Imunita na sliznici a kůži. bariéry nespecifická imunita, epiteliální buňky lymfocyty a Ig regulace těchto složek na sliznici

Transkript

1 Imunita na sliznici a kůži bariéry nespecifická imunita, epiteliální buňky lymfocyty a Ig regulace těchto složek na sliznici

2 První stupeň ochrany před infekcí Pro navození infekce, patogen musí překonat bariéry: kůže, která je běžně nepropustná pro inf. agens a tvoří baktericidní produkty slizniční sekret blokuje adherenci k epiteliálním buňkám Mnoho sekretů sliznice je baktericidních lysozym, spermin, žaludeční šťáva Střevní komenzály mohou blokovat růst patogenních bakterií

3 Kůže - obranné bariéry Nepoškozená kůže je nepropustnou bariérou Vícevrstevnost epidemis Přítomnost tukových látek-cidní vlastnosti NízképH Fyziologická mikroflóra kůže G+ tyčinky (Corynebact), koky

4 Kůže a její imunitní systém Buňky Langerhansovy bb., mastocyty, T ly, Neu, Eo, keratinocyty, fibroblasty Humorální složky Koagulační a komplementová kaskáda, IgG,IgA, eikosanoidy, neuropeptidy, cytokiny

5 Abnormální funkce kožního imunitního systému Oslabená imunita kožní infekce Autoprotilátky proti desmosomům ovlivněna adheze keratinocytů na LB (puchýřnatá onemocnění pemphigus) Hyperproliferace a abnormální vyzrávání epidermis (keratinocytů), zánět, cévní změny, PMN infiltace - psoriáza

6 Abnormální funkce kožního imunitního systému - atopická dermatitis Spongioza epidermis, perivenulární infiltrát CD4+ ly s homing. mol. CLA - akutní fáze Hyperplazie epidermis, hyperkeratoza, zvýšení počtu Langerhans.bb., mastocytů Mechanizmus vzniku neznámý Role IgE, Eo, přecitlivělost T lymfocytů

7 Epiteliální povrchy a imunita GIT povrch 200 m 2 Povrch dýchacích cest 80 m 2 Povrch kůže 2 m 2 Strava tuny za život Mikroflora bakterií Epiteliální obrat ve střevě /den IgA produkce 5 9 g/den 90 % infekcípříchází prostřednictvím sliznice 80 % imunitních buněk je ve spojení se sliznicí Schopnost slizniční (orální) tolerance

8 Speciální znaky slizničního imunitního systému Epiteliální buňky Bb. nespecifické imunity, receptory (TLR) silně vyvinutá přirozená imunita Slizniční lymfocyty liší se do krevních (původ, fenotyp, repertoár, produkty) - IEL, Treg, lymfocytární migrace (homing) Slizniční IgA Orální tolerance

9 Úkoly slizniční imunity Ochrana před patogenními mikroby (anti infekční role) Bariera proti penetraci infekčních a imunogenních složek do cirkulace (bariérová funkce) Nízká reaktivita vůči neškodným antigenů (orální neboli slizniční tolerance) Udržování slizniční homeostázy (immunoregulační funkce)

10 Choroby vzniklé ve spojitosti s poruchou slizniční bariérové funkce Poruchy exkluze, penetrace mikrobiálních, potravinových a vzdušných antigenů do cirkulace Vystupňovaná a generalizovaná imunitní odpověď proti luminálním antigenům (alergenům), superantigenům a mitogenům Chronické zánětlivé choroby

11 Pattern recognition receptors (PRR) PAMP Microbes PRR LPS Most G - bacteria LBP, CD14, TLR4 Lipoproteins Most bacteria TLR2 Peptidoglycan Most bacteria CD14, TLR2 Lipoarabinom mycobacteria TLR2, MBP annan Flagellin G- bacteria TLR5 CpG (bacterial Most bacteria TLR9 DNA) Heat shock proteins Most bacteria TLR4, TLR2

12 Epiteliální buňky střevní sliznice Epitelie obsahují adhezívní molekuly homotypické (stejný typ) heterotypické (epiteliální a lymfoidní) reakce (Ecadherin IEL) Typy epiteliálních buněk konvenční enterocyty goblet cells - hlen, peptidy enteroendokrinní buňky neurokrinní molekuly Panethovy bb., tvoří antibiotické substance- defensiny

13 Epitheliální bb. jako součást imunitního systému Exprese Enzymy HLA molekuly E-cadherin Receptory pro: Cytokiny Polymer Ig Indukovaná exprese CD86, ICAM-1, MICA/B Produkce Antimikrobiální peptidy Cytokiny IL-1, IL-6, IL- 10, TNF-alpha, IL-3, IL-7, IL-15 chemokiny

14 Antibakteriální mechanismy sliznice Residentní mikroflora kompetice s exogenními bakteriemi Hlen - lepkavý materiál vychytává bakterie Lysozym štěpí stěnu bakterií Lactoferrin váže železo Lactoperoxidasa volné radiály zabíjí bakterie Antibakteriální peptidy Cilie epithelií Tight junction epitelií ochrana před invazí

15 Antibakteriální peptidy Antibakteriální peptidy- defensiny - v granulích epitheliálních Panethových bb., epiteliálních bb. respirač. traktu Cathelidiny - respirační epitel Collectiny modulují obrannou odpověď během infekce nebo zánětu prozánětlivé cytokiny Surfactant proteiny váží různé viry, G-, G+ bakterie, mykobacterie, alergeny

16 Intraepitheliální lymfocyty Dominantně fenotyp CD8+, CD45RO+ Adhesivní molekuly integrin αeß7 Cytoplasmatické granule obsahující cytolytické proteiny (perforiny) Lymfocyty lamina propria Nejčetnější T buňky, dominantně CD4+ B buňky, produkující IgA Všechny slizniční lymfocyty mají supresívní aktivitu Treg (CD25+, produkce IL-10, TGF beta)

17 Transport immunoglobulinu A do lumen

18 Vstup luminálních antigenů Induktivní část-lymfoidní folikuly s epiteliální vrstvou (FAE) - M buňky specializované pro přenos antigenů (microfold cells) Endocytozou přenáší Ag na opačnou stranu

19 Imunitní exkluze a eliminace Neutralizace cizích antigenů na sliznici pomocí sekretované IgA, IgM imunitní exkluse (spolu s přirozenýnmi mechanizmy) transportováno ven z těla Imunitní eliminace Ag s IgA (IK) vychytáváno v Peyer p. n APC - indukována imunitní reakce proti patogenům

20 Role komenzální mikroflory Bakteria hrají důležitou roli v metabolických a imunitních procesech ve střevě Kompetice s patogeny a ovlivnění imunitního systému normální flora silně ovlivňuje rozvojt GALT (gnotobiologický model) vývoj přirozené imunity, resistance k infekci, slizniční imunita, repertoár B ly, CMI, indukce induction

21 Velké rodiny Venkovské domy, dobytek Střevní mikroflóra - variabilní, přechodná Nízká frekvence užití antibiotik Vysoká zátěž parazity Slabá sanitace, vysoká orofekální zátěž Malé rodiny Městské, kultivované domy Stabilní střevní mikroflóra Vysoká frekvence užití antibiotik Nízká nebo nepřítomná zátěž parazity Dobrá sanitace, nízká orofekální zátěž

22 Indukce tolerance Participace různých subpopulací dendritických buněk (DC) nondangerous Ag presentované nezralými DC (nízká exprese ko-stimulačních molekul), aktivace Treg (Th3) indukce tolerance patogenní mikroorganismy ( dangerous signals) - indukce maturace DC prezentace Ag neprofesionálními APC epiteliální bb.

23 Indukce tolerance cont. Stimulace Treg cytokiny (TGF - β, IL-10, IL-4, IL-5, Vit D3 calcitriol) Nejdůležitější pro systémovou neodpovídavost IL-10, TGF-β Delece nebo anergie specifických T lymfo při vysoké dávce antigenu Indukce aktivních tlumivých mechanizmů - nižší dávka Ag (IL-10, TGF-beta z T regulatory cells - Treg) nepatogenní antigeny /alergeny

24 Selhání slizniční tolerance Silná reakce proti neškodným, běžně se vyskytujícím antigenům Celiake, potravinová alergie, jiné autoimunitní choroby?

25 Zánět imunologická charakteristika

26 Zánět - definice Komplexní adaptační reakce organizmu na zátěž nebo poškození Typicky v buněčných tkání, orgánech, účast řady solubilních látek Imunitní systém je zásadní, nikoliv však jediný účast nervového, endokrinního, koagulačního systému

27 Buněčné složky zánětu Buňky cirkulující Ly, Neu,Eo, Baso, Plt Bunky rezidentní Mastocyty, makrofágy Endoteliální buňky (vykazují řadu funkcí typických pro buňky imunitní) Fibroblasty Hladké svaly Senzorické nervy

28 Humorální složky zánětu Tvořeny aktivovanými buňkami, slouží k aktivaci nebo zesílení specifických aspektů zánětu 1. Vazoaktivní, způsobující konstrikci hladkých svalů Histamin, metabolity AA (PGD2, LTC4,D4, TXE4), kininy 2. Chemotaktické faktory Chemokiny, PAF, složky C (C5a) metabolity AA (LTB4) 3. Enzymatické mediátory tryptáza 4. Proteoglykanové mediátory heparin

29 Histaminové receptory Receptor H1 H2 H3 Účinek mediátoru Zvýšení postkapilární permeability Kontrakce hladkých svalů bronchů Plicní vazokonstrikce Zvýšení sekrece hlenu Zvýšená tvorba cgmp v bb Zvýšení produkce prostaglandinů v plicích Zvýšená produkce žaludeční šťávy Zvýšená sekrece hlenu Aktivace T lymfocytů (regulačních) Zvýšená tvoba camp Inhibice uvolnění histminu Inhibice syntézy histaminu

30 Enzymy a role v zánětu Enzymy Neutrální proteázy: tryptáza, chymáza, karboxypeptidáza Kyselé hydrolázy: beta-hexosaminidáza, beta gukuronidáza Oxidativní enzymy: NADPH oxidáza, superoxid dismutáza, myeloperoxidáza, peroxidáza Hlavní role v zánětu Fibróza Degradace mezibuněčné substance Oxidativní zabíjení mikroorganizmů

31 C-reaktivní protein Fylogeneticky stará látka - pentraxiny Hlavní bílkovina akutní fáze zánětu, koncentrace výrazně stoupá (až 1 000x během hodin) Syntetizován v játrech Ligandem je fosforylcholin (složka bakeriálních a fungálních polysacharidů) Opsonizační látka, aktivuje komplement, stimuluje makrofágy Klinicky používán jako indikátor zánětu

32 Časový průběh zánětlivé reakce Název Interval Složky Úvodní hodiny přirozená imunita Vrcholná dny specifická imunita Reparační týdny imunologické i neimunologické mechanizmy