SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn.sukls173490/2016 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CALCIUMFOLINAT "EBEWE" 10 mg/ml injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml injekčního roztoku obsahuje calcii folinas pentahydricus 12,7 mg, což odpovídá acidum folinicum 10 mg. Pomocné látky: Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 3,0 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Calciumfolinat Ebewe 10 mg/ml je indikován: v případech, kdy je zapotřebí omezit toxické účinky a neutralizovat působení antagonistů kyseliny listové (jako je methotrexát) při cytotoxické léčbě a předávkování u dospělých i u dětí. Tato metoda používaná při cytotoxické léčbě se obecně nazývá ochranná léčba kalcium-folinátem. ke kombinaci s 5-fluorouracilem při cytotoxické léčbě. 4.2 Dávkování a způsob podání Calciumfolinat Ebewe 10 mg/ml je určen k parenterálnímu podání (i.m. nebo i.v. injekcí nebo i.v. infuzí). Pro přípravu intravenózní infuze se má kalcium-folinát ředit pouze 0,9% roztokem NaCl nebo 5% roztokem glukózy. K jednorázovému podání. Ochranná léčba kalcium-folinátem při léčbě methotrexátem: Protože dávkovací schéma pro ochrannou léčbu kalcium-folinátem závisí značně na dávkování a způsobu podání střední nebo vysoké dávky methotrexatu, methotrexátový protokol bude určovat 1/10

2 dávkovací schéma kalcium-folinátu pro léčbu. Proto je nejlepší se podívat do protokolu používané střední nebo vysoké dávky methotrexátu na dávkování a způsoby podávání kalcium-folinátu. Následující pokyny mohou sloužit jako ilustrace schémat použitých u dospělých, starších lidí a u dětí: Ochranná léčba kalcium-folinátem se má provádět parenterálně u pacientů s malabsorpčním syndromem nebo jinými gastrointestinálními poruchami, kde není zajištěna enterální absorpce kalcium-folinátu. Ochranná léčba kalcium-folinátem je nezbytná, pokud je methotrexát podáván v dávkách vyšších než 500 mg/m 2 tělesného povrchu a má se zvážit u dávek v rozmezí mg/ m 2 tělesného povrchu. Dávkování a délka léčby kalcium-folinátem závisí primárně na dávkování methotrexátu a/nebo výskytu toxických symptomů. Obvykle se podá první dávka kalcium-folinátu 15 mg (6-12 mg/m 2 ) hodin (nejpozději 24 hodin) po začátku infuze methotrexátu. Stejná dávka se aplikuje každých 6 hodin v průběhu 72 hodin. Vyskytne-li se více toxických nežádoucích příznaků, léčba kalcium-folinátem se zintenzivní a prodlouží. Později se může přejít na perorální podávání. Nezbytnou součástí ochranné léčby kalcium-folinátem je zajištění rychlé exkrece methotrexátu (udržování vysoké produkce moči a její alkalinizace). Funkce ledvin musí být denně sledována měřením sérových hladin creatininu. Zbytková hladina methotrexátu v krvi se má změřit 48 hodin po začátku infuze methotrexátu. Pokud je hladina zbytkového methotrexátu > 0,5 μmol/l, dávkování kalcium-folinátu má být upraveno dle následující tabulky: Zbytková hladina methotrexátu 48 hodin po zahájení infuze: > 0,5 μmol/l 15 mg/m 2 > 1,0 μmol/l 100 mg/m 2 > 2,0 μmol/l 200 mg/m 2 Dodatečná dávka kalcium-folinátu, která má být podána každých 6 hodin po dobu 48 hodin, než hladina methotrexátu klesne pod 0,05 μmol/l Kombinovaná chemoterapie s 5-fluorouracilem: Používají se různá dávkovací schémata a různé dávky, aniž by se prokázalo, že je kterákoliv dávka optimální. Jako příklad se uvádějí následující dávkovací schémata používaná při léčení dospělých a starých lidí s pokročilým kolorektálním karcinomem. Údaje o používání těchto údajů u dětí neexistují. Dvouměsíční dávkovací schéma: 200 mg/m 2 kalcium-folinátu aplikovaného intravenózně během dvou hodin následované jednorázovou dávkou 400mg/m 2 5-fluorouracilu a 22 hodinovou infuzí 5- fluorouracilu (600mg/m 2 ) ve dvou po sobě jdoucích dnech, každé dva týdny. Týdenní dávkovací schéma: 20 mg/m 2 jednorázové dávky kalcium-folinátu aplikovaného intravenózní injekcí nebo 200 až 500 mg/m 2 intravenózní infuzí během dvou hodin a 500mg/m 2 jednorázové dávky 5-fluorouracilu aplikované intravenózní injekcí uprostřed nebo na konci infuze kalcium-folinátu. Měsíční dávkovací schéma: 20 mg/m 2 jednorázové dávky kalcium-folinátu aplikovaného intravenózní injekcí nebo 200 až 500 mg/m 2 intravenózní infúzí během dvou hodin, okamžitě 2/10

3 následované jednorázovou dávkou 425 nebo 370 mg/ m 2 5-fluorouracilu aplikovaného intravenózní injekcí během pěti po sobě jdoucích dnech. Pro kombinovanou terapii s 5-fluorouracilem se může ukázat jako nezbytné přizpůsobit dávku 5- fluorouracilu a interval bez terapie v závislosti na stavu pacienta, klinické odezvě a limitující dávce toxicity tak, jak je to uvedeno v informaci o produktu 5-fluorouracil. Snížení dávky kalcium-folinátu není nutné. Určení počtu opakování terapeutických cyklů se ponechává na úvaze klinického lékaře. Antidotum antagonistů kyseliny listové trimetrexátu, trimethoprimu a pyrimethaminu Toxicita trimetrexátu: Prevence: kalcium-folinát by se měl podávat během léčby s trimetrexátem každý den a 72 hodin po poslední dávce trimetrexátu. Kalcium-folinát může být podáván buď intravenózně v dávce 20 mg/m 2 po dobu 5 až 10 minut každých 6 hodin do celkové denní dávky 80 mg/m 2 nebo perorálně ve čtyřech dávkách 20 mg/m 2 podaných ve stejných časových intervalech. Denní dávky kalciumfolinátu by se měly upravit v závislosti na hematologické toxicitě trimetrexátu. Předávkování (možné u dávek trimetrexátu nad 90 mg/m 2 bez současného podávání kalciumfolinátu): po dokončení podávání trimetrexátu, podáme kalcium-folinát 40 mg/m 2 intravenózně každých 6 hodin po dobu 3 dnů. Toxicita trimethoprimu: Po přerušení podávání trimethoprimu podáváme denně 3-10 mg kalcium-folinátu, dokud se neupraví krevní obraz. Toxicita pyrimethaminu: V případě podávání vysokých dávek pyrimethaminu nebo při prodloužené léčbě nižšími dávkami by se měl současně podávat kalcium-folinát v množství 5 až 50 mg denně. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na kalcium-folinát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Onemocnění perniciózní anemií nebo jinými druhy anemií vzniklých na základě karence vitamínu B 12. Pokud jde o používání kalcium-folinátu s methotrexátem nebo 5-fluorouracilem v době těhotenství, viz. bod 4.6 a souhrn údajů o přípravku methotrexátu a 5-fluorouracilu. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Calciumfolinat Ebewe 10 mg/ml musí být podáván pouze intramuskulárními nebo intravenózními injekcemi nebo intravenózní infuzí. Přípravek se nesmí podávat intratekálně. Při intratekálním podání kyseliny folinové následujícím po intratekálním předávkování methotrexátem bylo zaznamenáno úmrtí. Všeobecné poznámky: Kalcium-folinát by se měl používat s methotrexátem nebo 5-fluorouracilem pouze pod přímým dohledem klinického lékaře, který má zkušenosti s léčbou nádorů. 3/10

4 Léčba kalcium-folinátem může maskovat perniciózní anemii a ostatní druhy anémií vzniklých na podkladě karence vitamínu B 12. Používání mnoha cytotoxických přípravků přímé nebo nepřímé inhibitory syntézy DNA vede k makrocytóze (hydroxycarbamid, cytarabin, mecaptopurin, thioguanin). Taková makrocytóza nesmí být léčena kyselinou folinovou. U epileptických pacientů léčených fenobarbitalem, fenytoinem, primidonem a succinimidy existuje riziko zvýšeného výskytu záchvatů vlivem snížení plazmatické koncentrace antiepileptik. Doporučuje se klinické sledování, případné sledování plazmatických koncentrací a, jestliže je to nutné, úprava dávek antiepileptik během podávání kalcium-folinátu a po jeho přerušení (viz. také bod 4.5). Kalcium-folinát / 5-fluorouracil Kalcium-folinátmůže zvýšit riziko toxicity 5-fluorouracilu, obzvláště u starších nebo oslabených pacientů. Nejběžnějšími projevy limitujícími dávku jsou leukopénie, mukozitida, stomatitida a/nebo průjem. Jestliže se kalcium-folinát a 5-fluorouracil používají společně, musí se v případech projevů toxicity dávka 5-fluorouracilu snížit více, než když se 5-fluorouracil použije samostatně. Kombinovaná léčba 5-fluorouracilem/kalcium-folinátem se nemá zahajovat nebo udržovat u pacientů s příznaky gastrointestinální toxicity (zmíněny výše) bez ohledu na jejich intenzitu až do doby jejich vymizení. Protože průjem může být projevem gastrointestinální toxicity, pacienti, kteří mají průjem, musí být pečlivě sledováni až do doby jeho vymizení, protože by mohlo dojít k rychlému klinickému zhoršení vedoucímu ke smrti. Jestliže se objeví průjem a/nebo stomatitida, doporučuje se snížit dávku 5- fluorouracilu, dokud příznaky zcela nevymizí. Zvláště starší lidé a pacienti se sníženým fyzickým výkonem způsobeným onemocněním mají sklony k těmto toxicitám. Proto se musí jejich léčbě věnovat zvláštní pozornost. U starších pacientů a pacientů, kteří se podrobili předběžné radioterapii se doporučuje zahájit léčbu sníženou dávkou 5-fluorouracilu. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou léčbu 5-fluorouracilem/kalcium-folinátem se má sledovat hladina kalcia a v případě nízkých hladin se má provést jeho doplnění. Kalcium-folinát/methotrexát Detaily o snížení toxicity methotrexátu naleznete v Souhrnu údajů o přípravku methotrexatu. Kalcium-folinát nemá vliv na nehematologické toxicity methotrexátu jako je nefrotoxicita vyplývající z precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v ledvinách. U pacientů, kteří prodělají opožděné počáteční vylučování methotrexátu, se pravděpodobně vyvine reverzibilní renální selhání a všechny toxicity spojené s methotrexátem (prostudujte si prosím Souhrn údajů o přípravku methotrexátu). Existující či methotrexátem vyvolaná renální insuficience bývá často spojena s opožděným vylučováním methotrexátu, což může zvýšit potřebu aplikace vyšších dávek kalcium-folinátu nebo prodloužení jeho používání. Je potřeba se vyhnout aplikaci příliš vysokých dávek kalcium-folinátu, protože by tak mohlo být oslabeno protinádorové působení methotrexátu a to obzvláště u tumorů CNS, kde se po opakovaných léčebných kúrách kalcium-folinát hromadí. 4/10

5 Rezistence vůči methotrexátu jako výsledek sníženého membránového transportu zahrnuje také rezistenci vůči ochranné léčbě kyselinou folinovou, protože přípravky sdílejí stejný transportní systém. Náhodné předávkování antagonistou kyseliny listové, jako je methotrexát, by se mělo léčit jako náhlá příhoda. Protože se zvyšuje časový interval mezi podáním methotrexátu a ochrannou léčbou kalcium-folinátem, účinnost kalcium-folinátu při potlačování toxicity se snižuje. V případě výskytu abnormálních laboratorních výsledků nebo při projevech toxicity je vždy nutné zvážit možnost, že si pacient bere další léky interagující s methotrexátem (např.léky, které mohou zasahovat do jeho vylučování nebo se vázat na sérový albumin). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Když se kalcium-folinát kombinuje s antagonistou kyseliny listové (např. cotrimoxazolem, pyrimethaminem), účinnost působení antagonisty kyseliny listové se buď sníží nebo se zcela neutralizuje. Kalcium-folinát může snížit účinek antiepileptických látek: fenobarbitalu, primidonu, fenytoinu a succinimidů a může zvýšit četnost výskytu záchvatů (můžeme pozorovat snížení hladin enzymatických induktorů protikřečových léků, protože jaterní metabolismus je zvýšený, jelikož foláty jsou jedním ze spolufaktorů) (viz. také body 4.4 a 4.8). Současné podávání kalcium-folinátu s 5-fluorouracilem, jak se toxicitu 5-fluorouracilu (viz také body 4.4, 4.5 a 4.8). prokázalo, posiluje účinnost a 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Neexistují odpovídající a dobře kontrolované klinické studie prováděné u těhotných a kojících žen. S kalcium-folinátem se také neprováděly žádné reprodukční studie toxicity na zvířatech. Neexistují žádné náznaky, že by kyselina folinová podávaná v těhotenství vyvolávala škodlivé účinky. Během těhotenství má být methotrexát podáván pouze v jasně indikovaných případech, v nichž prospěšné účinky léku pro matku převáží nad možnými riziky pro plod. V případě, že se provádí léčba methotrexátem nebo jinými antagonisty kyseliny listové navzdory těhotenství nebo kojení, pak nejsou žádná omezení pro podávání kalcium-folinátu, protože jeho používání snižuje toxicitu nebo působí proti účinkům takové léčby. Používání 5-fluorouracilu je všeobecně kontraindikováno v době těhotenství a kojení. To se týká také kombinovaného používání kalcium-folinátu s 5-fluorouracilem. Prostudujte si, prosím, také Souhrn údajů o přípravku methotrexát, ostatních folátových antagonistech a 5-fluorouracilu. Kojení Není známo, zda je kalcium-folinát vylučován do mateřského mléka. Proto může být kalcium-folinát používán během kojení jen tehdy, když se to s ohledem na léčebné indikace považuje za nezbytné. 5/10

6 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neexistují žádné důkazy o tom, že by používání kalcium-folinátu ovlivňovalo schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou uspořádány podle tříd orgánových systémů, upřednostňovaného termínu dle MedDRA a frekvence s použitím následujících kategorií frekvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/ až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Pro obě léčebné indikace: Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: alergické reakce, včetně anafylaktoidních/anafylaktických reakcí a kopřivky Psychiatrické poruchy Vzácné: insomnie, neklid a depresivní stavy po vysokých dávkách Gastrointestinální poruchy Vzácné: gastrointestinální poruchy po vysokých dávkách Poruchy nervového systému Vzácné: zvýšení počtu epileptických záchvatů (viz. také bod 4.5) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: po podání kalcium-folinátu ve formě injekčního roztoku se vyskytla horečka. Kombinovaná léčba s 5-fluorouracilem: Bezpečnost léčby obecně závisí na použitém schématu dávkování 5-fluorouracilu s ohledem na zvýšení výskytu toxicit způsobených 5-fluorouracilem. Poruchy metabolismu a výživy Není známo: hyperamonemie Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: porucha tvorby kostní dřeně včetně fatálních případů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté :mukozitida, včetně stomatitidy a cheilitis. Vyskytly se i fatální případy jako důsledek mukozitidy. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: palmoplantární erytrodysestesie 6/10

7 Při měsíčním schématu dávkování: Gastrointestinální poruchy Velmi časté: zvracení a nauzea Výskyt ostatních toxicit vyvolaných fluoruracilem (např. neurotoxicita) není zvýšený. Při týdenním schématu dávkování: Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem u vyšších stupňů toxicity a dehydratace, což má za následek přijetí pacienta do nemocničního léčení a dokonce i smrt. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Strana 7 (celkem 10) Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Nebyly hlášeny žádné následky u pacientů, kterým byla podána výrazně vyšší dávka kalciumfolinát, než je doporučeno. Nicméně, vysoké dávky kalcium-folinátu mohou chemoterapeutický účinek antagonistů kyseliny listové anulovat. V případě, kdy by došlo k předávkování kombinací 5-fluorouracilu a kalcium-folinátu, se má postupovat podle pokynů pro předávkování 5-fluorouracilu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: antidotum, detoxikans; ATC kód: V03AF Farmakodynamické vlastnosti Kalcium-folinát je vápenatá sůl kyseliny 5-formyltetrahydrofolové. Je to aktivní metabolit kyseliny folinové a základní koenzym pro syntézu nukleové kyseliny při cytotoxické terapii. Kalcium-folinát se často používá pro snížení toxicity a neutralizaci účinku folátových antagonistů, jako je methotrexát. Kalcium-folinát a folátoví antagonisté sdílejí stejné membránové transportní nosiče a soutěží o transport do buněk, čímž stimulují výdej folátových antagonistů. To také chrání buňky před účinky folátových antagonistů doplněním sníženého folátového poolu. Kalcium-folinát 7/10

8 slouží jako předem redukovaný zdroj folátu H4; může tedy obejít blokádu způsobenou folátovými antagonisty a poskytnout zdroj pro různé formy koenzymů, jako je kyselina listová. Kalcium-folinát se také často používá při biochemické modulaci fluoropyridinu (5-fluorouracilu) pro zvýšení jeho cytotoxického účinku. 5-fluorouracil (5-FU) inhibuje syntézu thymidylátu (TS), klíčového enzymu zapojeného do pyrimidinové biosyntézy a kalcium-folinát zvyšuje inhibici syntézy thymidylatu zvýšením vnitrobuněčné zásoby folátu, tedy stabilizuje komplex 5-FU-TS a zvyšuje jeho aktivitu. Konečně, kalcium-folinát může být podán intravenózně pro prevenci a léčbu nedostatku folátu tehdy, když mu není možno zabránit nebo ho upravit dodáním kyseliny listové perorálně. K tomu dochází v případě plné parenterální výživy a při těžkých poruchách vstřebávání (malabsorpční syndrom). Intravenózně je také indikován při léčbě megaloblastické anemie s ohledem na nedostatek kyseliny listové tehdy, když není možné perorální podávání. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po intramuskulárním podání vodného roztoku je systémová (celková) dostupnost porovnatelná s intravenózním podáním. Nicméně, dosahuje se nižších maximálních hodnot hladin séra (C max ). Metabolismus Kalcium-folinát je racemát, kde L-forma (L-formyl-tetrahydrofolát, L-5-formyl-THF) je aktivním optickým izomerem. Hlavní metabolický produkt kalcium-folinátu je 5-metyl-tetrahydrolistová kyselina (5-metyl-THF), která se převážně produkuje v játrech a střevní mukóze. Distribuce Distribuční objem kyseliny folinové není znám. Vrcholových hladin séra výchozí látky (D/L-formyl-tetrahydrofolové kyseliny, kyseliny folinové) je dosaženo 10 minut po i.v. podání. AUC pro L-5-formyl-THF a 5-metyl-THF byly mg.min/l a mg.min/l po dávce 25mg. Neaktivní D-izomer je přítomný ve vyšší koncentraci než L-5-formyl-tetrahydrofolat. Eliminace Eliminační poločas aktivních metabolitů je kolem 6 hodin (po intravenózním a intramuskulárním podání). Celkový poločas aktivních metabolitů je kolem 6 hodin (po intravenózním a intramuskulárním podání). Exkrece % se vyučuje močí (5- a 10-formyl-tetrahydrofoláty jako neaktivní metabolity) a 5-8 % stolicí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neexistují žádné předklinické údaje považované za relevantní z hlediska klinické bezpečnosti, kromě údajů uvedených v jiné části Souhrnu údajů o přípravku. 8/10

9 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný, voda na injekci, hydroxid sodný (pro úpravu ph), kyselina chlorovodíková 10% (pro úpravu ph) 6.2 Inkompatibility Byly popsány inkompatibility mezi injekčními formami kalcium-folinátu a injekčními formami droperidolu, fluorouracilu, foscarnetu a methotrexátu. Droperidol Po smíchání hrozí vznik precipitátu. Fluorouracil Po smíchání kalcium-folinátu s fluorouracilem v jedné infuzi hrozí vznik precipitátu. Foscarnet Byl popsán vznik zamlženého žlutého roztoku po smíchání foscarnetu 24 mg/ml a kalcium-folinátu 20 mg/ml. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C), v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. Chemická a fyzikální stabilita roztoku zředěného 0,9% NaCl nebo 5% glukózou byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.5 Druh obalu a obsah balení Calciumfolinat "EBEWE" 10 mg/ml - lahvičky Lahvička z hnědého skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, elastický kryt, krabička Velikost balení: lahvičky: 1x10 ml / 100 mg, 1x30ml / 300mg, 1x60ml / 600mg Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 9/10

10 Před použitím je nutné kalcium-folinát vizuálně zkontrolovat. Roztok na injekci nebo infuzi musí být čirý, nažloutlý. Pokud v roztoku zpozorujete zákal nebo částečky, je roztok nutné zlikvidovat. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges. m.b.h.nfg.kg, A-4866 Unterach, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 19/840/94-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU /10