykle euforie, někdy dysforie spojená s neklidem), změny v aktivitě (obvykle snížení aktivity, občas zvýšení), změny kognitivních a smyslových funkcí (např. rozhodovací schopnost, poruchy vnímání). Byly hlášeny případy exacerbace astmatu, ale kauzální vztah k léčivému přípravku nebyl zjištěn. Mohou se objevit abstinenční příznaky podobné těm, které jsou popsány po přerušení podávání opiátů, jako jsou: agitovanost, úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, třes a gastrointestinální příznaky. Další příznaky, které byly velmi vzácně pozorovány po náhlém přerušení podávání tramadol-hydrochloridu, byly: panické záchvaty, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestezie, tinitus a neobvyklé CNS příznaky. 6/11

7 Paracetamol Nežádoucí účinky vyvolané paracetamolem jsou vzácné, ačkoli se může objevit přecitlivělost včetně kožních vyrážek. Byly hlášeny případy změn v krevním obraze včetně trombocytopenie a agranulocytózy, ale kauzální vztah k paracetamolu nebyl ve všech případech prokázán. Existuje několik hlášení, která naznačila možnost vzniku hypotrombinémie, pokud je paracetamol podáván současně s látkami typu warfarinu. V jiných studiích protrombinový čas nebyl změněn Předávkování Přípravek Dialgon obsahuje fixní kombinaci léčivých látek. V případě předávkování se mohou objevit známky a příznaky toxicity tramadolu nebo paracetamolu nebo obou těchto léčivých látek. Příznaky spojené s předávkováním tramadolem: V zásadě lze v případě intoxikace tramadolem očekávat příznaky podobné těm, které způsobují jiná centrálně působící analgetika (opioidy). Mezi ně patří především mióza, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče a respirační útlum, který může vyústit až v zástavu dýchání. Příznaky spojené s předávkováním paracetamolem: Předávkování je třeba věnovat zvláštní pozornost, zejména u dětí. V průběhu prvních 24 hodin jsou příznaky předávkování paracetamolem: bledost, nauzea, zvracení, anorexie a bolesti břicha. Poškození jater se může objevit za hodin po podání paracetamolu. Mohou se objevit abnormality metabolizmu glukosy a metabolická acidóza. V případě těžké intoxikace může vést selhání jater k rozvoji encefalopatie, komatu a smrti. Akutní selhání ledvin s akutní tubulární nekrózou se může rozvinout dokonce i v případě, že k těžké poruše funkce jater nedošlo. Byly popsány případy arytmií a pankreatitidy. Poškození jater je u dospělých možné po požití 7,5 10 g nebo většího množství paracetamolu. Předpokládá se, že v případě, že vzniklo nadměrné množství toxických metabolitů, dojde k jejich ireverzibilní vazbě na jaterní tkáň (na rozdíl od obvyklé situace, kdy dojde k požití běžných dávek paracetamolu a ty jsou příslušným způsobem odbourány prostřednictvím glutathionu). Urgentní léčba: Okamžitý převoz na specializované oddělení. Udržování respiračních a oběhových funkcí. Před zahájením léčby je nutné co nejdříve odebrat krev ke stanovení plazmatické koncentrace paracetamolu a tramadolu a vyšetření jaterních testů. Jaterní testy je nutné provést okamžitě po předávkování a opakovat po 24 hodinách. Obvykle dochází ke zvýšení hladiny jaterních enzymů (ALT, AST), které se normalizují po jednom až dvou týdnech. Je nutné vyprázdnit žaludek vyvoláním zvracení (je-li pacient při vědomí) nebo výplachem žaludku. Podpůrná opatření, jako je zajištění volně průchodných dýchacích cest a udržování kardiovaskulárních funkcí; v případě útlumu dýchání by se měl použít naloxon; při křečích podat diazepam Odstranění tramadolu ze krve hemodialýzou nebo hemofiltrací je minimální. Proto není hemodialýza nebo hemofiltrace k léčbě akutní intoxikace Dialgonem doporučována. K zvládnutí předávkování paracetamolem je základním předpokladem okamžitá léčba. I v případě, kdy nejsou přítomny klinicky signifikantní časné příznaky, pacient musí být co nejrychleji dopraven do nemocnice k zajištění okamžité lékařské péče. U každého dospělého či mladistvého, který požil v průběhu posledních 4 hodin 7,5 nebo více gramů paracetamolu nebo u kteréhokoli dítěte, které požilo 150 mg/kg paracetamolu v posledních 4 hodinách, musí být proveden výplach žaludku. 7/11

8 Koncentrace paracetamolu v krvi by měla být změřena 4 hodiny od předávkování, aby bylo možné určit riziko rozvoje poruchy jater (za použití nomogramu pro předávkování paracetamolem). Může být nutné podat perorálně methionin nebo i.v. N-acetyl cystein (NAC), které mohou mít příznivý účinek při podání do 48 hodin od předávkování. Intravenózní podání NAC je účinnější, podá-li se do 8 hodin od předávkování. Nicméně NAC se má podat i v případě, že léčba začne později než za 8 hodin, a podávání musí pokračovat po celou dobu léčby. Léčba NAC musí být při podezření na masivní předávkování zahájena okamžitě. Musí být rovněž dostupná všeobecná podpůrná opatření. Bez ohledu na množství požitého paracetamolu musí být perorální nebo i.v. léčba antidotem paracetamolu, NAC, zahájena co nejdříve, nejlépe v průběhu 8 hodin od předávkování. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiné opioidy; Tramadol, kombinace; ATC kód: N02AX52 Analgetika Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista µ, δ a κ opioidových receptorů, s vyšší afinitou k receptorům µ. Jiné mechanizmy, které přispívají k jeho analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a zvýšení uvolňování serotoninu. Tramadol má také antitusický efekt. Na rozdíl od morfinu nemá žádný tlumivý účinek na respiraci v širokém rozpětí analgetických dávek. Stejně tak nemění gastrointestinální motilitu. Kardiovaskulární účinky jsou obvykle mírné. Účinnost tramadolu se uvádí mezi 1/10 a 1/6 účinku morfinu. Přesný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu není znám a pravděpodobně zahrnuje účinky centrální a periferní. Přípravek Dialgon je zařazen podle hodnocení WHO mezi analgetika II. stupně a měl by se podávat podle doporučení lékaře Farmakokinetické vlastnosti Tramadol je podáván ve formě racemické směsi a obě formy tramadolu [+] a [-] i jeho metabolitu M1 jsou detekovatelné v krvi. Ačkoli se tramadol po aplikaci rychle vstřebává, jeho absorpce je pomalejší (a jeho biologický poločas delší) než u paracetamolu. Po jednorázovém perorálním podání tablety tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) jsou maximální plazmatické koncentrace 64,3/55,5 ng/ml [(+) tramadol /(-) tramadol] a 4,2µg/ml (paracetamol) dosaženy za 1,8 hodiny [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respektive za 0,9 hodiny (paracetamol). Střední eliminační poločasy t 1/2 jsou 5,1/4,7 hodin [(+) tramadol /(-) tramadol] a 2,5 hodiny (paracetamol). Ve farmakokinetických studiích s jednorázovým i opakovaným perorálním podáním kombinace tramadol/paracetamol zdravým dobrovolníkům nebyly pozorovány žádné signifikantní změny kinetických parametrů jednotlivých léčivých látek ve srovnání s použitím těchto léčivých látek samostatně. Absorpce: Po perorálním podání se racemický tramadol rychle a téměř úplně vstřebá. Střední absolutní biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je přibližně 75%. Při opakovaném podání biologická dostupnost stoupá a dosahuje přibližně 90%. 8/11

9 Po podání kombinace tramadol/paracetamol je perorální absorpce paracetamolu rychlá a téměř úplná a odehrává se převážně v tenkém střevě. Maximální plazmatické koncentrace paracetamolu je dosaženo 1 hodinu po podání a není ovlivněna současným podáním tramadolu. Perorální podání kombinace tramadol/paracetamol současně s jídlem neovlivňuje signifikantně plazmatické koncentrace nebo rozsah absorpce ani tramadolu, ani paracetamolu, tudíž lze přípravek Dialgon podávat nezávisle na jídle. Distribuce: Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,β = 203 ± 40 litrů). Na proteiny plazmy se váže asi 20%. Ukazuje se, že paracetamol je široce distribuován do všech tkání s výjimkou tkáně tukové. Jeho zdánlivý distribuční objem je přibližně 0,9 l/kg. Relativně malá část (přibližně 20%) paracetamolu je vázána na bílkoviny plazmy. Metabolismus: Tramadol je po perorálním podání extenzivně metabolizován. Přibližně 30% dávky je v nezměněném stavu vyloučeno močí, zatímco 60% se vylučuje ve formě metabolitů. Tramadol je metabolizován O-demetylací (katalyzátorem je enzym CYP2D6) na M1 metabolity, a N- demetylací (katalyzátor je enzym CYP3A) na M2 metabolity. M1 je poté metabolizován N-demetylací a konjugací s glukuronovou kyselinou. Eliminační poločas metabolitu M1 je 7 hodin. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti, které jsou silnější než u původního léku. Plazmatické koncentrace metabolitu M1 jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jejich podíl na klinickém účinku se pravděpodobně opakovaným podáváním nemění. Paracetamol je metabolizován hlavně v játrech prostřednictvím dvou základních jaterních metabolických cest: glukuronidací a konjugací se sulfátem. Posledně jmenovaná může být rychle saturována při dávkách překračujících terapeutické. Malá část (méně než 4%) je metabolizována cytochromem P450 na aktivní metabolit (N-acetyl benzochinamid), který je za normálních podmínek rychle inaktivován glutathionem a vyloučen do moči po konjugaci s cysteinem a merkapturovou kyselinou. Avšak v případě masivního předávkování je množství tohoto toxického metabolitu zvýšeno. Vylučování: Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Eliminační poločas paracetamolu je u dospělých přibližně 2-3 hodiny. Kratší je u dětí a lehce prodloužený u novorozenců a u pacientů s cirhózou. Hlavním mechanismem vylučování paracetamolu je tvorba glukuronidových a sulfátových konjugátů, která závisí na výši dávky. Méně než 9% paracetamolu je vyloučeno v nezměněné formě močí. Při renální insuficienci je poločas obou složek prodloužen Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nebyly provedeny žádné specifické preklinické studie s fixní kombinací tramadol/paracetamol k vyhodnocení kancerogenních a mutagenních účinků a vlivu na fertilitu. U mláďat potkanů, kterým byla perorálně podávána fixní kombinace tramadol/paracetamol, nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky vztahující se k přípravku. Podávání kombinace tramadol/paracetamol potkanům v dávkách toxických pro samici (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), tj. 8,3 násobku maximální dávky u člověka, mělo embryotoxické a fetotoxické účinky. Teratogenní účinek nebyl při podávání této dávky pozorován. Embryonální a fetální toxicita se projevuje nižší hmotností plodu a zvýšeným výskytem nadpočetných žeber. Podávání nižších dávek, méně toxických pro samici (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nemělo žádné embryotoxické ani fetotoxické účinky 9/11

10 Výsledky standardních testů mutagenity neprokázaly žádné potenciální riziko genotoxicity při podávání tramadolu u člověka. Výsledky studií kancerogenity neodhalily žádné potenciální riziko při podávání tramadolu u člověka. Studie na zvířatech, prokázaly, že tramadol podávaný ve velmi vysokých dávkách, toxických pro matku, měl vliv na organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu. Fertilita, reprodukční schopnost a vývoj potomků nebyly ovlivněny. Tramadol prostupuje placentou. Při perorálním podání tramadolu až do dávky 50 mg/kg u potkaních samců a do dávky 75 mg/kg u potkaních samic nebyla ovlivněna jejich fertilita. Rozsáhlé studie neprokázaly žádné riziko genotoxicity při podávání terapeutických dávek (tj. netoxických dávek) paracetamolu. Dlouhodobé studie u potkanů a myší neprokázaly žádné signifikantní kancerogenní účinky při podávání paracetamolu v dávkách, které nejsou hepatotoxické. Studie na zvířatech a rozsáhlé zkušenosti získané u lidí neprokázaly reprodukční toxicitu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety: Předbobtnalý škrob Kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 102) Magnesium-stearát Potahová vrstva: Potahová soustava Opadry žlutá 03K82345 (hypromelosa 2910/6 (E464), oxid titaničitý (E171), triacetin, žlutý oxid železitý (E172)) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 30 měsíců Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání Druh obalu a velikosti balení 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 potahovaných tablet PVC-PVdC/Al blistry Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 10/11

11 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 65/788/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /11