SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Spiriva Respimat 2,5 mikrogramu, roztok k inhalaci 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Podaná dávka je 2,5 mikrogramu tiotropium na 1 střik (2 střiky tvoří 1 léčivou dávku) a odpovídá 3,124 mikrogramům tiotropii bromidum monohydricum. Podaná dávka je dávka, kterou má pacient k dispozici po průchodu náustkem. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Roztok k inhalaci Čirý bezbarvý roztok k inhalaci 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Tiotropium je indikováno k udržovací bronchodilatační léčbě ke zmírnění příznaků u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). 4.2 Dávkování a způsob podání Léčivý přípravek je určen pouze k inhalaci. Náplň lze vložit a použít pouze s inhalátorem Respimat (viz 4.2). Jednu léčivou dávku tvoří dva střiky z inhalátoru Respimat. Doporučená dávka pro dospělé je 5 mikrogramů tiotropia podaná dvěma střiky z inhalátoru Respimat jednou denně, ve stejnou denní dobu. Doporučená dávka nesmí být překročena. Zvláštní skupiny pacientů: Starší pacienti mohou užívat bromid tiotropia v doporučených dávkách. Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou užívat bromid tiotropia v doporučených dávkách. Dávkování u pacientů se středně těžkým až těžkým postižením renálních funkcí (clearance kreatininu 50 ml/min) viz 4.4 a 5.2. Pacienti s poruchou jaterních funkcí mohou užívat bromid tiotropia v doporučených dávkách (viz 5.2). Děti: Spiriva Respimat není doporučena k užívání dětem a dospívajícím do 18 let pro nedostatek informací o bezpečnosti a účinnosti (viz. 5.1 a 5.2). K zajištění správného podání léčivého přípravku musí být pacient o správném používání inhalátoru poučen lékařem nebo jiným specialistou. 1/13

2 Návod pro pacienty Spiriva Respimat inhalátor a zásobník Spiriva Respimat Vložení zásobníku a příprava k použití Následující kroky 1-6 je nutno před prvním použitím dodržet: 1 Zelený kryt (A) zůstává uzavřen. Stiskněte bezpečnostní pojistku (E) a stáhněte průhledný vnější obal (G) směrem dolů. 1 2a 2 Vyjměte zásobník (H) z krabičky. Zasunujte ji úzkým koncem do inhalátoru, až zaklapne na své místo. Náplň je nutno zasunovat jemně tlakem proti pevnému povrchu, aby bylo zajištěno, že se zcela dostala dovnitř (2b). Jakmile byl zásobník do inhalátoru zasunut, již jej nevyndávejte. 2b 2/13

3 3 Vraťte průhledný vnější obal (G) na své místo. Průhledný vnější obal již znovu nesundávejte. 3 Příprava inhalátoru Spiriva Respimat k prvnímu použití 4 Inhalátor Spiriva Respimat s uzavřeným zeleným krytem (A) držte ve svislé poloze. Otáčejte průhledným vnějším obalem (G) ve směru červených šipek na štítku, dokud se neozve cvaknutí (půl otáčky). 4 5 Otevřete zelený kryt (A) naplno tak, aby plně odskočil. 5 6 Otočte inhalátor Spiriva Respimat směrem k zemi. Stiskněte tlačítko uvolňující dávku (D). Uzavřete zelený kryt (A). Opakujte kroky 4, 5 a 6, dokud neuvidíte vystupovat obláček. 6 Pak opakujte krok 4, 5 a 6 ještě třikrát, aby byl inhalátor bezpečně připraven k použití. Nyní je Váš inhalátor Spiriva Respimat připraven k použití. Předchozí kroky neovlivní počet dostupných dávek. Po této přípravě bude Váš inhalátor Spiriva Respimat schopen dodat 60 střiků (30 léčivých dávek). 3/13

4 Používání inhalátoru Spiriva Respimat Tento inhalátor budete používat jen JEDNOU DENNĚ. Pokaždé proveďte DVA STŘIKY. I Držte inhalátor Spiriva Respimat ve svislé poloze s uzavřeným zeleným krytem (A), čímž se vyhnete nechtěnému uvolnění dávky. Otáčejte průhledným vnějším obalem (G) ve směru červených šipek na štítku, dokud se neozve cvaknutí (půl otáčky). I II Otevřete zelený kryt (A) naplno tak, aby plně odskočil. Pomalu a plně vydechněte, poté sevřete rty těsně kolem konce náustku, aniž byste jimi překryli vzduchový ventil (C). Směřujte svůj inhalátor Spiriva Respimat směrem dozadu do hrdla. II Během pomalého a hlubokého nádechu ústy stiskněte prstem tlačítko uvolňující dávku (D) a pokračujte v pomalém nádechu tak dlouho, jak můžete. Zadržte dech na 10 sekund nebo na tak dlouho, jak je to pro Vás pohodlné. III Opakujte kroky I a II za účelem užití plné dávky. Inhalátor budete používat jen JEDNOU DENNĚ Zelený kryt zavřete a nechte uzavřený až do doby, než inhalátor Spiriva Respimat použijete znovu. Pokud nebyl inhalátor Spiriva Respimat používán déle než 7 dní, proveďte jedno stisknutí směrem k zemi. Jestliže inhalátor Spiriva Respimat nebyl používán více než 21 dní, opakujte kroky 4 až 6, dokud se neobjeví zřetelný obláček. Pak opakujte kroky 4 až 6 ještě třikrát. 4/13

5 Kdy si obstarat nový inhalátor Spiriva Respimat Inhalátor Spiriva Respimat obsahuje 60 střiků (30 léčivých dávek). Indikátor dávek přibližně ukazuje zbývající množství léku. Když ukazatel vstoupí do červené oblasti stupnice, léčba vystačí přibližně na 7 dní (14 střiků). To je okamžik, kdy je třeba si obstarat lékařský předpis na nový inhalátor Spiriva Respimat. Jakmile indikátor počtu dávek dosáhne konce červené stupnice (tj. všech 30 dávek bylo využito), inhalátor Spiriva Respimat je prázdný a automaticky se uzamkne. V tomto okamžiku již průhledným vnějším obalem nelze otáčet. Nejpozději po třech měsících používání je nutno inhalátor Spiriva Respimat znehodnotit, a to i v případě, že lék nebyl zcela spotřebován. Jak o inhalátor pečovat Očištění náustku včetně jeho vnitřní kovové součásti provádějte pouze vlhkou látkou nebo tkaninou, a to nejméně jedenkrát týdně. Funkci inhalátoru Spiriva Respimat neovlivňují žádné menší změny barvy náustku. Pokud je to nezbytné, otřete vlhkou látkou i vnější povrch inhalátoru Spiriva Respimat. 4.3 Kontraindikace Spiriva Respimat je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na bromid tiotropia, atropin nebo jeho deriváty, např. ipratropium nebo oxitropium, nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz 6.1). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Bromid tiotropia, bronchodilatans podávané jednou denně k udržovací léčbě, nelze použít jako zahajovací léčbu akutních záchvatů bronchospasmu, t.j. jako úlevovou terapii. Po podání bromidu tiotropia, roztoku k inhalaci, se mohou vyskytnout časné alergické reakce. Vzhledem k anticholinergním vlastnostem je bromid tiotropia nutno podávat s opatrností u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem, hyperplazií prostaty nebo obstrukcí hrdla močového měchýře. Inhalačně podávané léky mohou vyvolat bronchospasmus způsobený inhalací. Vzhledem k tomu, že u pacientů se středně těžkým až těžkým postižením renálních funkcí (clearance kreatininu 50 ml/min) dochází ke zvyšování plazmatické koncentrace, může být bromid tiotropia těmto pacientům podáván jen v případech, kdy očekávaný přínos léčby převyšuje její potenciální rizika. S léčbou pacientů s těžkým postižením renálních funkcí nejsou dlouhodobé zkušenosti (viz 5.2). Pacienti musí být upozorněni, aby jim sprej nevnikl při aplikaci do očí. Musí být poučeni o tom, že by mohlo dojít k vyvolání nebo ke zhoršení glaukomu s úzkým úhlem, bolestem očí nebo očním obtížím, 5/13

6 přechodnému rozmazanému vidění, vizuálnímu haló nebo duhovému vidění spojenému se zarudnutím očí v důsledku překrvení spojivky a otoku rohovky. Pokud se některé z kombinací těchto očních příznaků objeví, musí pacienti musí užívání bromidu tiotropia ukončit a ihned vyhledat pomoc lékaře. Sucho v ústech, které se vyskytuje při léčbě anticholinergiky, může být při dlouhodobé expozici spojeno se zubním kazem. Bromid tiotropia nesmí být užíván častěji než jednou denně (viz 4.9). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ačkoliv nebyly prováděny oficiální studie zabývající se lékovými interakcemi, byl bromid tiotropia podáván současně s jinými léky obvykle užívanými při léčbě CHOPN, včetně beta2-agonistů, methylxantinů, perorálních a inhalačních kortikosteroidů, a to bez vzniku klinických projevů lékových interakcí. Současné podávání bromidu tiotropia s jinými léky obsahujícími anticholinergika nebylo zkoumáno, a proto se nedoporučuje. 4.6 Těhotenství a kojení Klinické údaje týkající se podávání bromidu tiotropia během těhotenství nejsou k dispozici. Studie prováděné na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu, která je důsledkem toxicity pro matku (viz 5.3). Potencionální riziko pro pacientky není známo. Nicméně Spiriva Respimat by měla být v průběhu těhotenství užívána jen v případě jasné indikace. Není známo, zda je bromid tiotropia vylučován do mateřského mléka. Navzdory studiím prováděným na hlodavcích, které prokázaly, že k vylučování bromidu tiotropia do mateřského mléka dochází jen ve velmi malém množství, není užívání přípravku Spiriva Respimat v průběhu kojení doporučeno. Bromid tiotropia je dlouhodobě působící látka. Při rozhodování, zda pokračovat/ukončit kojení nebo pokračovat/ukončit léčbu přípravkem Spiriva Respimat, je třeba brát v úvahu prospěch kojení pro dítě vzhledem k prospěchu léčby přípravkem Spiriva Respimat pro matku. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Výskyt závratí nebo rozmazaného vidění může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky a) Všeobecný popis Mnoho z uvedených nežádoucích účinků může být připisováno anticholinergním účinkům bromidu tiotropia. V kombinovaných studiích o délce jeden rok a tři měsíce bylo nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem mezi 849 pacienty léčenými bromidem tiotropia sucho v ústech, které se vyskytlo přibližně u 6% pacientů. b) Tabulka nežádoucích účinků podle terminologie MedDRA Frekvence přiřazené níže uvedeným nežádoucích účinkům vycházejí z hrubé incidence nežádoucích účinků (t.j. příhody zkoušejícími přisouzené účinkům tiotropia v klinických studiích) ve skupině léčené tiotropiem (849 pacientů) kontrolované placebem v souhrnu ze dvou 3měsíčních studií a dvou ročních studií fáze III. Přestože některé z uvedených nežádoucích účinků se mohou ve skutečnosti 6/13

7 vyskytovat v nižších frekvencích než v níže uvedené tabulce, velikost zdrojové databáze neumožňuje přiřazení kategorie frekvence nižší než méně časté ( 1/1 000 až <1/100). Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Frekvence 1 Poruchy nervového systému Závratě Bolesti hlavy Oční poruchy Rozmazané vidění Zvýšený nitrooční tlak Glaukom Srdeční poruchy Palpitace Supraventrikulární tachykardie Fibrilace síní Tachykardie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel Faryngitida a jiná podráždění v místě aplikace Dysfonie Bronchospasmus Epistaxe Zánět dutin Není známo Gastrointestinální poruchy Sucho v ústech 2 Kandidóza úst Gastroezofageální reflux Dysfagie Zubní kazy Zácpa 2 Střevní obstrukce, včetně paralytického ileu 2 Časté 7/13

8 Třídy orgánových systémů podle terminologie MedDRA Frekvence 1 Nausea Poruchy kůže a podkoží, poruchy imunitního systému Pruritus Angioneurotický edém Kožní vyrážka Kopřivka Jiná hypersenzitivita (včetně náhlých reakcí) Poruchy ledvin a močových cest) Dysurie Retence moči Infekce močových cest 1 časté 1/100, <1/10 ; méně časté 1/1 000, < 1/100 podle vyjadřování frekvence 2 viz sekce c) frekvence není známo, u 849 pacientů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky c) Informace charakterizující jednotlivé závažné a/nebo často se vyskytující nežádoucí účinky Nejčastěji se vyskytujícím anticholinergním nežádoucím účinkem zaznamenaným u pacientů s CHOPN bylo sucho v ústech. Sucho v ústech bylo ve většině případů mírné. Obyčejně k jeho výskytu docházelo mezi 3. a 5. týdnem léčby. V průběhu pokračující léčby bromidem tiotropia často došlo k vymizení sucha v ústech, nicméně tento nežádoucí účinek vedl k přerušení léčby ve skupině léčené aktivní látkou u 2 z 849 pacientů (0,2%) v kombinovaném průběhu ročních a tříměsíčních studií. Mezi závažné nežádoucí účinky odpovídající anticholinergním účinkům patří zácpa, střevní neprůchodnost (včetně paralytického ileu) a retence moči, ačkoliv žádné z těchto nežádoucích účinků nebyly ve vývojovém programu Respimat s tiotropiem hlášeny. d) Farmakologická skupina nežádoucí účinky Několik orgánových systémů a funkcí je řízeno parasympatickým nervovým systémem, a proto mohou být ovlivněny léky s anticholinergními účinky. Mezi případné nežádoucí účinky odpovídající systémovým anticholinergním účinkům patří sucho v ústech, sucho v hrdle, tachykardie, rozmazané vidění, zvýšený nitrooční tlak, glaukom, problémy při močení, retence moči a zácpa. Retence moči, pokud byla hlášena v souhrnné databázi týkající se tiotropia, byla obvykle pozorována u starších mužů s predisponujícími faktory (např. při hyperplazii prostaty). Výskyt sucha v ústech a zácpy se může zvyšovat s rostoucím věkem pacientů. Podobně jako u jiných inhalačně podávaných léků může bromid tiotropia vyvolat inhalací navozený bronchospasmus. U pacientů užívajících bromid tiotropia bylo dále pozorováno místní podráždění horních cest dýchacích. 4.9 Předávkování Vysoké dávky bromidu tiotropia mohou vyvolat anticholinergní příznaky a projevy. 8/13

9 Nicméně po inhalaci jednotlivé dávky až 340 mikrogramů bromidu tiotropia nebyly u zdravých dobrovolníků zaznamenány žádné systémové anticholinergní nežádoucí účinky. Mimo sucha v ústech/hrdle a sucha nosní sliznice nebyly zaznamenány žádné významné nežádoucí účinky při podávání dávky až 40 μg tiotropia v roztoku k inhalaci po dobu 14 dní u zdravých jedinců s výjimkou zřetelného snížení sekrece slin od 7. dne. Žádné významné nežádoucí účinky nebyly pozorovány u pacientů s CHOPN během čtyř dlouhodobých studií, ve kterých bylo podáváno tiotropium v roztoku k inhalaci v denní dávce 10 mikrogramů po dobu 4 48 týdnů. Akutní intoxikace po náhodném perorálním požití z náplně roztoku bromidu tiotropia k inhalaci je nepravděpodobná vzhledem k jeho nízké biologické dostupnosti při perorálním podání. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Anticholinergika ATC kód: R03B B04 Bromid tiotropia je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinového receptoru. Má podobnou afinitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů M 1 až M 5. V dýchacích cestách se bromid tiotropia kompetitivně a reverzibilně váže na M 3 receptory hladké svaloviny průdušek, antagonizuje cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, což vede uvolnění hladkého svalstva průdušek. Účinek byl závislý na dávce a trval déle než 24 hodin. Bromid tiotropia je jako dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje široké terapeutické rozmezí předtím, než dojde k výskytu systémových anticholinergních účinků. Disociace tiotropia zvláště z M 3 receptorů je velmi pomalá, vykazuje významně delší poločas disociace než ipratropium. Disociace z receptorů M 2 je rychlejší než z receptorů M 3, z čehož byla ve funkčních in vitro studiích vyvozena (za kinetické kontroly) receptorová selektivita k subtypu M 3 oproti subtypu M 2. Klinickým korelátem velmi pomalé receptorové disociace a topické inhalační selektivity je významná a dlouhodobá bronchodilatace pacientů s CHOPN. Klinický vývojový program Fáze III zahrnoval dvě roční, dvě 12týdenní a dvě 4týdenní randomizované dvojitě slepé studie, prováděné u 2901 pacientů s CHOPN (1038 z nich užívalo bromid tiotropia v dávce 5 μg). Roční program se skládal ze dvou studií kontrolovaných placebem. Dvě 12týdenní studie byly kontrolovány jak aktivně (ipratropiem), tak placebem. Ve všech těchto šesti studiích byly hodnoceny plicní funkce. Vedle toho obě roční studie zahrnovaly hodnocení ukazatelů zdravotního stavu, a to dyspnoe, kvality života v souvislosti se zdravotním stavem a vliv na exacerbace. Ve výše uvedených studiích zajistilo podání bromidu tiotropia v roztoku k inhalaci v jedné denní dávce významné zlepšení plicních funkcí funkcí (usilovně vydechnutý objem za 1.sekundu a usilovná vitální kapacita) během 30 minut po aplikaci první dávky ve srovnání s placebem (Průměrné zlepšení FEV1 ve 30 minutě 0,113 litrů, 95% interval spolehlivosti (CI): 0,102-0,125 litrů, p<0,0001). Farmakodynamického rovnovážného stavu bylo dosaženo během jednoho týdne. Spiriva Respimat významně zlepšil ranní a večerní hodnoty PEFR (vrcholová výdechová rychlost) hodnocené v denních záznamech pacientů v porovnání s placebem ( průměrné zlepšení PEFR:průměrné zlepšení ráno 22 l/min,p<0,0001; večer 26 l/min, 95%CI: l/min, p<0,0001) Podávání přípravku Spiriva Respimat vedlo ve srovnání s placebem ke sníženému užívání úlevové bronchodilatační terapie (průměrné snížení užití úlevové medikace bylo 0,66 použití během dne, 95%CI: 0,51-0,81 použití během dne, p<0,0001). Bronchodilatační účinek přípravku Spiriva Respimat přetrval po dobu 1 roku podávání bez známek vzniku tolerance. 9/13

10 V dlouhodobých studiích trvajících jeden rok byly prokázány následující účinky na ukazatele zdravotního stavu: (a) Spiriva Respimat významně zlepšil dušnost (hodnoceno pomocí indexu TDI Transition Dyspnea Index) v porovnání s placebem ( průměrné zlepšení 1,05 jednotek; 95%CI: 0,73-1,38 jednotek, p<0,0001). Toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu léčby. (b) Zlepšení celkového průměrného skóre hodnocení kvality života pacientů (za použití Respiračního dotazníku nemocnice Sv. Jiří - St. George's Respiratory Questionnaire) mezi přípravkem Spiriva Respimat a placebem bylo na konci dvou jednoročních studií 3,5 jednotek (95% CI: 2,1-4,9, p<0,0001). Pokles o 4 jednotky je v současnosti považován za klinicky významný. (c) Spiriva Respimat významně snížil počet exacerbací CHOPN (studie A: průměrné snížení o 21% za rok, 95%CI 1-37% snížení za rok p=0.04; studie B: průměrné snížení 23% za rok; 95% CI: 4-38% snížení za rok, p=0.02; studie A a B společně průměrné snížení 22% za rok; 95% CI: 8-33% snížení za rok, p=0.002) a prodloužil čas do vzniku první exacerbace CHOPN (studie A: průměrné snížení o 21% za rok 95%CI 1%-37% snížení za rok p=0.04; studie B: průměrné snížení 23% za rok; 95% CI: 4%-38% snížení za rok, p=0.02; Studie A a B společně průměrné snížení 22% za rok; 95% CI: 8%-33% snížení za rok, p=0.002 a prodloužil čas do vzniku první exacerbace CHOPN (studie A: jeden ze čtyř placebo pacientů měl exacerbaci 112.den, zatímco u přípravku Spiriva Respimat měl jeden ze čtyř exacerbaci 173.den, p=0.09; studie B: jeden ze čtyř placebo pacientů měl exacerbaci 74.den, zatímco u přípravku Spiriva Respimat měl jeden ze čtyř exacerbaci 149.den (p<0,0001; studie A a B společně: jeden ze čtyř placebo pacientů měl exacerbaci 86.den, zatímco u přípravku Spiriva Respimat měl jeden ze čtyř exacerbaci 160.den (p<0.0001)). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti a) Všeobecný úvod Bromid tiotropia je achirální kvartérní amoniová sloučenina špatně rozpustná ve vodě. Podává se ve formě roztoku k inhalaci prostřednictvím inhalátoru Respimat. Přibližně 40% inhalované dávky se ukládá v cílovém orgánu, tj. v plicích, zbývající množství v gastrointestinálním traktu. Některé z níže uvedených farmakokinetických údajů byly zjištěny při podávání dávek vyšších, než jsou doporučené dávky léčebné. b) Všeobecné vlastnosti léčivé látky po podání léčivého přípravku Absorpce: Údaje o vylučování močí naznačují, že po inhalaci roztoku mladými zdravými dobrovolníky dosáhne systémové cirkulace přibližně 33% inhalované dávky. Z chemické struktury sloučeniny (kvartérní amoniová sloučenina) a ze zkoušek in vitro lze očekávat, že se bromid tiotropia z gastrointestinálního traktu špatně vstřebává (10-15%). Perorální roztoky bromidu tiotropia mají absolutní biologickou dostupnost 2-3%. Za rovnovážného stavu byly vrcholové plazmatické hladiny bromidu tiotropia u pacientů s CHOPN 10,5 11,7 pg/ml při měření 10 minut po podání dávky 5 mikrogramů inhalátorem Respimat a rychle klesaly multikompartmentovým způsobem. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu činily 1,49 1,68 pg/ml. Neočekává se ovlivnění vstřebávání této kvartérní amoniové sloučeniny potravou. Distribuce: Léčivo je ze 72% vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je 32 l/kg. Lokální koncentrace v plicích nejsou známy, ale způsob podávání vede k podstatně vyšším koncentracím v plicích. Studie u potkanů ukázaly, že bromid tiotropia neproniká ve významném množství přes hematoencefalickou bariéru. Biotransformace: Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí ze 74% nezměněné sloučeniny po intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkům. Ester bromidu 10/13

11 tiotropia je neenzymaticky štěpen na alkohol (N-methylskopin) a na kyselinu (dithienylglykolová kyselina), které na muskarinové receptory nepůsobí. Studie in vitro s jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že jistá část léku (<20% dávky po intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na cytochromu P 450 (CYP) a následnou konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu. In vitro studie s jaterními mikrozomy ukazují, že tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory CYP 2D6 (a 3A4), chinidinem, ketokonazolem a gestodenem. CYP 2D6 a 3A4 jsou tedy zapojeny do metabolické cesty, která odpovídá za vylučování menšího podílu dávky. Bromid tiotropia dokonce i v koncentracích překračujících terapeutické koncentrace neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A jaterních mikrozomů lidí. Vylučování: Terminální eliminační poločas bromidu tiotropia nastává mezi 5. a 6. dnem po inhalaci. Celková clearance po intravenózním podání u mladých zdravých dobrovolníků byla 880 ml/min s interindividuální variabilitou 22%. Intravenózně podaný bromid tiotropia je vylučován hlavně močí v nezměněné formě (74%). Po inhalačním podání roztoku činí vylučování močí 20,1 29,4% dávky, zbytek představuje zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný stolicí. Renální clearance bromidu tiotropia překračuje clearanci kreatininu, což svědčí o jeho sekreci do moči. Linearita/nelinearita: Bromid tiotropia vykazuje v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku po intravenózním podání, po inhalaci prášku i inhalaci roztoku. c) Vlastnosti léku při podávání zvláštním skupinám pacientů Starší pacienti: Jak lze očekávat u všech přednostně renálně vylučovaných léků, je vyšší věk spojený s poklesem renální clearance bromidu tiotropia (z 326 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku < 58 let, na 163 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku >70 let), což lze vysvětlit poklesem funkce ledvin. Vylučování bromidu tiotropia močí po inhalačním podání pokleslo ze 14% (u mladých zdravých dobrovolníků) na 7% (u pacientů s CHOPN), nicméně plazmatické koncentrace se s nárůstem věku u pacientů s CHOPN významně neměnily, pokud byly srovnávány s inter- a intraindividuální variabilitou (43% nárůst AUC 0-4h po inhalaci prášku). Pacienti s poruchou renálních funkcí: Stejně jako u všech ostatních léků, které jsou vylučovány převážně renální cestou, bylo poškození funkce ledvin spojeno s nárůstem plazmatických koncentrací léku a s jeho sníženou renální clearancí po intravenózní infuzi a po inhalaci prášku. Mírná porucha renálních funkcí (clearance kreatininu ml/min), která je u starších pacientů často pozorována, vedla k mírnému zvýšení plazmatických koncentrací bromidu tiotropia (39% nárůst AUC 0-4h po intravenózní infuzi). U pacientů s CHOPN se středně těžkou až těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu < 50 ml/min) vedlo intravenózní podání bromidu tiotropia ke zdvojnásobení jeho plazmatických koncentrací (82% nárůst AUC 0-4h ), což bylo potvrzeno plazmatickými koncentracemi po inhalaci prášku a též po inhalaci roztoku inhalátorem Respimat. Pacienti s poruchou jaterních funkcí: Nepředpokládá se, že by jaterní insuficience měla nějaký významný vliv na farmakokinetiku bromidu tiotropia. Bromid tiotropia je přednostně eliminován renálně (74% u mladých zdravých dobrovolníků) a prostým neenzymatickým esterickým štěpením na farmakologicky neaktivní metabolity. Děti: viz 4.2 d) Farmakokinetické vlastnosti / farmakodynamické vlastnosti Neexistuje žádná přímá souvislost mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi. 11/13

12 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Mnoho účinků pozorovaných v průběhu konvenčních studií zabývajících se farmakologickou bezpečností, toxicitou při opakovaném podávání a reprodukční toxicitou může být vysvětleno anticholinergními vlastnostmi bromidu tiotropia. Typickými účinky pozorovanými u zvířat byla snížená konzumace potravy, snížení přírůstku tělesné hmotnosti, sucho v ústech a nosu, snížená tvorba slz a slin, mydriáza a zrychlení srdeční frekvence. Dalšími významnými změnami zaznamenanými v průběhu studií toxicity při opakovaném podávání bylo mírné podráždění dýchacích cest u potkanů a myší projevující se rinitidou a změnami epitelu nosní dutiny a hrtanu, prostatitida spolu s proteinovými depozity a litiáza močového měchýře potkanů. Škodlivé účinky ve vztahu k březosti, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji bylo možno zaznamenat pouze při dávkách toxických pro matky. Bromid tiotropia nebyl teratogenní pro potkany ani pro králíky. Respirační (podráždění) a urogenitální (prostatitida) změny a reprodukční toxicita byly při lokální i systémové expozici více než pětkrát vyšší než při expozici terapeutické. Studie zabývající se genotoxicitou a kancerogenním potenciálem neodhalily pro člověka žádné zvláštní riziko. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Benzalkonium-chlorid Dinatrium-edetát Čištěná voda Kyselina chlorovodíková 3,6% (k úpravě ph) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Od prvního použití: 3 měsíce 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Chraňte před mrazem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Druh a materiál nádobky, která je v kontaktu s přípravkem: Roztok je naplněn do polyethylen/polypropylenového zásobníku s polypropylenovým víčkem se vsazeným silikonovým těsnícím kroužkem. Zásobník je vložen do hliníkové nádobky. Velikosti balení a dodávané prostředky: Jednoduché balení: 1 inhalátor Respimat a 1 zásobník, poskytující 60 střiků (30 léčivých dávek) Dvojité balení: 2 jednoduchá balení, každé obsahující 1 inhalátor Respimat a 1 zásobník, poskytující 60 střiků (30 léčivých dávek) 12/13

13 Trojité balení: 3 jednoduchá balení, každé obsahující 1 inhalátor Respimat a 1 zásobník, poskytující 60 střiků (30 léčivých dávek) Osminásobné balení: 8 jednoduchých balení, každé obsahující 1 inhalátor Respimat a 1 zásobník, poskytující 60 střiků (30 léčivých dávek) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 14/666/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /13