Hodnocení zdravotních rizik chemických látek v životním prostředí

Transkript

1 Hodnocení zdravotních rizik chemických látek v životním prostředí Vítězslav Jiřík Ústav epidemiologie a ochrany veřejného zdraví Lékařská fakulta Ostravská univerzita

2 Zdravotní riziko Smysl je chápán ve značně širokých dimenzích Obecně míra ohrožení zdraví či života (míra nebezpečnosti) Ohrožení zdraví či života může způsobit široká škála faktorů (a jejich kombinace) náhodné faktory (např. havárie, nehody, otravy, katastrofy) systematické faktory (např. genetická predispozice, životní styl, životní prostředí, charakter zaměstnání, strava, socioekonomické, kulturní a psychosociální podmínky) 2

3 Zdravotní riziko Častá záměna pojmu riziko (risk) za pojem nebezpečí či nebezpečnost (hazard, danger) Nebezpečnost především kvalitativní pojem vnitřní vlastnost působícího faktoru Zdravotní riziko především kvantitativní pojem - míra nebezpečnosti pravděpodobnost nebo míra pravděpodobnosti onemocnění (poškození zdraví, smrti) 3

4 Zdravotní riziko Nebezpečnost versus riziko 4

5 Determinanty zdraví Individuální a rodinné determinanty - fyziologické vlastnosti osob (např. věk, výživový stav, invalidita, imunita, genetika), behaviorální vlastnosti (např. rizikové chování, zaměstnání, vzdělání, vnímání rizik) a socioekonomický status (např. chudoba či nezaměstnanost, mezilidské vztahy, spokojenost). 5

6 Determinanty zdraví Environmentální determinanty - fyzikální, chemické a biologické faktory prostředí (např. ovzduší, voda, půda, potraviny), sociální a ekonomické faktory (infrastruktura, zdroje energie, struktura hodnocené populace, kriminalita, pracovní příležitosti, rozvoj území, investice, kultura) 6

7 Determinanty zdraví Institucionální determinanty - dostupnost a kvalita zdravotní péče (např. rychlé pomoci, praktických lékařů ambulantní péče, specializovaných nemocničních služeb, institucí preventivního zdravotnictví), dostupnost ostatních institucí (např. policie, dopravy, veřejného vybavení, úřadů státní správy, samosprávy, společenských organizací, spolků) a politika (stav a kvalita zákonů a prováděcích právních předpisů). 7

8 Zdravotní riziko environmentálních faktorů Zabývá se pouze faktory životního prostředí (životními podmínkami), které mají vliv na populační skupiny: fyzikální faktory (např. hluk či záření) chemické faktory (chemické látky a přípravky) biologické faktory (organismy) (socioekonomické faktory) nebývá vždy zahrnováno do environmentálních faktorů ekonomické (zaměstnanost), kulturní (estetická hodnota krajiny, umění), psychosociální (stres) Zpravidla se nezabývá individuálním rizikem 8

9 Hierarchie Strategické posuzování prostředí (SEA) Posuzování vlivů na prostředí (EIA) Posuzování vlivů na zdraví (HIA) Hodnocení environmentalních rizik (ERA) Hodnocení zdravotních rizik (HRA) 9

10 Analýza rizik 10

11 US EPA US EPA versus WHO SubstanceList&list_type=alpha&view=A WHO

12 HRA pro chemické látky 1. a 2. krok - Hodnocení nebezpečnosti (Hodnocení toxicity) 1. krok - Identifikace nebezpečnosti 2. krok - Charakterizace nebezpečnosti 3. krok - Hodnocení expozice 4. krok - Charakterizace rizika RIZIKO = f(nebezpečnost, expozice) 12

13 1. krok - identifikace nebezpečnosti Jde především o správný výběr těch agens, která mohou hrát pro hodnocení rizik významnou roli Popis nebezpečných vlastností vybraných látek Agens s nebezpečnými vlastnostmi může mít několik nežádoucích (nepříznivých) biologických účinků současně. Pokud uvažujeme při hodnocení zdravotních rizik pouze ten účinek, který se objeví při nejnižší expozici (dávce), hovoříme o kritickém účinku. 13

14 Nebezpečné vlastnosti chemických látek Jak zjistit nebezpečné vlastnosti? Epidemiologické studie Experimentální studie Jiné (in vitro, modely QSAR) Klasifikace nebezpečných vlastností chemických látek v EU Nařízení Evropského parlamentu a Rady č. 1907/2006 o registraci, hodnocení, povolování a omezování chemických látek, o zřízení Evropské agentury pro chemické látky, a o změně některých nařízení a směrnic (zkr. REACH) p 14

15 Nebezpečné vlastnosti chemických látek Třídy nebezpečnosti podle fyzikálně-chemických vlastností látek výbušné hořlavé oxidující Podle REACH CLP: výbušniny, hořlavé plyny, hořlavé aerosoly, oxidující plyny, stlačené plyny, hořlavé kapaliny, hořlavé tuhé látky, samovolně se rozkládající látky, samovznětlivé kapaliny, samovznětlivé tuhé látky, samozahřívající se látky, látky, které při kontaktu s vodou uvolňují hořlavé plyny, oxidující kapaliny, oxidující tuhé látky, organické peroxidy, žíravé/korodující pro kovy 15

16 Nebezpečné vlastnosti chemických látek Třídy nebezpečnosti pro zdraví toxické žíravé dráždivé Podle REACH CLP: akutní toxicita, specifická toxicita pro cílové orgány po jednorázové a po opakované expozici senzibilizující karcinogenní mutagenní toxické pro reprodukci 16

17 Nebezpečné vlastnosti chemických látek Třídy nebezpečnosti pro životní prostředí Nebezpečné pro životní prostředí Podle REACH CLP: nebezpečné pro vodní prostředí a pro ozónovou vrstvu 17

18 Odborná literatura Legislativa často nedostačuje Použití vědeckých informací účinky na nervový systém (neurotoxicita) - i když je mozek chráněn bariérou v přísunu škodlivin krví, některé látky přesto dobře procházejí, např. organické sloučeniny rtuti, olovo účinky na trávicí trakt (gastrointestinální toxicita) - zvláště akutní účinky, zvracení, průjmy účinky na játra (hepatotoxicita) - po vstřebání se krví látky dostanou do jater jako prvního orgánu, účinky se mohou projevit jako steatóza, tj. akumulace tuku v játrech nebo nekróza, tj. zničení většího množství jaterních buněk - hepatocytů, (např. chlorované organické látky) účinky na močový systém (nefrotoxicita) - velký průtok krve ledvinami (>1 l/min) zajišťuje velký přísun škodlivin, účinky se projevují jako snížení účinnosti či poškození funkce ledvin (např. kadmium a jiné kovy) účinky na krevní systém (hematotoxicita), např. olovo, aromatické uhlovodíky účinky na dýchací systém - kašel, zúžení dýchacích cest, záněty průdušek, záněty a otoky plic (např. oxid dusičitý, siřičitý), fibrogenní účinky některých typů prachu účinky na kardiovaskulární systém - buď přímé působení látky nebo jako výsledek sníženého sycení kyslíkem 18

19 2. krok charakterizace nebezpečnosti Cílem je vhodně kvantitativně vyjádřit závislost biologického účinku na expozici Rozdělení látek do dvou skupin látky s prahovými účinky látky s bezprahovými (stochastickými účinky) 19

20 Prahový účinek 20

21 Benchmark dose - point of departure 21

22 Benchmark dose - point of departure Předcházející obr. znázorňuje konstrukci benchmark dose (BMD). Spuštěním kolmice v bodě, kde se protíná experimentální závislost mezi dávkou (dose) a zvýšením biologického účinku na zvolené hodnotě (konvenčně bývá často přijímána hodnota 0,1 resp. 10 %), je možné vyčíslit efektivní dávku se zvolenou biologickou účinností (na obrázku ED10). Tato dávka má význam BMD. Totéž je možné provést s horní hranicí intervalu spolehlivosti (upper confidence limit) této experimentální závislosti a obdržet tak odhad nejnižší efektivní dávky se zvolenou biologickou účinností (na obrázku LED10), označovanou jako BMDL. Takto zkonstruované dávky se pro další využití nazývají Point of departure (POD) Dávka, která je odhadovaná poblíž nižšího konce experimentální závislosti, se nazývá Point of departure (POD), což je bod, který rozděluje oblast vysokých dávek s pozorovatelnými biologickými účinky a oblast nízkých dávek, kde jsou účinky již experimentálně nepozorovatelné. 22

23 Referenční dávka RfD( ADI, TDI ) NOAELneboPOD ( UF MF) nebof kde F je bezpečnostní faktor, UF je faktor nejistoty a MF je modifikující faktor. Vztah platí pro orální expozice Pro inhalační expozice se používá RfC Pro dermální expozici se přepočítává RfDd = RfDo x ABS(GI) 23

24 Faktory nejistoty Typ nejistoty Faktor nejistoty Extrapolace z oblasti vysokých dávek do oblasti nízkých dávek Individuální rozdíly a ochrana citlivých populačních skupin (intradruhová variabilita) Extrapolace ze zvířete na člověka (interdruhová extrapolace) Použití NOAEL ze subchronické studie místo z chronické Použití LOAEL místo NOAEL Typ modifikace Neúplná data ve studii, další nejistoty Modifikující faktor

25 Referenční dávky a koncentrace 25

26 Bezprahové účinky - karcinogenní látky Vztahy mezi expozicí a vznikem nádorů při hodnocení zdravotních rizik karcinogenních látek jsou odvozeny na základě znalostí klíčových pochodů při karcinogenezi. Základním pojmem je zde Mode of Action (MOA), což je sekvence klíčových událostí a procesů, začínající interakcí agens s buňkou, přes vyvolané změny v organismu a končící vznikem novotvaru. Nejedná se o znalost detailního mechanismu účinku. Příklady možných MOA jsou např. mutagenita, mitogeneze, inhibice buněčné smrti, cytotoxicita s reparativní buněčnou proliferací, imunosuprese. 26

27 Lineární extrapolace látky s přímou mutagenitou 27

28 Směrnice rizika - cancer slope faktor CSF ( UCR) P POD Pro orální expozici CSF [mg/kg.den] -1 P - pravděpodobnost vzniku onemocnění pro expozici v bodě POD Vztah lze rovněž analogicky odvodit pro inhalační expozici - jednotka karcinogenního rizika UCR (Unit Cancer Risk) v [µg.m -3 ] -1 Pro dermální expozice CSFd = CSFo/ABS(GI) 28

29 Směrnice a jednotky karcinogenního rizika 29

30 Karcinogenní látky Lineární extrapolace (pro látky s přímou mutagenitou, tj. ty, které přímo reagují s DNA) Nelineární extrapolace (pro látky, které nevykazují přímou mutagenitu) Kombinace lineární a nelineární extrapolace (látky s více MOA) 30

31 3. krok hodnocení expozice Expozice je podle definice WHO kontakt faktoru prostředí (agens) s vnějšími hranicemi organismu. Pro fyzikální faktory je pravděpodobně vhodnější vyjádření vystavení místo kontakt. Je zřejmé, že biologické účinky mohou záviset na velikosti, frekvenci, době trvání expozice, popř. na dalších tzv. expozičních faktorech, které charakterizují expoziční podmínky 31

32 Míra kontaktu či vystavení organismu E t 2 f ( t) dt t 1 Expozice je plocha pod funkcí f(t) v čase t2 - t1 Pro chemické látky se používá f = c(t) E t 2 c( t) dt t 1 32

33 Zjednodušení vztahu Zjednodušení pomocí průměrné koncentrace za dobu trvání expozice E c ( t t1) 2 V praxi se vyjádření průměrné koncentrace a doby trvání expozice používá u inhalačních expozic Pro orální expozice potenciální dávka Pro dermální expozice absorbovaná dávka 33

34 Expozice a dávka Dávka je množství látky nabídnuté organismu. potenciální dávka Dpot = E x IR D pot c ( t t ) 2 1 IR dávková rychlost průměrná denní dávka [mg.kg -1.den -1 ] ADD pot c EF ED IR BW AT absorbovaná dávka dermální absorbovaná dávka [mg.kg -1.den -1 ] DAD DA event EV EF ED SA BW AT 34

35 Výpočet dávky nebo expozičních koncentrací u směsí chemických látek, které mají obdobné biologické účinky (příkladem jsou některé perzistentní organické látky) TEQ ekvivalent toxicity [pgteq.m -3 ], [pgteq.kg -1.den -1 ] TEF koeficient (faktor) ekvivalentu toxicity [bezrozměrná veličina) cteq TEF c i i i 35

36 Intake rate (IR) konzumace, inhalace média Skupina potravin g/osobu/den Cereálie celkem 221,9 Brambory 242,0 Luštěniny 9,4 Cukr, cukrovinky a med 107,3 Ořechy a olejniny 29,9 Rostlinné oleje a tuky 38,8 Káva, kakao, čaj 14,4 Koření 0,5 Zelenina 371,6 Ryby 46,8 Vejce 37,6 Ovoce 212,4 Mléko a mléčné výrobky 336,1 Maso a droby 217,3 Živočišné tuky a olej 10,6 Celkem 1896,4 36

37 4. krok charakterizace rizik Charakterizace rizika je závěrečná fáze v hodnocení rizik a poskytuje výsledky, které jsou východiskem pro proces řízení rizik Je to kvalitativní souhrn a kvantitativní popis zdravotního rizika Zdůvodnění výběru agens k hodnocení zdravotních rizik. Kvalitativní závěry o závažnosti důkazů o nebezpečnosti vybraných agens. Diskuse o údajích použitých ve vztazích mezi expozicí a biologickým účinkem, tj. o prahových hodnotách, jejich významu a způsobu konstrukce a o použitých směrnicích rizika. Diskuse o provedených hodnoceních expozice, zvláště typu, míře, frekvenci a době trvání expozic a exponované populace a variabilitě expozic. Kvantitativní odhad rizika. Posouzení stupně nejistot u všech dat převzatých z literatury a získaných měřením a matematickými výpočty (modelováním) 37

38 Odhad rizika látek s prahovými účinky Koeficienty nebezpečnosti (vyjadřují míru nebezpečnosti nebo-li rizika) HQ o j ADD RfD oj oj HQ ij c Pokud se hodnotí zdravotní rizika působení více látek najednou, je možné koeficienty nebezpečnosti sčítat, ale to pouze za určitých podmínek. Výsledkem jsou indexy nebezpečnosti pro jednotlivé expoziční vstupy: j RfC j HQ dj DAD RfD j ABSj HI o HQ oj j HI i HQ ij j HI d HQ dj j 38

39 Odhad rizika látek s prahovými účinky Pokud se neliší uvažované biologické účinky pro jednotlivé expoziční cesty škodlivin, lze provést výpočet celkového indexu nebezpečnosti (TEHI=Total Exposure Hazard Index): TEHI HI i HI o HI d Jestliže je hodnota krátkodobého nebo chronického TEHI <<1, pak lze učinit oprávněný závěr, že expozice látkám (látce) představuje pro exponovanou populaci zanedbatelné riziko (riziko je nulové či velmi nízké, resp. není zde žádné známé riziko). Jestliže je hodnota krátkodobého nebo chronického TEHI 1, pak lze učinit závěr, že expozice látkám (látce) nepředstavuje pro exponovanou populaci významné riziko (riziko je nízké). Jestliže je hodnota krátkodobého nebo chronického TEHI >1, pak lze učinit závěr, že expozice látkám (látce) představuje pro exponovanou populaci významné riziko, zvláště pro citlivé skupiny v populaci (riziko je zvýšené). Jestliže je hodnota krátkodobého nebo chronického TEHI >>1, pak lze učinit oprávněný závěr, že expozice látkám (látce) představuje pro exponovanou populaci vysoké riziko. 39

40 Odhad rizika látek s bezprahovými účinky Celoživotní individuální karcinogenní riziko (LICR=Lifetime Individual Cancer Risk), které má význam pravděpodobnosti, se kterou může exponovaná osoba po celou dobu svého života očekávat onemocnění novotvarem nad pravděpodobnost vzniku tohoto onemocnění z jiných příčin. LICR oj CSF o LADD oj LICR UCR ij c j LICR dj CSF ABS LDAD dj 40

41 Karcinogenní látky Uvedená individuální rizika látek lze sečíst pro jednotlivé expoziční vstupy (sčítání karcinogenních rizik má svá omezení, pro vysoká rizika >0,01 je nutno použít jiný vztah zvlášť pro každý expoziční vstup): LICR o LICR oj j LICR i LICR ij j LICR d LICR dj j Pokud omezení umožňují sčítání karcinogenních rizik, lze vypočítat celkové karcinogenní riziko (Total Exposure Cancer Risk): TECR LICR i LICR o LICR d 41

42 Hodnocení karcinogenních rizik Jestliže je hodnota TECR <10-6, pak lze učinit oprávněný závěr, že expozice látkám (látce) představuje pro exponovanou populaci všeobecně přijatelné riziko. Jestliže je hodnota TECR od 10-6 do 10-4, pak nelze učinit jednoznačný závěr bez dalších informací. Jestliže jsou ve společnosti, do které patří exponovaná populace, přijaty regulační (legislativní) limity pro účely ochrany zdraví, lze z těchto limitních hodnot vypočítat odpovídající individuální karcinogenní rizika. Tato mezní rizika lze považovat za hranice přijatelnosti karcinogenního rizika (acceptability of risk). Pokud takovéto regulační limity neexistují, přijatelnost rizika se dá pouze doporučit, a to podle závažnosti důkazů o karcinogenitě látek a velikosti populace. Čím jsou důkazy závažnější (karcinogenní skupina 1) a exponovaná populace je větší (desítky, stovky tisíc lidí), tím bude mez přijatelnosti rizika pro exponovanou populaci nižší a blížit se spíše hodnotě Pro látky zařazené do skupin karcinogenity podle IARC 2A a 2B a malé populace (desítky až tisíce lidí) se bude přijatelnost rizika přibližovat spíše hodnotě Jestliže je hodnota TECR >10-4, pak lze učinit závěr, že expozice látkám (látce) představuje pro exponovanou populaci významné riziko, které, pokud již nebyla či nebudou přijata opatření ke snížení rizik v dostatečně krátké době, lze hodnotit jako nepřijatelné. 42

43 Variabilita expozic a rizik Variabilita vyjadřuje změny nějaké veličiny v čase anebo prostoru. Variabilita expozic v populaci může být obrovská, někteří jedinci v populaci mohou být exponováni více (rizikové skupiny) než jiní. Vyjádření této skutečnosti je nejjednodušší provést metodou vyjádření průměrných a ještě reálných maximálních hodnot používaných veličin. 43

44 Nejistoty Nejistoty vyjadřují souhrn chyb a nedostatek informací či údajů u všech použitých veličin a souborů dat v hodnocení zdravotních rizik. Vyskytují se v každém kroku hodnocení zdravotních rizik 1. krok - Převzaté údaje o nebezpečných vlastnostech agens mohou být zatíženy různou mírou nejistoty, která se velmi obtížně kvantifikuje, protože se jedná většinou o kvalitativní údaje. Čím více údajů k prokazatelnému důkazu o nebezpečnosti chybí, tím je nejistota větší (např. chybějící údaje z epidemiologických studií, data z experimentu pouze na jednom živočišném druhu). 2. krok- Nejistoty obsažené v kvantitativních odhadech vztahů mezi expozicemi a biologickými účinky jsou hůře dostupné, ale je vhodné se pokusit je získat. Znalosti o použitých faktorech nejistoty, modifikačních faktorech či bezpečnostních faktorech mohou velmi pomoci při úvahách, jakou věrohodnost tyto údaje vlastně mají. 44

45 Nejistoty 3. krok - Nejistoty dat získané měřením by měla kvalifikovaně odhadnout laboratoř. Ovšem laboratoře často nezahrnují do odhadu nejistot svých výsledků nejistoty pramenící ze strategie měření či vzorkování, proto je vhodné tyto informace zjistit a pokusit se je ve spolupráci s laboratoří kvantifikovat. 3. krok - Velikou nejistotu mohou obsahovat také data použitá k odhadu expozic matematickým modelováním. Je nutno vždy ověřit, zda výpočty prováděla kvalifikovaná osoba a zda byl použit vhodný (popř. schválený) počítačový program. U namodelovaných dat hluku či koncentrací škodlivin se nesmí zapomenout na odhad pozaďových hodnot. S těmi mají modely veliké potíže a zpravidla je vůbec neobsahují. 45

46 Chemická látka SDI (mg/kgden) SDI upraven é pro vstřebán í Rfd s (mg/kgden) Kritický účinek RfD s Zdroj informa cí Matrice, pro kterou byla stanovena RfD s Určení nejistot pro výpočet RfD Modifikují cí faktor HQ Koef. nebezpeč nosti HI Index nebezpečn osti TEHI Celkový index nebezpečn osti (pro celkovou expozici) Způsob expozice: Polykání/vdechování kontaminované půdy na školním dvoře//šest let Mangan 0.02 Yes 0.5 CNS, repro. HEA voda c H, A Selen Yes Several HEA voda c H, A Rtuť Yes CNS HEA voda c H Cín No 0.6 Liver, kidney HEA potravin a H, A V okolí nádvoří základní školy Celkový index nebezpečnosti

47 Chemická látka CDI (mg/kgden) CDI úprava. pro vstřebání SF (mg/kgden) -1 Závažnost důkazů Druh novotvaru SF zdroj informací Matrice, pro kterou byl stanoven SF Specifické karcinogen ní riziko (pro jednotlivou látku ) Úhrnné karconogen ní riziko (pro více látek) Celkové karcinogen ní riziko (pro celkovou expozici) Způsob expozice: Příjem (ingesce) kontaminované vody ze soukromé studny Benzen No A Leukemie HEA Voda 7x10-6 Chlordan No 1.3 B2 IRIS Voda 2x10-4 2x10-4 Způsob expozice: Konzumace (ingesce) kontaminovaných ryb Chlordan No 1.3 B2 IRIS Voda 1x10-4 1x10-4 Okolí obytné zóny na ploše Y 3x

48 48

49 Hodnocení zdravotních rizik a epidemiologie Epidemiologie je interdisciplinární obor zabývající se rozložením (distribucí), frekvencemi výskytu a příčinami (determinanty) nemocí. Observační studie Deskriptivní studie ekologické (korelační) průřezové (prevalenční) Analytické studie případů a kontrol (case-control) kohortové (follow up) Experimentální studie Klinické studie (Randomized controlled trials) Terénní studie (Field trials) Studie komunit (Community intervention studies) 49

50 Některé epidemiologické parametry Prevalence je počet nemocných osob k celkovému počtu osob ve sledované populaci (nemocných a zdravých) v určitém okamžiku nebo časovém intervalu. Incidence se vyjadřuje dvěma různými způsoby: incidence I (incidence rate) je podíl počtu lidí, kteří onemocněli v určitém časovém období, a počtu tzv. osobo-časů (součet časových intervalů, ve kterých se objevila onemocnění u jednotlivých osob) riziko R (cumulative incidence rate) je podíl počtu lidí, kteří onemocněli v určitém časovém období, a celkového počtu osob ve sledované populaci na začátku tohoto období 50

51 Kohortové studie Výsledky kohortových epidemiologických studií se vyjadřují pomocí podílu RR (relativní riziko, risk ratio). Relativní riziko udává, kolikrát je větší pravděpodobnost vzniku onemocnění v exponované populaci než pravděpodobnost vzniku stejného onemocnění v neexponované populaci. Úroveň expozice Počet respondentů s onemocněním Počet respondentů bez nemoci Expozice (+) a b Expozice (-) c d RR p p exp( ) exp( ) a a b c c d 51

52 Studie případů a kontrol Relativní riziko se odhaduje pomocí podílu OR (odds ratio), který udává, kolikrát je větší odds expozice u onemocnělých lidí než odds expozice u neonemocnělých lidí: Úroveň expozice Počet případů Počet kontrol Expozice (+) a b Expozice (-) c d OR p př 1 p p 1 p kontr př kontr a a c c a c b b d d b d a b d c 52

53 Další související disciplíny Hodnocení zdravotních rizik v rámci posuzování vlivů na životní prostředí Hodnocení zdravotních rizik fyzikálních faktorů Hodnocení zdravotních rizik při práci, kategorizace prací Komunikace o rizicích Vnímání zdravotních rizik 53

54 Zdravotní rizika jednotlivých složek životního prostředí příklady podle přání posluchačů Ovzduší volné Ovzduší vnitřní Voda Půda Potraviny Výrobky 54