1. NÁZEV PŘÍPRAVKU. Flebogamma DIF 100 mg/ml infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ. Immunoglobinum humanum normale (IVIg)

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Flebogamma DIF 100 mg/ml infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Immunoglobinum humanum normale (IVIg) Jeden ml obsahuje: Immunoglobinum humanum normale.100 mg (čistota nejméně 97% IgG) Jedna 50 ml lahvička obsahuje: 5 g Immunoglobinum humanum normale Jedna 100 ml lahvička obsahuje: 10 g Immunoglobinum humanum normale Jedna 200 ml lahvička obsahuje: 20 g Immunoglobinum humanum normale Zastoupení jednotlivých podtříd IgG (přibližné hodnoty): IgG 1 66,6% IgG 2 27,9% IgG 3 3,0% IgG 4 2,5% Maximální obsah IgA je 100 mikrogramů/ml. Vyrobeno z lidské plazmy od dárců. Pomocná látka se známým účinkem: Jeden ml obsahuje 50 mg D-sorbitolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok. Roztok je čirý nebo lehce opalescentní a bezbarvý až nažloutlý. Flebogamma DIF je izotonický roztok, osmolalita je od 240 do 370 mosm/kg. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Substituční léčba dospělých, dětí a dospívajících (2-18 let): - Syndrom primárního imunodeficitu se sníženou tvorbou protilátek (viz bod 4.4). - Hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií, u kterých selhala profylaktická léčba antibiotiky. - Hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u pacientů ve fázi mnohočetného myelomu, u kterých selhala odpověď na pneumokokovou imunizaci. - Hypogamaglobulinémie u pacientů po transplantaci krvetvorných allogeních kmenových buněk (HSCT). - Kongenitální AIDS s rekurentními bakteriálními infekcemi. 1

Imunomodulace u dospělých, dětí a dospívajících (2-18 let): - Primární imunitní trombocytopenie (ITP) u pacientů s vysokým rizikem krvácení nebo před chirurgickým zákrokem k úpravě počtu trombocytů. - Guillain-Barrého syndrom. - Kawasakiho nemoc. 4.2 Dávkování a způsob podání Substituční léčba musí být zahájena a monitorována pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou imunodeficience. Dávkování Velikost dávky a režim dávkování závisí na indikaci. Při substituční léčbě se dávka řídí podle individuálního stavu pacienta v závislosti na farmakokinetické a klinické odpovědi. Následující režim dávkování může sloužit jako návod. Substituční léčba syndromu primárního imunodeficitu Režim dávkování je třeba upravit tak, aby bylo dosaženo minimální hladiny IgG (měřená před další infuzí) nejméně 5 až 6 g/l. Dosažení rovnovážného stavu trvá přibližně tři až šest měsíců po zahájení léčby. Doporučená počáteční dávka je 0,4-0,8 g/kg tělesné hmotnosti podaná jednou, dále se doporučuje podávat nejméně 0,2 g/kg TH každé tři až čtyři týdny. Na dosažení hladiny 5-6 g/l je třeba dávka řádově 0,2-0,8 g/kg TH/měsíc. Interval mezi jednotlivými dávkami po dosažení rovnovážného stavu je 3-4 týdny. Měly by být měřené snížené hodnoty a ty zhodnoceny ve spojení s incidencí infekce. Ke snížení četnosti infekcí, je nezbytné zvýšit dávku k dosažení zvýšení předešle snížených hodnot. Hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií, u kterých selhala profylaktická léčba antibiotiky; hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u pacientů v plateau fázi mnohočetného myelomu, u kterých selhala odpověď na pneumokokovou imunizaci; kongenitální AIDS s rekurentními bakteriálními infekcemi Doporučená dávka je 0,2-0,4 g/kg TH každé tři až čtyři týdny. Hypogamaglobulinémie u pacientů po transplantaci krvetvorných allogeních kmenových buněk Doporučená dávka je 0,2-0,4 g/kg TH každé tři až čtyři týdny. Snížené hladiny by měly být udržované nad 5 g/l. Primární imunitní trombocytopenie Existují 2 alternativní režimy léčby: 0,8-1 g/kg TH první den, tuto dávku je možné opakovat jednou za tři dny 0,4 g/kg TH denně po dobu dvou až pěti dnů. V případě relapsu je možné léčbu opakovat. 2

Guillain Barrého syndrom 0,4 g/kg TH/den po dobu 5 dní. Kawasakiho nemoc Je třeba podat 1,6-2,0 g/kg TH v rozdělených dávkách během dvou až pěti dní nebo 2,0 g/kg TH jako jednu dávku. Pacienti by měli být současně léčeni kyselinou acetylsalicylovou. Doporučené dávkování je shrnuté v následující tabulce: Substituční léčba primárního imunodeficitu Indikace Dávka Interval infuzí - počátečná dávka: 0,4-0,8 g/kg TH - potom: 0,2-0,8 g/kg TH každé 3-4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 5-6 g/l Substituční léčba sekundárního imunodeficitu Kongenitální AIDS Hypogamaglobulinémie (< 4 g/l) u pacientů po transplantaci krvetvorných allogeních kmenových buněk Imunomodulace: Primární imunitní trombocytopenie Guillain Barré syndrom Kawasakiho nemoc Pediatrická populace 0,2-0,4 g/kg TH 0,2-0,4 g/kg TH 0,2-0,4 g/kg TH 0,8-1 g/kg TH nebo 0,4 g/kg TH /den 0,4 g/kg TH /den 1,6-2 g/kg TH nebo 2 g/kg TH každé 3-4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 5-6 g/l každé 3-4 týdny každé 3-4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nad 5 g/l 1. den, případně opakovat jedenkrát během 3 dnů po dobu 2-5 dní po dobu 5 dní v rozdělených dávkách po dobu 2-5 dní spolu s kyselinou acetylsalicylovou jako jednu dávku spolu s kyselinou acetylsalicylovou Přípravek Flebogamma DIF 100 mg/ml je u dětí ve věku od 0 do 2 let kontraindikován (viz bod 4.3). Dávkování u dětí a dospívajících (2-18 let) je stejné jako u dospělých pacientů, pro každou indikaci je určeno podle tělesné hmotnosti a stanoveno podle klinického účinku za výše zmíněných podmínek. Způsob podání K intravenóznímu podání. Flebogamma DIF 100 mg/ml by měl být během prvních 30 minut podáván intravenózně s počáteční rychlostí 0,01 ml/kg TH/min. Je-li infuze nadále snášena, je rychlost ve druhých 30 minutách infuze 0,02 ml/kg TH/min. Je-li opět tolerovaná, je rychlost ve třetích 30 minutách infuze 3

0,04 ml/kg TH/min. Jestliže pacient infuzi dobře snáší, může se rychlost ve 30-minutových intervalech postupně zvyšovat o 0,02 ml/kg TH/min. až do maximální rychlosti 0,08 ml/kg TH/min. Bylo hlášeno, že frekvence nežádoucích účinků vůči IVIg narůstá s rychlostí infuze. Rychlost infuze by měla být na počátku pomalá. Jestliže se nevyskytnou žádné nežádoucí účinky, může se později rychlost pomalu zvýšit až k nejvyšší rychlosti. U pacientů s nežádoucími účinky v minulosti se doporučuje snížit rychlost infuze i v její pozdější fázi s limitem maximální rychlosti do 0,04 ml/kg/min nebo podat IVIg v 5% koncentraci (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4). Přecitlivělost na lidské imunoglobuliny, zvláště u pacientů s protilátkami proti IgA. Intolerance fruktózy (viz bod 4.4). Protože u kojenců a malých dětí (ve věku 0-2 roky) nemusí být vrozená intolerance fruktózy (HFI) ještě rozpoznána a může být smrtelná, tento přípravek jim nesmí být podán. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sorbitol Jeden mililitr přípravku obsahuje 50 mg sorbitolu. Tento přípravek nesmí být používán pacienty se vzácnou dědičnou intolerancí fruktózy. Spontánní alergie na potraviny obsahující fruktózu u osob starších dvou let s HFI může být spojena s nástupem příznaků (zvracení, gastrointestinální poruchy, apatie, retardace tělesné váhy a výšky). Před podáním přípravku Flebogamma DIF je třeba detailně prověřit anamnézu každého pacienta s ohledem na příznaky HFI. V případě nechtěného podání a podezření na intoleranci fruktózy, musí být infuze okamžitě ukončena, a intenzivní péčí obnovena normoglykémie a stabilizovány všechny životně důležité funkce. Nepředpokládá se interference se stanovením hladiny glukózy v krvi. Některé závažné nežádoucí účinky mohou souviset s rychlostí podání infuze. Je třeba přesně dodržovat doporučenou rychlost podání infuze, která je uvedena v bodu 4.2. Během doby podání infuze musí být pacienti pečlivě monitorováni a pečlivě sledováni pro případ výskytu jakýchkoli příznaků. Některé nežádoucí účinky se mohou vyskytnout častěji: - v případě vysoké rychlosti podání infuze - u pacientů, kterým byl normální lidský imunoglobulin aplikován poprvé, nebo ve vzácných případech, kdy byl změněn přípravek normálního lidského imunoglobulinu, nebo uplynul-li dlouhý časový interval od poslední aplikace infuze. Aby se předešlo možným komplikacím, ubezpečte se: - že pacienti nejsou citliví na normální lidský imunoglobulin, a to nejprve pomalým podáním přípravku (počáteční rychlostí 0,01 ml/kg TH/min) - že pacienti jsou pečlivě sledováni pro případný výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků během celé doby podání infuze. Především, pacienti, kterým nebyl dosud aplikován normální lidský imunoglobulin, pacienti, kteří přešli z alternativního IVIg přípravku nebo pacienti, u kterých uplynul dlouhý časový interval od předchozí infuze, musí být sledováni během první aplikace infuze a hodinu po aplikaci první infuze, aby se zachytily případné nežádoucí účinky. Všichni ostatní pacienti musí být sledováni nejméně po dobu 20 min. po podání přípravku. 4

V případě nežádoucí reakce je třeba buď snížit rychlost podání infuze nebo infuzi zastavit. Potřebná léčba závisí na povaze a závažnosti nežádoucího účinku. V případě šoku je nutné zahájit protišokovou terapii. U všech pacientů podání IVIg přípravku vyžaduje: - adekvátní hydrataci před začátkem podání infuze IVIg - sledování objemu vyloučené moče - sledování hladin kreatininu - zamezení současného použití kličkových diuretik Přecitlivělost Pravé hypersenzitivní reakce se vyskytují vzácně. Mohou se vyskytnout u pacientů s anti-iga protilátkami. Léčba IVIg není indikována pro pacienty se selektivní IgA deficiencí, kde je IgA deficience jedinou abnormalitou. V mimořádných případech může normální lidský imunoglobulin způsobit pokles krevního tlaku s anafylaktickou reakcí dokonce i u pacientů, kteří předchozí léčbu normálním lidským imunoglobulinem dobře snášeli. Tromboembolismus Je klinicky dokázaná spojitost mezi podáním IVIg přípravků a tromboembolickými příhodami jako infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda (včetně mozkové příhody), plicní embolie a hluboká žilní trombóza. Předpokládá se, že souvisejí s relativním zvýšením viskozity krve kvůli vysokému přílivu/přítoku imunoglobulinů u rizikových pacientů. Opatrnost je třeba věnovat při předepisování a aplikaci IVIg přípravků u obézních pacientů a u pacientů s již existujícím rizikem výskytu trombotických komplikací (jako je např. pokročilý věk, hypertenze, diabetes mellitus a anamnéza vaskulárního onemocnění nebo trombotických příhod, pacienti se získanými nebo zděděnými trombofilními poruchami, pacienti s dlouhými obdobími imobilizace, pacienti s těžkou hypovolémií, pacienti s nemocemi, které zvyšují viskozitu krve). U pacientů s rizikem tromboembolie jako nežádoucího účinku musí být IVIg přípravky podávané velmi pomalou rychlostí a v přípustné dávce. Akutní selhání ledvin U pacientů léčených IVIg byly zaznamenány případy akutního renálního selhání. Ve většině případů byly identifikovány rizikové faktory, jako např. existující renální insuficience, diabetes mellitus, hypovolémie, nadváha, současná aplikace nefrotoxických přípravků nebo věk nad 65 roků. V případě poškození funkce ledvin je třeba zvážit přerušení podání IVIg. I když tyto případy renální dysfunkce a akutního renálního selhání byly spojené s užíváním mnoha registrovaných IVIg přípravků obsahujících různé pomocné látky jako je sacharóza, glukóza a maltóza, za největší podíl všech případů byly odpovědné ty přípravky, které obsahovaly sacharózu jako stabilizátor. U rizikových pacientů je možné uvažovat o použití IVIg přípravků neobsahujících tyto pomocné látky. Flebogamma DIF neobsahuje sacharózu, maltózu ani glukózu. U pacientů s rizikem akutního renálního selhání, by měly být IVIg přípravky podávané v minimální dávce při nejnižší rychlosti infuze. Syndrom aseptické meningitídy (AMS) V souvislosti s léčbou IVIg byl hlášen syndrom aseptické meningitídy. Přerušení léčby IVIg způsobilo během několika dnů remisi AMS bez následků. Syndrom obvykle začíná během několika hodin až 2 5

dny po IVIg léčbě. Testy cerebrospinální tekutiny často prokazují pleocytózu až několik tisíc buněk/mm 3, především granulocytární řady, a zvýšené hladiny proteinů až několik set mg/dl. AMS se může vyskytovat častěji při léčbě vysokými dávkami IVIg (2 g/kg). Hemolytická anémie Přípravky IVIg mohou obsahovat krevní skupinové protilátky, které mohou působit jako hemolyzíny a způsobit obalení červených krvinek imunoglobuliny, což vede k pozitivní přímé antiglobulinové reakci (Coombsův test) a vzácně hemolýze. Hemolytická anemie může vést k další IVIg léčbě vzhledem ke zvýšení sequestrace červených krvibek (ERY). Měly by být sledované IVIg markery vzhledem k možným klinickým příznakům hemolýzy. (Viz bod 4.8). Interference se serologickými zkouškami Po aplikaci imunoglobulinu může v krvi pacienta dojít k přechodnému vzestupu pasivně přenesených protilátek, a tím ke vzniku zavádějících pozitivních výsledků u sérologických testů. Pasivní přenos protilátek proti antigenům erytrocytů, jako např. A, B, D, může ovlivnit některé sérologické testy na protilátky proti červeným krvinkám, například přímý antiglobulinový test (DAT, přímý Coombsův test). Přenosné látky Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují pečlivý výběr dárců, testování jednotlivých odběrů krve a plazmatických poolů na specifické ukazatele infekce a účinné výrobní kroky, při nichž jsou inaktivovány nebo odstraněny viry. Přes všechna tato opatření při přípravě léků vyráběných z lidské krve nebo plazmy nelze možnost přenosu infekčních agens zcela vyloučit. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry a jiné patogeny. Přijatá opatření jsou považována za účinná u inaktivace virů s lipidovým obalem jako jsou HIV, HBV a HCV a virů bez lipidového obalu HAV a parvoviru B19. Klinické studie znovu potvrdily absenci přenosu hepatitidy A nebo parvoviru B19 imunoglobuliny, předpokládá se, že obsah protilátek ve velké míře přispívá k virové bezpečnosti. V zájmu pacientů, kterým je přípravek Flebogamma DIF podáván, se doporučuje zaznamenávat název a číslo šarže aplikovaného přípravku z důvodů zabezpečení spojení mezi pacientem a číslem šarže přípravku. Poregistrační studie bezpečnosti Poregistrační studie bezpečnosti naznačila, že u přípravku Flebogamma DIF 100 mg/ml jsou infuze spojeny s potenciálně souvisejícími nežádoucími příhodami ve vyšší míře než u přípravku Flebogamma DIF 50 mg/ml (viz bod 5.1). Pediatrická populace Při podávání přípravku Flebogamma DIF pediatrickým pacientům se doporučuje provádět sledování základních fyziologických funkcí těchto pacientů. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Živé oslabené virové vakcíny Po podání imunoglobulinu může dojít ke snížení účinnosti živých oslabených virových vakcín, jako jsou vakcíny proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým neštovicím; po dobu minimálně 6

6 týdnů až 3 měsíců. Mezi podáním tohoto přípravku a očkováním živou oslabenou virovou vakcínou by měl uplynout interval 3 měsíců. V případě vakcíny proti spalničkám může toto snížení účinnosti trvat až 1 rok. Z tohoto důvodu u pacientů očkovaných vakcínou proti spalničkám by měla být zkontrolována hladina protilátek. Pediatrická populace Předpokládá se, že stejné interakce, které jsou zmiňované u dospělých, se mohou vyskytnout i u dětské populace. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Bezpečnost aplikace tohoto přípravku těhotným ženám nebyla ověřena v kontrolovaných klinických studiích, proto by měl být u těhotných a kojících žen podáván jen s velkou opatrností. U IVIg přípravků byl prokázán přestup přes placentu, zvyšující se po třetím trimestru. Klinické zkušenosti s imunoglobuliny nepředpokládají škodlivé účinky na průběh těhotenství nebo na plod či novorozence. Kojení Imunoglobuliny se vylučují do mateřského mléka a mohou přispět k ochraně novorozence před patogeny vstupujícími do organizmu přes sliznice. Fertilita Klinické zkušenosti s imunoglobuliny nepředpokládají škodlivé účinky na fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být snížena nežádoucími reakcemi, jakou jsou závratě, spojenými s přípravkem Flebogamma DIF. Pacienti, kteří mají zkušenost s nežádoucími účinky během léčby, by měli vyčkat před řízením nebo obsluhou strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu V ojedinělých případech se mohou vyskytnout nežádoucí reakce, jako jsou zimnice, bolest hlavy, závratě, horečka, zvracení, alergické reakce, nauzea, bolest kloubů, pokles krevního tlaku a mírná bolest dolní části zad. Vzácně mohou normální lidské imunoglobuliny způsobit náhlý pokles krevního tlaku a v ojedinělých případech anafylaktický šok, dokonce i když se u pacienta při předchozích aplikacích nevyskytly žádné známky přecitlivělosti. Při podání normálního lidského imunoglubulinu byly pozorovány případy reverzibilní aseptické meningitidy a vzácně případy přechodných kožních reakcí. Reverzibilní hemolytické reakce byly pozorovány zejména u pacientů s krevními skupinami A, B a AB. Vzácně se po podání vysoké dávky IVIg může vyvinout hemolytická anémie vyžadující transfúzi (viz také bod 4.4). Bylo pozorováno zvýšení kreatininu v plazmě a/nebo akutní renální selhání. Velmi vzácně: tromboembolické reakce jako infarkt myokardu, mrtvice, plicní embolie, hluboká žilní trombóza. Informace o bezpečnosti vzhledem k přenosným agens viz bod 4.4. 7

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V průběhu klinických studií bylo zjištěno, že zvýšený počet nežádoucích účinků pravděpodobně souvisí se zvýšenou rychlostí podávané infuze (viz bod 4.2). Následující tabulka používá klasifikaci podle MedDRA systému tříd orgánových systémů (SOC a Preferred Term Level). Četnost byla posouzena na základě následující konvence: - velmi časté (>1/10) - časté (>1/100 až <1/10) - méně časté (>1/1 000 až <1/100) - vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) - velmi vzácné (<1/10 000) - není známo (z dostupných údajů nelze určit) V rámci každého seskupení četnosti jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti. Četnost nežádoucích účinků (ADRs) v klinických studiích s přípravkem Flebogamma DIF 100 mg/ml MedDRA systém tříd orgánových systémů (SOC) Nežádoucí účinek Frekvence Infekce a infestace Chřipka, infekce močových cest méně časté Poruchy krve a lymfatického systému Bicytopenie, leukopenie méně časté Poruchy metabolismu a výživy Anorexie méně časté Poruchy nervového systému Bolest hlavy velmi časté Závrať, kořenový syndrom, vazovagální méně časté synkopa, třes Poruchy oka Konjuktivitida, makulopatie, fotofobie méně časté Poruchy ucha a labyrintu Bolest uší, vertigo méně časté Srdeční poruchy Tachykardie časté Cévní poruchy Hypotenze časté Diastolická hypertenze, zrudnutí, méně časté hematomy, hypertenze, systolická hypertenze, trombóza Respirační, hrudní a mediastinální Kapání z nosu, bolesti dutin, sípot méně časté poruchy Gastrointestinální poruchy Nauzea časté Rozepětí břicha, bolest břicha, bolest horní méně časté části břicha, průjem, flatulence, zvracení Poruchy kůže a podkožní tkáně Akné, tečkovité krvácení na sliznicích, méně časté erytém, svědění, vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a Bolest zad, myalgie časté pojivové tkáně Bolest kloubů, svalová křeč, svalová napětí, méně časté bolest šíje, bolest končetin Celkové poruchy a reakce v místě Bolest, horečka, ztuhlost časté aplikace Nevůle v oblasti hrudníku, bolest v oblasti hrudníku, zimnice, únava, pocit chladu, neklid, chřipka, reakce na infuzi, zčervenání v místě vpichu, bolest v místě vpichu, reakce v místě vpichu, malátnost, periferní otoky méně časté 8

MedDRA systém tříd orgánových systémů (SOC) Nežádoucí účinek Frekvence Vyšetření Zvýšená tělesná teplota časté Snížený diastolický krevní tlak, zvýšený krevní tlak, zvýšený systolický krevní tlak, snížený hemoglobin, zvýšená srdeční frekvence méně časté Popis vybraných nežádoucích účinků Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky po uvedení přípravku na trh od doby, kdy byl přípravek registrován v obou koncentracích, byly bolest na hrudi, zrudnutí, zvýšený a snížený krevní tlak, malátnost, dušnost, nauzea, zvracení, horečka, bolest zad, bolest hlavy a zimnice. Pediatrická populace Byly hodnoceny výsledky bezpečnosti u 4 dětských pacientů ( 17 let) zahrnutých v PID studii a výsledky u 12 dětí (ve věku 3 až 16 let) zahrnutých v ITP studii. Bylo zjištěno, že podíl bolesti hlavy, zimnice, horečky, nauzea, zvracení, hypotenze, zvýšené tepové frekvence a bolesti zad byl u dětí větší než u dospělých. Posouzení základních fyziologických funkcí v klinických studiích v pediatrické populaci nenaznačuje žádný vzorec klinicky významných změn. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Předávkování může vést k přetížení oběhu tekutinami a hyperviskozitě, obzvlášť u rizikových pacientů, mezi které patří starší pacienti a pacienti s poškozenou funkcí ledvin. Pediatrická populace Informace o předávkování přípravkem Flebogamma DIF u dětí nebyla stanovena. Ačkoliv stejně jako u dospělé populace, předávkování může vést k proměnlivému přetížení a hyperviskozitě tak, jako u ostatních intravenózních imunoglobulinů. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobuliny: imunoglobuliny, normální lidské, pro intravaskulární podání, ATC kód: J06BA02. Normální lidský imunoglobulin obsahuje především imunoglobulin G (IgG) se širokým spektrem protilátek proti infekčním agens. Normální lidský imunoglobulin obsahuje IgG protilátky přítomné v běžné populaci. Obvykle je vyrobený ze směsné plazmy od minimálně 1000 dárců. Distribuce podtříd imunoglobulinu G odpovídá jejich distribuci v přirozené lidské plazmě. 9

Odpovídající dávky tohoto léčivého přípravku mohou vrátit abnormální nízké hladiny imunoglobulinu G do normálního rozmezí. Mechanismus účinku v jiných indikacích než je substituční léčba není zcela objasněn, ale zahrnuje imunomodulační účinky. Byly provedeny tři klinické studie s Flebogamma DIF, jedna z nich jako substituční terapie u pacientů s primárním imunodeficitem (u dospělých pacientů a dětí nad 6 let) a dvě na imunomodulaci u pacientů s imunitní trombocytopenickou purpurou (jedna u dospělých pacientů a druhá u dospělých pacientů a dětí mezi 3 a 16 roky). V poregistrační studii bezpečnosti, do které bylo zahrnuto 66 pacientů, bylo prokázáno, že u přípravku Flebogamma DIF 100 mg/ml jsou infuze spojeny s potenciálně souvisejícími nežádoucími příhodami ve vyšší míře (18,46 %, n = 24/130) než u přípravku Flebogamma DIF 50 mg/ml (2,22 %, n = 3/135). U jednoho subjektu léčeného přípravkem Flebogamma DIF 100 mg/ml však byly zaznamenány mírné epizody bolesti hlavy při všech infuzích a jeden další pacient zaznamenal 2 epizody horečky při 2 infuzích. Stojí za uvážení, že tyto 2 subjekty v této skupině přispěly k vyšší frekvenci infuzí s reakcemi. V obou skupinách nebylo u žádného jiného subjektu zaznamenáno více než 1 infuze s nežádoucími účinky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Normální lidský imunoglobulin je po intravenózní aplikaci ihned a zcela biologicky dostupný v oběhu příjemce. Relativně rychle je distribuován mezi plazmou a extravaskulární tekutinou; po přibližně 3-5 dnech je dosažena rovnováha mezi intra- a extravaskulárním oddílem. Flebogamma DIF 100 mg/ml má poločas přibližně 34-37 dnů. Tento poločas se může lišit, zejména u pacientů s primární imunodeficiencí. IgG a IgG komplexy jsou odbourávány v buňkách retikuloendoteliárního systému. Pediatrická populace Nejsou předpokládané rozdíly farmakokinetických vlastností u dětské populace. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie toxicity podání jedné dávky byla provedena u potkanů a myší. Absence mortality v preklinických studiích s přípravkem Flebogamma DIF v dávce do 2500 mg/kg neodhalily žádné významné potvrzené nežádoucí příznaky, které by postihovaly dýchání, oběhový a centrální nervový systém u testovaných zvířat, což prokazuje bezpečnost přípravku Flebogamma DIF. Opakovaná podání při testu toxicity a při studiu embryo-fetální toxicity jsou nevhodná, protože dochází k indukci tvorby protilátek a k následné interferenci s protilátkami. Účinky přípravku na imunitní systém novorozence nebyly předmětem studií. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek D - sorbitol Voda na injekci 10

6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Chraňte před mrazem. 6.5 Druh obalu a obsah balení 50 ml, 100 ml nebo 200 ml roztoku v lahvičce (sklo typu II) s uzávěrem (chlorbutylová pryž). Velikost balení: 1 lahvička Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Před aplikací je třeba přípravek zahřát na pokojovou nebo tělesnou teplotu. Roztok má být čirý nebo slabě opalescentní a bezbarvý až nažloutlý. Roztoky, které nejsou čiré nebo obsahují částice, nesmí být použity. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Španělsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/404/006-008 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 23. srpna 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 30. srpna 2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 12.2015 Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu 11

1. NÁZOV LIEKU Flebogamma DIF 100 mg/ml infúzny roztok 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Normálny ľudský imunoglobulín (IVIg) Jeden ml obsahuje: Normálny ľudský imunoglobulín...100 mg (čistota najmenej 97% IgG) Každá 50 ml liekovka obsahuje: 5 g normálneho ľudského imunoglobulínu Každá 100 ml liekovka obsahuje: 10 g normálneho ľudského imunoglobulínu Každá 200 ml liekovka obsahuje: 20 g normálneho ľudského imunoglobulínu Zastúpenie jednotlivých podtried IgG (približné hodnoty): IgG 1 66,6% IgG 2 27,9% IgG 3 3,0% IgG 4 2,5% Maximálny obsah IgA je 100 mikrogramov/ml. Vyrobené z ľudskej plazmy od darcov. Pomocná látka so známym účinkom: Jeden ml obsahuje 50 mg D-sorbitolu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1. 3. LIEKOVÁ FORMA Infúzny roztok. Roztok je číry alebo slabo opalescentný a bezfarebný alebo bledožltý. Flebogamma DIF je izotonický, osmolalita je od 240 do 370 mosm/kg. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Substitučná liečba dospelých, detí a dospievajúcich (2-18 rokov): - Syndróm primárneho imunodeficitu so zníženou tvorbou protilátok (pozri časť 4.4). - Hypogamaglobulinémia a rekurentné bakteriálne infekcie u pacientov s chronickou lymfatickou leukémiou, u ktorých zlyhala profylaktická liečba antibiotikami. - Hypogamaglobulinémia a rekurentné bakteriálne infekcie u pacientov vo fáze mnohopočetného myelómu, u ktorých zlyhala odpoveď na pneumokokovú imunizáciu. - Hypogamaglobulinémia u pacientov po transplantácii krvotvorných allogénnych kmeňových buniek (HSCT). - Kongenitálny AIDS s rekuretnými bakteriálnymi infekciami. 1

Imunomodulácia u dospelých, detí a dospievajúcich (2-18 rokov): - Primárna imunitná trombocytopénia (ITP), u pacientov s vysokým rizikom krvácania alebo pred chirurgickým zákrokom na úpravu počtu trombocytov. - Guillainov-Barrého syndróm. - Kawasakiho choroba. 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Substitučná liečba musí byť zahájená a monitorovaná pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou imunodeficitov. Dávkovanie Veľkosť dávky a režim dávkovania závisia od indikácie. Pri substitučnej liečbe sa dávka riadi podľa individuálneho stavu pacienta v závislosti na farmakokinetickej a klinickej odpovedi. Nasledujúce režimy dávkovania môžu slúžiť ako návod. Substitučná liečba syndrómov primárneho imunodeficitu Režim dávkovania je potrebné upraviť tak, aby sa dosiahla minimálna hladina IgG (meraná pred ďalšou infúziou) najmenej 5 až 6 g/l. Dosiahnutie rovnovážneho stavu trvá približne tri až šesť mesiacov po začatí liečby. Odporúčaná počiatočná dávka je 0,4-0,8 g/kg podaná jedenkrát a ďalej sa odporúča podávať najmenej 0,2 g/kg každé tri až štyri týždne. Na dosiahnutie hladiny 5-6 g/l je potrebná dávka rádovo 0,2 0,8 g/kg/mesiac. Interval medzi jednotlivými dávkami po dosiahnutí rovnovážneho stavu je 3-4 týždne. Znížené hodnoty by sa mali merať a hodnotiť v spojení s incidenciou infekcie. Na zníženie intenzity infekcie je nevyhnutné zvýšiť dávku na dosiahnutie zvýšenia predtým znížených hodnôt. Hypogamaglobulinémia a rekurentné bakteriálne infekcie u pacientov s chronickou lymfatickou leukémiou, u ktorých zlyhala profylaktická liečba antibiotikami; hypogamaglobulinémia a rekurentné bakteriálne infekcie u pacientov v plateau fáze mnohopočetného myelómu, u ktorých zlyhala odpoveď na pneumokokovú imunizáciu; kongenitálny AIDS s rekurentnými bakteriálnymi infekciami Odporúčaná dávka je 0,2-0,4 g/kg každé tri až štyri týždne. Hypogaglobulinémia u pacientov po transplantácii krvotvorných allogénnych kmeňových buniek Odporúčaná dávka je 0,2-0,4 g/kg každé tri až štyri týždne. Znížené hladiny majú byť udržiavané nad 5 g/l. Primárna imunitná trombocytopénia Existujú 2 alternatívne režimy liečby: 0,8-1 g/kg prvý deň, túto dávku je možné opakovať raz za tri dni 0,4 g/kg denne po dobu dvoch až piatich dní. V prípade relapsu je možné liečbu opakovať. 2

Guillainov-Barrého syndróm 0,4 g/kg/deň po dobu 5 dní. Kawasakiho choroba Je potrebné podať 1,6-2,0 g/kg v rozdelených dávkach v priebehu dvoch až piatich dní alebo 2,0 g/kg ako jednu dávku. Pacienti by mali byť súčasne liečení kyselinou acetylsalicylovou. Odporúčané dávkovania sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke: Indikácia Dávka Interval infúzií - počiatočná dávka: 0,4-0,8 g/kg - potom: 0,2-0,8 g/kg Substitučná liečba primárneho imunodeficitu každé 3-4 týždne, aby sa dosiahla minimálna hladina IgG najmenej 5-6 g/l Substitučná liečba sekundárneho imunodeficitu Kongenitálny AIDS Hypogamaglobulinémia (< 4 g/l) u pacientov po transplantácii krvotvorných allogénnych kmeňových buniek Imunomodulácia: Primárna imunitná trombocytopénia Guillainov-Barrého syndróm Kawasakiho choroba Pediatrická populácia 0,2-0,4 g/kg 0,2-0,4 g/kg 0,2-0,4 g/kg 0,8-1 g/kg alebo 0,4 g/kg/deň 0,4 g/kg/deň 1,6-2 g/kg alebo 2 g/kg každé 3-4 týždne, aby sa dosiahla minimálna hladina IgG najmenej 5-6 g/l každé 3-4 týždne každé 3-4 týždne, aby sa dosiahla minimálna hladina IgG nad 5 g/l 1. deň, prípadne opakovať jedenkrát počas 3 dní po dobu 2-5 dní po dobu 5 dní v rozdelených dávkach po dobu 2-5 dní spolu s kyselinou acetylsalicylovou ako jedna dávka spolu s kyselinou acetylsalicylovou Flebogamma DIF 100 mg/ml je kontraindikovaný u detí vo veku 0 až 2 rokov (pozri časť 4.3). Dávkovanie u detí a dospievajúcich (2-18 rokov) je rovnaká ako u dospelých pacientov, pre každú indikáciu je určené podľa telesnej hmotnosti a stanovené podľa klinického účinku za podmienok hore uvedených. Spôsob podávania Na intravenózne podanie. Flebogamma DIF 100 mg/ml má byť v priebehu prvých 30 minút podávaný intravenózne so začiatočnou rýchlosťou 0,01 ml/kg/min. Ak je infúzia naďalej znášaná, je rýchlosť v druhých 30 minútach infúzie 0,02 ml/kg/min. Ak je znovu tolerovaná, je rýchlosť v tretích 30 minútach infúzie 3

0,04 ml/kg/min. Ak pacient infúziu dobre znáša, je možné rýchlosť v 30-minútových intervaloch postupne zvyšovať o 0,02 ml/kg/min až na maximálnu rýchlosť 0,08 ml/kg/min. Bolo hlásené, že frekvencia nežiaducich účinkov IVIg narastá s rýchlosťou infúzie. Rýchlosť infúzie by mala byť na začiatku pomalá. Ak sa nevyskytnú žiadne nežiaduce účinky, môže sa neskôr rýchlosť pomaly zvýšiť až na najvyššiu rýchlosť. U pacientov s nežiaduci účinkami v minulosti sa odporúča znížiť rýchlosť infúzie i v neskoršej fáze s limitom maximálnej rýchlosti 0,04 ml/kg/min alebo podať IVIg v 5% koncentrácii (pozri časť 4.4). 4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivú látku alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časť 4.4). Precitlivenosť na ľudské imunoglobulíny, najmä u pacientov s protilátkami proti IgA. Intolerancia fruktózy (pozri časť 4.4). Pretože u dojčiat a malých detí (vo veky 0-2 rokov) nemusí byť vrodená intolerancia fruktózy (HFI) ešte zistená, a môže byť smrteľná, nesmie im byť podaný tento liek. 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Sorbitol Jeden mililiter lieku obsahuje 50 mg sorbitolu. Tento liek nesmie byť použitý u pacientov so vzácnou dedičnou intoleranciou fruktózy. Spontánna alergia na potraviny obsahujúce fruktózu u osôb starších ako dva roky s HFI môže byť spojená s nástupom príznakov (vracanie, gastrointestinálne poruchy, apatie, retardácia telesnej váhy a výšky). Pred podaním lieku Flebogamma DIF je potrebné podrobne preveriť anamnézu každého pacienta s ohľadom na príznaky HFI. V prípade nechceného podania a podozrenia na intoleranciu fruktózy, musí byť infúzia okamžite ukončená, a prostredníctvom intenzívnej starostlivosti obnovená normoglykémia a stabilizované všetky orgánové funkcie. Interferencie so stanovením hladiny glukózy v krvi nie sú očakávané. Niektoré závažné nežiaduce účinky lieku môžu súvisieť s rýchlosťou podávania infúzie. Je potrebné presne dodržiavať odporúčanú rýchlosť podávania infúzie, ktorá je uvedené v časti 4.2. Počas doby podávania infúzie musia byť pacienti podrobne monitorovaní a starostlivo sledovaní pre prípad výskytu akýchkoľvek príznakov. Niektoré nežiaduce účinky sa môžu vyskytnúť častejšie: - v prípade vysokej rýchlosti podania infúzie - u pacientov, ktorým bol normálny ľudský imunoglobulín aplikovaný prvýkrát, alebo vo vzácnych prípadoch, keď bol zmenený prípravok normálneho ľudského imunoglobulínu, alebo ak uplynul dlhý časový interval od poslednej aplikácie infúzie. Aby sa predišlo možným komplikáciám, ubezpečte sa, že: - pacienti nie sú citliví na normálny ľudský imunoglobulín, a to najskôr pomalou prvou aplikáciou prípravku (počiatočnou rýchlosťou 0,01 ml/kg/min) - pacienti sú starostlivo sledovaní pre prípad výskytu akýchkoľvek nežiaducich príznakov počas celej doby podávania infúzie. Predovšetkým, pacienti, ktorým nebol doteraz aplikovaný normálny ľudský imunoglobulín; pacienti, ktorí prešli z alternatívneho IVIg prípravku alebo pacienti, u ktorých uplynul dlhý časový interval od predchádzajúcej infúzie, musia byť sledovaní počas prvej aplikácie infúzie a hodinu po aplikácii prvej infúzie, aby sa zachytili prípadné nežiaduce účinky. Všetci ostatní pacienti musia byť sledovaní najmenej po dobu 20 minút po podaní. 4

V prípade nežiaducej reakcie je potrebné buď znížiť rýchlosť podania infúzie alebo infúziu zastaviť. Potrebná liečba závisí od povahy a závažnosti nežiaduceho účinku. V prípade šoku je nutné zahájiť štandardnú protišokovú terapiu. U všetkých pacientov podanie IVIg prípravku vyžaduje: - adekvátnu hydratáciu pred začatím podávania infúzie IVIg - sledovanie objemu vylúčeného moču - sledovanie hladín sérového kreatinínu - zamedzenie súčasného použitia kľučkových diuretík. Precitlivenosť Pravé hypersenzitívne reakcie sú zriedkavé. Môžu sa vyskytnúť u pacientov s anti-iga protilátkami. Liečba IVIg nie je indikovaná pre pacientov so selektívnym IgA deficitom, kde je IgA deficit jedinou abnormalitou. V mimoriadnych prípadoch môže normálny ľudský imunoglobulín spôsobiť pokles krvného tlaku s anafylaktickou reakciou, dokonca aj u pacientov, ktorí predchádzajúcu liečbu normálnym ľudským imunoglobulínom dobre znášali. Tromboembolizmus Je klinicky dokázaná spojitosť medzi podaním IVIg prípravkov a tromboembolickými príhodami ako infarkt myokardu, cerebrovaskulárna príhoda (vrátane mŕtvice), pľúcna embólia a hlboká žilová trombóza. Predpokladá sa, že súvisia s relatívnym zvýšením viskozity krvi kvôli vysokému prítoku imunoglobulínu u rizikových pacientov. Opatrnosť je potrebné venovať pri predpisovaní a aplikácii IVIg prípravkov u obéznych pacientov a u pacientov s už existujúcimi rizikovými faktormi na výskyt trombotických komplikácií (ako napr. pokročilý vek, hypertenzia, diabetes mellitus a anamnéza vaskulárneho ochorenia alebo trombotických príhod, pacienti so získanými alebo zdedenými trombofilnými poruchami, pacienti s dlhými obdobiami imobilizácie, pacienti s ťažkou hypovolémiou, pacienti s ochoreniami, ktoré zvyšujú viskozitu krvi). U pacientov s rizikom tromboembolických nežiaducich účinkov majú byť IVIg prípravky podávané veľmi pomalou rýchlosťou a v prípustnej dávke. Akútne renálne zlyhanie U pacientov liečených IVIg boli zaznamenané prípady akútneho renálneho zlyhania. Vo väčšine prípadov boli identifikované rizikové faktory, ako napr. už existujúca renálna insuficiencia, diabetes mellitus, hypovolémia, nadváha, súčasná aplikácia nefrotoxických liekov alebo vek nad 65 rokov. V prípade poškodenia funkcie obličiek je potrebné zvážiť prerušenie podávania IVIg. I keď tieto prípady renálnej dysfunkcie a akútneho renálneho zlyhania boli spojené s užívaním mnohých registrovaných IVIg prípravkov obsahujúcich rôzne pomocné látky ako je sacharóza, glukóza a maltóza, za najväčší podiel všetkých prípadov boli zodpovedné tie prípravky, ktoré obsahovali sacharózu ako stabilizátor. U rizikových pacientov je možné uvažovať o použití IVIg prípravkov neobsahujúcich tieto pomocné látky. Flebogamma DIF neobsahuje sacharózu, maltózu ani glukózu. U pacientov s rizikom akútneho renálneho zlyhania majú byť IVIg prípravky podávané veľmi pomalou rýchlosťou a v prípustnej dávke. Syndróm aseptickej meningitídy (AMS) V súvislosti s liečbou IVIg bol hlásený syndróm aseptickej meningitídy. Prerušenie liečby IVIg spôsobilo počas niekoľkých dní remisiu AMS bez následkov. Syndróm obvykle začína počas 5

niekoľkých hodín až 2 dní po IVIg liečbe. Testy cerebrospinálnej tekutiny často preukazujú pleocytózu až niekoľko tisíc buniek/mm 3, predovšetkým granulocytárnej série, a zvýšené hladiny proteínov až niekoľko sto mg/dl. AMS sa môže vyskytovať častejšie pri liečbe vysokými dávkami IVIg (2 g/kg). Hemolytická anémia Prípravky IVIg môžu obsahovať krvné skupinové protilátky, ktoré môžu pôsobiť ako hemolyzíny a spôsobiť in vivo obalenie červených krviniek imunoglobulínmi, čo vedie k pozitívnej priamej antiglobulínovej reakcii (Coombsov test) a vzácne k hemolýze. Hemolytická anémia môže viesť k ďalšej IVIg liečbe vzhľadom k zvýšeniu sekvestrácie červených krviniek (ERY). Príjemcovia IVIg musia byť sledovaní vzhľadom k možným klinickým príznakom a symptómov hemolýzy. (Pozri časť 4.8). Interferencia so sérologickými skúškami Po aplikácii imunoglobulínu môže v krvi pacienta dôjsť k prechodnému vzostupu pasívne prenášaných protilátok, a tým ku vzniku falošne pozitívnych výsledkov v sérologických testoch. Pasívny prenos protilátok proti antigénom erytrocytov, ako napr. A, B, D, môže ovplyvniť niektoré sérologické testy na protilátky proti červeným krvinkám, napríklad antiglobulínový test (Coombsov test). Prenosné látky Štandardné opatrenia zabraňujúce prenosu infekcií v súvislosti s používaním liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú starostlivý výber darcov, testovanie jednotlivých odberov a plazmatických poolov na špecifické markery infekcií a zaradenie účinných postupov na inaktiváciu/elimináciu vírusov do výrobného procesu. Napriek tomu, pri príprave liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy nie je možné celkom vylúčiť možnosť prenosu infekčných agensov. Platí to i pre neznáme alebo vznikajúce vírusy a iné patogény. Prijaté opatrenia sa považujú za účinné u vírusov s obalom ako sú HIV, HBV a HCV a u vírusov bez obalu ako sú HAV a parvovírus B19. Klinické štúdie znovu potvrdili absenciu prenosu hepatitídy A alebo parvovírusu B19 imunoglobulínmi a tiež sa predpokladá, že obsah protilátok vo veľkej miere prispieva k vírusovej bezpečnosti. Pri každom podaní lieku Flebogamma DIF pacientovi sa dôrazne odporúča zaznamenať názov a číslo šarže prípravku z dôvodu zabezpečenia spojenia medzi pacientom a číslom šarže prípravku. Postregistračná štúdia bezpečnosti Postregistračná štúdia bezpečnosti preukázala vyššiu mieru infúzií spojených s potenciálne súvisiacimi nežiaducimi účinkami pri podaní lieku Flebogamma DIF 100 mg/ml ako pri podaní lieku Flebogamma DIF 50 mg/ml (pozri časť 5.1). Pediatrická populácia Odporúča sa vykonať monitorovanie vitálnych funkcií pacienta pred podaním lieku Flebogamma DIF pediatrickým pacientom. 6

4.5 Liekové a iné interakcie Živé oslabené vírusové vakcíny Po podaní imunoglobulínu môže dôjsť po dobu minimálne 6 týždňov až 3 mesiacov k zníženiu účinnosti živých oslabených vírusových vakcín, ako sú vakcíny proti osýpkam, rubeole, mumpsu a ovčím kiahňam. Medzi podaním tohto prípravku a očkovaním živou oslabenou vírusovou vakcínou musí uplynúť interval 3 mesiacov. V prípade vakcíny proti osýpkam môže toto zníženie účinnosti trvať až 1 rok. Z tohto dôvodu u pacientov očkovaných vakcínou proti osýpkam má byť skontrolovaná hladina protilátok. Pediatrická populácia Predpokladá sa, že rovnaké interakcie, ktoré sú zmieňované u dospelých, sa môžu vyskytnúť i v detskej populácii. 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Gravidita Bezpečnosť aplikácie tohto lieku gravidným ženám nebola overená v kontrolovaných klinických štúdiách, preto by mal byť gravidným ženám a dojčiacim matkám podávaný len s veľkou opatrnosťou. U IVIg prípravkov bol preukázaný prestup cez placentu, zvyšujúci sa po treťom trimestri. Klinické skúsenosti s imunoglobulínmi nepredpokladajú škodlivé účinky v priebehu gravidity, na plod ani na novorodenca. Laktácia Imunoglobulíny sa vylučujú do materského mlieka a môžu prispieť k ochrane novorodenca pred patogénmi vstupujúcimi do organizmu cez sliznicu. Fertilita Klinické skúsenosti s imunoglobulínmi nepredpokladajú škodlivé účinky na fertilitu. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje môže byť znížená niektorými nežiaducimi reakciami, ako sú závrate, spojenými s liekom Flebogamma DIF. Pacienti, ktorí majú skúsenosť s nežiaducimi účinkami počas liečby, majú počkať na ich vymiznutie pred riadením vozidla alebo obsluhou strojov. 4.8. Nežiaduce účinky Zhrnutie bezpečnostného profilu Príležitostne sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie ako sú zimnica, bolesť hlavy, závrate, horúčka, zvracanie, alergické reakcie, nauzea, bolesť kĺbov, nízky krvný tlak a mierna bolesť v dolnej časti chrbtice. Vzácne môžu normálne ľudské imunoglobulíny spôsobiť náhly pokles krvného tlaku a v ojedinelých prípadoch anafylaktický šok, dokonca i keď sa u pacienta pri predchádzajúcich aplikáciách nevyskytli žiadne známky precitlivenosti. Pri podaní normálneho ľudského imunoglobulínu boli pozorované prípady reverzibilnej aseptickej meningitídy a vzácne prípady prechodných kožných reakcií. Reverzibilné hemolytické reakcie boli pozorované hlavne u pacientov s krvnými skupinami A, B a AB. Vzácne sa po podaní vysokej dávky IVIg môže vyvinúť hemolytická anémia vyžadujúca transfúziu (pozri tiež časť 4.4). Bolo pozorované zvýšenie hladiny kreatinínu v plazme a/alebo akútne renálne zlyhanie. 7

Veľmi zriedkavo: Tromboembolické reakcie ako infarkt myokardu, mŕtvica, pľúcna embólia, hlboká žilová trombóza. Informácie o bezpečnosti ohľadne prenosných agensov, pozri časť 4.4. Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov Bolo pozorované v klinických štúdiách zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov, ktoré pravdepodobne súvisia so zvýšenou rýchlosťou infúzie (pozri časť 4.2). Nasledujúca tabuľka používa klasifikáciu podľa MedDRA systému tried orgánových systémov (SOC a Preferred Term Level). Frekvencia bola posúdená na základe nasledujúcej konvencie: - veľmi časté ( 1/10) - časté ( 1/100 až <1/10) - menej časté ( 1/1 000 až <1/100) - zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000) - veľmi zriedkavé (<1/10 000) - neznáme (z dostupných údajov) V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia nežiaducich účinkov (ADRs) v klinických štúdiách s liekom Flebogamma DIF 100 mg/ml Trieda orgánových systémov podľa MedDRA Nežiaduci účinok Frekvencia Infekcie a nákazy Chrípka, infekcia močových ciest Menej časté Poruchy krvi a lymfatického Bicytopénia, leukopénia Menej časté systému Poruchy metabolizmu a výživy Anorexia Menej časté Poruchy nervového systému Bolesť hlavy Veľmi časté Závrate, koreňový syndróm, vazovagálna Menej časté synkopa, triaška Poruchy oka Konjunktivitída, makulopatia, fotofóbia Menej časté Poruchy ucha a labyrintu Bolesť uší, vertigo Menej časté Poruchy srdca a srdcovej Tachykardia Časté činnosti Poruchy ciev Hypotenzia Časté Diastolická hypertenzia, sčervenanie, Menej časté hematómy, hypertenzia, systolická hypertenzia, trombóza Poruchy dýchacej sústavy, Kvapkanie z nosa, bolesti dutín, sipot Menej časté hrudníka a mediastína Poruchy gastrointestinálneho Nauzea Časté traktu Roztiahnutie brucha, bolesť brucha, Menej časté povrchová bolesť brucha, hnačka, flatulencia, zvracanie Poruchy kože a podkožného Akné, ekchymóza, erytém, svrbenie, vyrážka Menej časté tkaniva Poruchy kostrovej a svalovej Bolesť chrbta, myalgia Časté sústavy a spojivového tkaniva Bolesť kĺbov, svalové kŕče, svalové napätie, Menej časté bolesť krku, bolesť končatín Celkové poruchy a reakcie v Bolesť, horúčka, stuhnutosť Časté 8

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA mieste podania Laboratórne a funkčné vyšetrenia Nežiaduci účinok Ťažkosti v oblasti hrudníka, bolesť v oblasti hrudníka, zimnica, únava, pocit chladu, nepokoj, chrípka, reakcia na infúziu, sčervenanie v mieste vpichu, bolesť v mieste vpichu, reakcia v mieste vpichu, malátnosť, periférne edémy Zvýšená telesná teplota Znížený diastolický krvný tlak, zvýšený krvný tlak, zvýšený systolický krvný tlak, znížený hemoglobín, zvýšená srdcová frekvencia Frekvencia Menej časté Časté Menej časté Popis vybraných nežiaducich účinkov Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky po uvedení lieku na trh, prijaté od kedy bol výrobok schválený pre obidve koncentrácie, boli bolesť na hrudníku, sčervenanie, zvýšený a znížený krvný tlak, malátnosť, dušnosť, nevoľnosť, zvracanie, horúčka, bolesť chrbta, bolesť hlavy a zimnica. Pediatrická populácia Vyhodnotené boli výsledky bezpečnosti u 4 detských pacientov ( 17 rokov) zahrnutých v PID štúdii a výsledky u 12 detí (vo veku 3 až 16 rokov) zahrnutých v ITP štúdii. Zistilo sa, že podiel bolesti hlavy, zimnica, horúčky, nevoľnosť, zvracanie, hypotenzia, zvýšená srdcová frekvencia a bolesť chrbta u detí bol vyšší ako u dospelých. Cyanóza bola hlásená u jedného dieťaťa, ale nie u dospelých. Posúdenie vitálnych funkcií v klinických štúdiách pediatrickej populácie nepreukázalo žiadny vzor klinicky významných zmien. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátny ústav pre kontrolu liečiv, Sekcia klinického skúšania liekov a farmakovigilancie, Kvetná 11, SK-825 08 Bratislava 26, Tel: + 421 2 507 01 206, Fax: + 421 2 507 01 237, internetová stránka: http://www.sukl.sk/sk/bezpecnost-liekov, e-mail: neziaduce.ucinky@sukl.sk. 4.9 Predávkovanie Predávkovanie môže viesť k preťaženiu obehu tekutinami a hyperviskozite, obzvlášť u rizikových pacientov, vrátane pacientov v staršom veku a pacientov s poškodenou funkciou obličiek. Pediatrická populácia Informácie o predávkovaní liekom Flebogamma DIF u detí neboli stanovené. Avšak, rovnako ako u dospelej populácie, predávkovanie môže viesť k preťaženiu obehu tekutinami a hyperviskozite tak, ako u ostatných intravenóznych imunoglobulínov. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobulíny: imunoglobulíny, normálne ľudské na intravaskulárnu aplikáciu, ATC kód: J06BA02. 9

Normálny ľudský imunoglobulín obsahuje predovšetkým imunoglobulín G (IgG) so širokým spektrom protilátok proti rôznym infekčným agensom. Normálny ľudský imunoglobulín obsahuje IgG protilátky prítomné v bežnej populácii. Obvykle je vyrobený z poolovanej plazmy od minimálne 1000 darcov. Distribúcia podtried imunoglobulínu G odpovedá ich distribúcií v prirodzenej ľudskej plazme. Odpovedajúce dávky tohto lieku môžu vrátiť abnormálne nízke hladiny imunoglobulínu G do normálneho rozmedzia. Mechanizmus účinku v iných indikáciách ako je substitučná liečba nie je celkom objasnený, ale zahŕňa imunomodulačné účinky. Boli vykonané tri klinické štúdie s liekom Flebogamma DIF, jedna na substitučnú liečbu u pacientov s primárnym imunodeficitom (u dospelých a detí nad 6 rokov) a dve na imunomoduláciu u pacientov s imunitnou trombocytopenickou purpurou (jedna u dospelých pacientov a ďalšia u dospelých a detí vo veku 3 až 16 rokov). V postregistračnej štúdii bezpečnosti, ktorá zahŕňala 66 pacientov, preukázal Flebogamma DIF 100 mg/ml vyššiu mieru (18,46 %, n=24/130) infúzií spojených s potenciálne súvisiacimi nežiaducimi účinkami ako Flebogamma DIF 50 mg/ml (2,22 %, n=3/135). Avšak u jedného pacienta liečeného liekom Flebogamma DIF 100 mg/ml sa objavili mierne epizódy bolesti hlavy pri všetkých infúziách a ďalší pacient mal 2 epizódy pyrexie pri 2 infúziách. Je potrebné brať do úvahy, že títo dvaja pacienti prispeli v tejto skupine k vyššej frekvencii infúzií s nežiaducimi reakciami. V oboch skupinách neboli žiadni ďalší pacienti s viac ako 1 infúziou s nežiaducimi reakciami. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Normálny ľudský imunoglobulín je po intravenóznej aplikácii ihneď a úplne biologicky dostupný v obehu príjemcu. Relatívne rýchlo je distribuovaný medzi plazmou a extravaskulárnou tekutinou; po približne 3-5 dňoch je dosiahnutá rovnováha medzi intra- a extravaskulárnym priestorom. Flebogamma DIF 100 mg/ml má polčas približne 34-37 dní. Tento polčas sa môže líšiť, najmä u pacientov s primárnym imunodeficitom. IgG a IgG komplexy sú odbúravané v bunkách retikuloendotelového systému. Pediatrická populácia Neočakávajú sa rozdiely farmakokinetických vlastností u detí a dospievajúcich. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Štúdie toxicity podaním jednej dávky boli vykonané u potkanov a myší. Absencia mortality v predklinických štúdiách s liekom Flebogamma DIF v dávkach až do 2500 mg/kg neodhalili žiadne významné potvrdené nežiaduce príznaky, ktoré by postihovali dýchací, obehový a centrálny nervový systém u testovaných zvierat, čo potvrdzuje bezpečnosť lieku Flebogamma DIF. Opakované podania pri testoch toxicity a pri štúdiách embryo-fetálnej toxicity sú nevhodné, pretože dochádza k indukcii tvorby protilátok a následne k interferencii s protilátkami. Účinky prípravku na imunitný systém novorodenca neboli predmetom štúdia. 10