PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg, velpatasvirum 100 mg a voxilaprevirum 100 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 111 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Béžové potahované tablety ve tvaru tobolky o velikosti 10 mm x 20 mm, s vyraženým označením GSI na jedné straně a 3 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Vosevi je indikován k léčbě chronické virové hepatitidy C (HCV) u dospělých (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Vosevi má zahájit a sledovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů s HCV infekcí. Dávkování Doporučená dávka přípravku Vosevi je jedna tableta užívaná perorálně jednou denně s jídlem (viz bod 5.2). Doporučené doby trvání léčby platné pro všechny genotypy HCV jsou uvedeny v tabulce 1. 2

Tabulka 1: Doporučené doby trvání léčby přípravkem Vosevi pro všechny genotypy HCV Populace pacientů Doba léčby Pacienti dosud neléčení DAA bez cirhózy Pacienti dosud neléčení DAA s kompenzovanou cirhózou Pacienti již léčení DAA* bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou DAA: přímo působící antivirotikum 8 týdnů 12 týdnů U pacientů infikovaných genotypem 3 lze uvažovat o 8 týdnech (viz bod 5.1) 12 týdnů * V klinických hodnoceních byli pacienti, kteří již byli léčeni DAA, vystaveni kombinaci režimů obsahujících některé z následujících přípravků: daklatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir (podávaný se sofosbuvirem a velpatasvirem po dobu méně než 12 týdnů) Vynechaná dávka V případě vynechání dávky přípravku Vosevi je třeba pacienty poučit, aby užili tabletu co nejdříve, pokud neuplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a další dávku pak užili v obvyklou dobu. Pokud uplynulo více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a užili další dávku přípravku Vosevi v obvyklou dobu. Pacienti musí být poučeni, že nesmí užít dvojnásobnou dávku přípravku Vosevi. Pacienti mají být poučeni, že pokud dojde do 4 hodin po užití dávky k zvracení, mají užít další tabletu přípravku Vosevi. Pokud k zvracení dojde za více než 4 hodiny po užití dávky, není potřeba žádná další dávka přípravku Vosevi (viz bod 5.1). Starší pacienti U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování přípravku Vosevi. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [egfr] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) ani u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) vyžadujících hemodialýzu (viz body 4.4 a 5.2) nebyly bezpečnost a účinnost přípravku Vosevi hodnoceny. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (stupeň A podle Child-Pugha-Turcotta [CPT]) není potřeba úprava dávkování přípravku Vosevi. Přípravek Vosevi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (stupeň B nebo C podle Child-Pugha-Turcotta [CPT]) (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Vosevi u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Pacienty je třeba poučit, aby tablety polykali celé s jídlem (viz bod 5.2). Vzhledem k hořké chuti se nedoporučuje potahované tablety žvýkat ani drtit. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 3

Současné užívání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory P-glykoproteinu (P-gp) a/nebo silnými induktory cytochromu P450 (CYP) (např. rifampicin, rifabutin, přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) (viz bod 4.5). Současné užívání s rosuvastatinem nebo dabigatran-etexilátem (viz bod 4.5). Současné užívání s léčivými přípravky, které obsahují ethinylestradiol, jako je kombinovaná perorální antikoncepce nebo antikoncepční vaginální kroužky (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Závažná bradykardie a srdeční blokáda Při užívání sofosbuviru v kombinaci s dalším DAA a současně užívaným amiodaronem, spolu s dalšími léčivými přípravky snižujícími tepovou frekvenci či bez nich, byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Mechanismus není znám. V rámci klinického hodnocení sofosbuviru a přímo působících antivirotik (DAA) bylo jejich současné užívání s amiodaronem prostudováno pouze omezeně. Může se jednat o život ohrožující případy, proto má být amiodaron u pacientů užívajících přípravek Vosevi používán pouze tehdy, jestliže jiná dostupná antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována. Pokud je současné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti byli při zahájení léčby přípravkem Vosevi pečlivě sledováni. Pacienti, u kterých bylo zjištěno vysoké riziko bradyarytmií, mají být pečlivě sledováni po dobu 48 hodin za odpovídajících klinických podmínek. Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu mají být odpovídajícím způsobem sledováni i pacienti, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahájili léčbu přípravkem Vosevi. Všichni pacienti, kteří užívají přípravek Vosevi v kombinaci s amiodaronem, spolu s dalšími léčivými přípravky snižujícími tepovou frekvenci či bez nich, mají být varováni ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc. Současná infekce HCV/HBV Nejsou dostupné žádné údaje o užívání přípravku Vosevi u pacientů se současnou infekcí HCV / virem hepatitidy B (HBV). V průběhu nebo po ukončení léčby DAA byly hlášeny případy reaktivace HBV, některé z nich fatální. Před zahájením léčby má být u všech pacientů proveden screening HBV. Pacienti současně infikovaní HCV/HBV jsou ohroženi reaktivací HBV, a proto mají být sledováni a ošetřováni podle aktuálních klinických doporučení. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (stupeň A podle CPT) není potřeba úprava dávkování přípravku Vosevi. Přípravek Vosevi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (stupeň B nebo C podle CPT) (viz bod 5.2). Pacienti po transplantaci jater Bezpečnost a účinnost přípravku Vosevi v léčbě HCV infekce u pacientů po transplantaci jater nebyla hodnocena. Léčba přípravkem Vosevi může být zahájena na základě vyhodnocení možných přínosů a rizik pro každého pacienta a má být v souladu s doporučeným dávkováním (viz bod 4.2). 4

Užívání se středně silnými induktory P-gp a středně silnými induktory CYP Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory P-gp nebo středně silnými induktory CYP (např. oxkarbazepin, rifapentin, modafinil nebo efavirenz), mohou snižovat koncentraci sofosbuviru, velpatasviru a/nebo voxilapreviru v plazmě a vést tak ke snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Vosevi se nedoporučuje (viz bod 4.5). Užívání se silnými inhibitory OATP1B Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory OATP1B (např. cyklosporin), mohou významně zvyšovat plazmatické koncentrace voxilapreviru na hladiny, jejichž bezpečnost nebyla stanovena. Současné podávání silných inhibitorů OATP1B s přípravkem Vosevi se nedoporučuje (viz bod 4.5). Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV Bylo prokázáno, že přípravek Vosevi zvyšuje expozici tenofoviru, jestliže je užíván společně s režimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek pro posílení farmakokinetiky (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při užívání kombinace přípravku Vosevi a přípravku pro posílení farmakokinetiky nebyla stanovena. Je třeba zvážit možná rizika a přínosy související se současným podáváním přípravku Vosevi spolu s tabletou obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/ tenofovir-disoproxil-fumarátu nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem podávaným spolu s potencovaným (boosted) inhibitorem proteázy HIV (např. darunavir), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Vosevi současně s elvitegravirem/ kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem a potencovaným (boosted) inhibitorem proteázy HIV má být sledován výskyt nežádoucích účinků souvisejících s užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát, emtricitabin/ tenofovir-disoproxil-fumarát nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát. Pomocné látky Přípravek Vosevi obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Protože přípravek Vosevi obsahuje sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir, mohou se při užívání přípravku Vosevi vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě. Farmakokinetické interakce Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Vosevi Velpatasvir a voxilaprevir jsou inhibitory lékových transportérů P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP), polypeptidové transportéry organických aniontů (OATP) 1B1 a OATP1B3. Současné podávání přípravku Vosevi s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, může zvýšit expozici takových léčivých přípravků. Léčivé přípravky, které jsou citlivými substráty těchto transportérů a jejichž plazmatické hladiny jsou spojeny se závažnými příhodami, jsou kontraindikovány (viz tabulka 2). Dabigatran-etexilát (substrát P-gp) a rosuvastatin (substrát OATP1B a BCRP) jsou kontraindikovány (viz bod 4.3 a tabulka 2). 5

Možnost ovlivnění přípravku Vosevi jinými léčivými přípravky Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty lékových transportérů P-gp a BCRP. Velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty transportérů OATP1B1 a OATP1B3. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru především působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru především působením CYP3A4. Léčivé přípravky, které mohou snížit expozici přípravku Vosevi v plazmě Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp nebo silnými induktory CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4 (např. rifampicin, rifabutin, třezalka tečkovaná, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin), mohou snižovat plazmatické koncentrace sofosbuviru, velpatasviru a/nebo voxilapreviru, což vede ke snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Vosevi je kontraindikováno (viz bod 4.3 a tabulka 2). Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory P-gp nebo středně silnými induktory CYP (např. oxkarbazepin, rifapentin, modafinil nebo efavirenz), mohou snižovat koncentrace sofosbuviru, velpatasviru a/nebo voxilapreviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Vosevi se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 2). Léčivé přípravky, které mohou zvýšit expozici přípravku Vosevi v plazmě Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické koncentrace sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru. Léčivé přípravky, které inhibují OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4, mohou zvyšovat plazmatické koncentrace velpatasviru nebo voxilapreviru. Užívání silných inhibitorů OATP1B (např. cyklosporin) s přípravkem Vosevi se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 2). Klinicky významné interakce léčivých přípravků s přípravkem Vosevi zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP a CYP se nepředpokládají. Přípravek Vosevi může být současně podáván s inhibitory P-gp, BCRP a CYP. Farmakodynamické interakce Pacienti léčení antagonisty vitaminu K Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce mohou během léčby přípravkem Vosevi změnit, doporučuje se pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pacienti užívající léčivé přípravky, které obsahují ethinylestradiol Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími ethinylestradiol může zvyšovat hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a je kontraindikováno (viz bod 4.3 a tabulka 2). Interakce mezi přípravkem Vosevi a jinými léčivými přípravky Tabulka 2 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými přípravky (kde průměrná hodonota s 90 % intervalem spolehlivosti [CI] získaná metodou nejmenších čtverců [GLSM] je označena jako beze změny, zvýšená nebo snížená k předem definované hodnotě). Popsané interakce mezi léčivými přípravky vycházejí ze studií provedených se sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem, jeho složkami (sofosbuvir, velpatasvir a/nebo voxilaprevir) nebo se jedná o předpokládané interakce mezi léčivými přípravky, které se mohou vyskytnout u přípravku Vosevi. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce. 6

Tabulka 2: Interakce mezi přípravkem Vosevi a jinými léčivými přípravky Léčivá látka podle terapeutických oblastí/možný Účinky na hladiny léčivých látek. Průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) a,b Doporučení týkající se současného mechanismus interakce Aktivní Cmax AUC Cmin podávání s přípravkem Vosevi LÁTKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST ŽALUDEČNÍHO OBSAHU Antacida např. hydroxid hlinitý nebo hydroxid hořečnatý, uhličitan vápenatý (Zvýšení žaludečního ph snižuje rozpustnost velpatasviru) Antagonisté H 2-receptorů Famotidin (40 mg jednorázová dávka) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg jednorázová dávka) c Famotidin podávaný simultánně s přípravkem Vosevi Interakce nebyla studována. Očekává se: Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir Pozorováno: Sofosbuvir Velpatasvir Mezi podáním antacida a přípravku Vosevi se doporučuje odstup 4 hodin. Antagonisty H 2-receptoru lze podávat současně s přípravkem Vosevi nebo postupně v dávce, která nepřekračuje dávky srovnatelné s dávkou 40 mg famotidinu dvakrát denně. Cimetidin d Nizatidin d Ranitidin d Voxilaprevir (Zvýšení žaludečního ph snižuje rozpustnost velpatasviru) Famotidin (40 mg jednorázová dávka) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/ 100 mg jednorázová dávka) c Famotidin podávaný 12 hodin před přípravkem Vosevi Pozorováno: Sofosbuvir Velpatasvir (Zvýšení žaludečního ph snižuje rozpustnost velpatasviru) Voxilaprevir 7

Léčivá látka podle terapeutických oblastí/možný mechanismus interakce Inhibitory protonové pumpy Omeprazol (20 mg jednou denně) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/ 100 mg jednorázová dávka) c Účinky na hladiny léčivých látek. Průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) a,b Aktivní Cmax AUC Cmin Pozorováno: Sofosbuvir 0,77 (0,65; 0,91) 0,73 (0,67; 0,79) Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Vosevi Inhibitory protonové pumpy mohou být podávány s přípravkem Vosevi v dávce, která nepřesahuje dávky odpovídající 20 mg omeprazolu. Omeprazol podávaný 2 hodiny před přípravkem Vosevi Lansoprazol d Rabeprazol d Pantoprazol d Esomeprazol d (Zvýšení žaludečního ph snižuje rozpustnost velpatasviru) Velpatasvir Voxilaprevir 0,43 (0,38; 0,49) 0,76 (0,69; 0,85) 0,46 (0,41; 0,52) Omeprazol (20 mg jednou denně) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg jednorázová dávka) c Omeprazol podávaný 4 hodiny po přípravku Vosevi (Zvýšení žaludečního ph snižuje rozpustnost velpatasviru) ANTIARYTMIKA Amiodaron Digoxin Digoxin (0,25 mg jednorázová dávka) e + velpatasvir (100 mg jednorázová dávka) (Inhibice P-gp) Pozorováno: Sofosbuvir Velpatasvir 0,49 (0,43; 0,55) Voxilaprevir 0,49 (0,43; 0,55) Interakce nebyla studována. Účinek na koncentrace amiodaronu, voxilapreviru, velpatasviru a sofosbuviru není znám. Interakce byly studovány pouze s velpatasvirem. Očekává se: Sofosbuvir Voxilaprevir Účinek na expozici velpatasviru nebyl studován Očekává se: Velpatasvir Pozorováno: Digoxin 1,88 (1,71; 2,08) 1,34 (1,13; 1,60) Používejte pouze tehdy, není-li k dispozici jiná alternativa. Při podávání tohoto léčivého přípravku s přípravkem Vosevi se doporučuje pečlivé sledování (viz body 4.4 a 4.8). Současné podávání přípravku Vosevi s digoxinem může zvyšovat koncentraci digoxinu. Je nutná opatrnost a doporučuje se monitorování terapeutických koncentrací digoxinu. 8

Léčivá látka podle terapeutických oblastí/možný mechanismus interakce ANTIKOAGULANCIA Dabigatran-etexilát (75 mg jednorázová dávka) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/ 100 mg jednorázová dávka) + voxilaprevir (100 mg jednorázová dávka) f (Inhibice P-gp) Edoxaban (Inhibice OATP1B1) Antagonisté vitaminu K (Změny funkce jater během léčby přípravkem Vosevi). ANTIKONVULZÍVA Fenytoin Fenobarbital (Indukce P-gp a CYP) Karbamazepin (Indukce P-gp a CYP) ANTIMYKOTIKA Ketokonazol (Inhibice P-gp a CYP3A) Ketokonazol (200 mg dvakrát denně) + velpatasvir (100 mg jednorázová dávka) f Itrakonazol d Posakonazol d Isavukonazol d (Inhibice P-gp a CYP3A) Účinky na hladiny léčivých látek. Průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) a,b Aktivní Cmax AUC Cmin Účinek na koncentrace sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru nebyl studován. Očekává se: Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir Pozorováno: Dabigatran 2,87 (2,61; 3,15) 2,61 (2,41; 2,82) Interakce nebyla studována. Očekává se: Edoxaban (aktivní metabolit) Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir Interakce nebyly zkoumány. Interakce nebyla studována. Očekává se: Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir Interakce nebyla studována. Očekává se: Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir Interakce byly studovány pouze s velpatasvirem Očekává se: Sofosbuvir Voxilaprevir Účinek na expozici ketokonazolu nebyl studován. Očekává se: Ketokonazol Pozorováno: Velpatasvir 1,29 (1,02; 1,64) 1,71 (1,35; 2,18) Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Vosevi Přípravek Vosevi je kontraindikován s dabigatran-etexilátem (viz bod 4.3). Současné podávání přípravků Vosevi s edoxabanem se nedoporučuje. Pokud se považovalo za nutné použít přímý inhibitor Xa, lze zvážit apixaban nebo rivaroxaban. Doporučuje se pečlivé monitorování INR, když je přípravek Vosevi podáván současně se všemi antagonisty vitaminu K. Přípravek Vosevi je kontraindikován s fenobarbitalem a fenytoinem (viz bod 4.3). Přípravek Vosevi je kontraindikován s karbamazepinem (viz bod 4.3). Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Vosevi nebo ketokonazolu. 9

Léčivá látka podle terapeutických oblastí/možný mechanismus interakce Vorikonazol (Inhibice CYP3A) Vorikonazol (200 mg dvakrát denně) + voxilaprevir (100 mg jednorázová dávka) f ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY Rifampicin (jednorázová dávka) Účinky na hladiny léčivých látek. Průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) a,b Aktivní Cmax AUC Cmin Byla studována pouze interakce s voxilaprevirem. Očekává se: Sofosbuvir Velpatasvir Pozorováno: Voxilaprevir 1,84 (1,66; 2,03) Byla studována pouze interakce s velpatasvirem a voxilaprevirem. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Vosevi Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Vosevi nebo vorikonazolu. Přípravek Vosevi je kontraindikován s rifampicinem (viz bod 4.3). (Inhibice OATP1B) Rifampicin (600 mg jednorázová dávka) + velpatasvir (100 mg jednorázová dávka) f Rifampicin (600 mg jednorázová dávka) + voxilaprevir (100 mg jednorázová dávka) f Rifampicin (vícenásobná dávka) (Indukce P-gp a CYP) Rifampicin (600 mg jednou denně) + sofosbuvir (400 mg jednorázová dávka) f Rifampicin (600 mg jednou denně) + velpatasvir (100 mg jednorázová dávka) f Rifampicin (600 mg jednou denně) + voxilaprevir (100 mg jednorázová dávka) f Rifabutin Rifapentin (Indukce P-gp a CYP) Očekává se: Rifampicin Sofosbuvir Pozorováno: Velpatasvir Voxilaprevir 1,28 (1,05; 1,56) 11,10 (8,23; 1,46 (1,17; 1,83) 7,91 (6,20; 14,98) 10,09) Účinek na expozici rifampicinu nebyl studován. Očekává se: Rifampicin Pozorováno: Sofosbuvir Velpatasvir 0,23 (0,19; 0,29) 0,29 (0,23; 0,28 (0,24; 0,32) 0,18 (0,15; 0,37) 0,22) Voxilaprevir 0,27 (0,23; 0,31) Interakce nebyla studována. Očekává se: Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir Přípravek Vosevi je kontraindikován s rifabutinem (viz bod 4.3) Současné podávání přípravku Vosevi s rifapentinem se nedoporučuje (viz bod 4.4). 10

Léčivá látka podle terapeutických oblastí/možný mechanismus interakce Účinky na hladiny léčivých látek. Průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) a,b Aktivní Cmax AUC Cmin Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Vosevi HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY Tenofovir-disoproxilfumarát (Inhibice P-gp) Efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-disoproxil-fumarát (600/ 200/ 300 mg jednou denně) g + sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jednou denně) f, h (Indukce CYP) Emtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-alafenamid (200/25/25 mg jednou denně) i + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg jednou denně) + voxilaprevir (100 mg jednou denně) f Bylo prokázáno, že přípravek Vosevi zvyšuje expozici tenofoviru (inhibice P-gp). Došlo ke zvýšení expozice tenofoviru (AUC a C max) o přibližně 40 % během současné léčby přípravkem Vosevi a darunavirem + ritonavirem + tenofovirdisoproxil-fumarátem/emtricitabinem. Pacienti užívající současně tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek Vosevi musí být sledováni s ohledem na nežádoucí účinky související s tenofovir-disoproxilfumarátem. Je třeba sledovat doporučení týkající se sledování funkce ledvin v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát (viz bod 4.4). Byla studována pouze interakce se sofosbuvirem/velpatasvirem. Očekává se: Voxilaprevir Pozorováno: Efavirenz Sofosbuvir 1,38 (1,14; 1,67) Velpatasvir 0,53 (0,43; 0,64) 0,47 (0,39; 0,57) 0,43 (0,36; 0,52) Pozorováno: Rilpivirin Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir Současné podávání přípravku Vosevi s efavirenzem/emtricitabinem/ tenofovir-disoproxil-fumarátem se nedoporučuje (viz bod 4.4). Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Vosevi ani emtricitabinu/ rilpivirinu/tenofovir-alafenamidu. 11

Léčivá látka podle terapeutických oblastí/možný mechanismus interakce Účinky na hladiny léčivých látek. Průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) a,b Aktivní Cmax AUC Cmin HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY HIV PROTEÁZY Atazanavir potencovaný Účinek na expozici atazanaviru a (boosted) ritonavirem (300 ritonaviru nebyl studován. + 100 mg jednorázová dávka) + sofosbuvir/ Očekává se: velpatasvir/voxilaprevir Atazanavir (400/100/100 mg Ritonavir jednorázová dávka) f (Inhibice OATP1B, P-gp a CYP3A) Pozorováno: Sofosbuvir Velpatasvir 1,29 (1,09; 1,52) 1,29 (1,07; 1,56) 1,40 (1,25; 1,57) 1,93 (1,58; 2,36) Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Vosevi Očekává se, že současné podávání přípravku Vosevi s atazanavirem zvýší koncentraci voxilapreviru. Současné podávání přípravku Vosevi s režimy zahrnujícími atazanavir se nedoporučuje. Voxilaprevir 4,42 (3,65; 5,35) 4,31 (3,76; 4,93) Darunavir potencovaný (boosted) ritonavirem (800 mg + 100 mg jednou denně) + emtricitabin/ tenofovir-disoproxil-fumarát (200/300 mg jednou denně) k + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/ 100 mg jednou denně) + voxilaprevir (100 mg jednou denně) f (Inhibice OATP1B, P-gp, a CYP3A) Lopinavir (Inhibice OATP1B) Pozorováno: Darunavir 0,66 (0,58; 0,74) Ritonavir Sofosbuvir 1,60 (1,47; 1,75) 0,70 (0,62; 0,78) 1,45 (1,35; 1,57) Velpatasvir Voxilaprevir 1,72 (1,51; 1,97) 2,43 (2,15; 2,75) Interakce nebyly studovány. Očekává se: Lopinavir Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY INTEGRÁZY Raltegravir (400 mg dvakrát denně) l + emtricitabin/tenofovirdisoproxil-fumarát (200/300 mg jednou denně) k + sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jednou denně) f, h Byla studována pouze interakce se sofosbuvirem/velpatasvirem Očekává se: Voxilaprevir 4,00 (3,44; 4,65) Pozorováno: Raltegravir 0,79 (0,42; 1,48) Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Vosevi ani darunaviru (potencovaného ritonavirem) nebo emtricitabinu/tenofovir-disoproxilfumarátu. Současné podávání přípravku Vosevi s režimy zahrnujícími lopinavir se nedoporučuje. Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Vosevi ani raltegraviru nebo emtricitabinu/ tenofovir-disoproxil-fumarátu. 12

Léčivá látka podle terapeutických oblastí/možný mechanismus interakce Elvitegravir/kobicistat/ emtricitabin/tenofoviralafenamid-fumarát (150/150/200/10 mg jednou denně) m + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/ 100 mg jednou denně) + voxilaprevir (100 mg jednou denně) f (Inhibice OATP1B, P- gp/bcrp a CYP3A) Dolutegravir (50 mg/ jednou denně) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jednou denně) h ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY Třezalka tečkovaná (Indukce P-gp a CYP) Účinky na hladiny léčivých látek. Průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) a,b Aktivní Cmax AUC Cmin Sofosbuvir Velpatasvir Pozorováno: Elvitegravir 1,32 (1,17; 1,49) Kobicistat 1,50 (1,44; 1,58) Tenofovir Sofosbuvir 0,79 (0,68; 0,92) 1,27 (1,09; 1,48) 3,50 (3,01; 4,07) Velpatasvir 1,46 (1,30; 1,64) Voxilaprevir INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY Rosuvastatin Rosuvastatin (10 mg jednorázová dávka) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg jednou denně) + voxilaprevir (100 mg jednou denně) f 1,92 (1,63, 2,26) 2,71 (2,30; 3,19) Byla studována pouze interakce se sofosbuvirem/velpatasvirem Očekává se: Voxilaprevir Pozorováno: Dolutegravir Sofosbuvir Velpatasvir Interakce nebyla studována. Očekává se: Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir Účinky na sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir nebyly studovány. Očekává se: Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir Pozorováno: Rosuvastatin 18,9 (16,2; 22,0) 7,4 (6,7; 8,2) 4,50 (3,68; 5,50) Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Vosevi Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Vosevi ani elvitegraviru/kobicistatu/ emtricitabinu/tenofovir-alafenamidfumarátu. Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Vosevi nebo dolutegraviru. Přípravek Vosevi je kontraindikován s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.3). Přípravek Vosevi je kontraindikován s rosuvastatinem (viz bod 4.3). (Inhibice OATP1B a BCRP) 13

Léčivá látka podle terapeutických oblastí/možný mechanismus interakce Pravastatin Pravastatin (40 mg jednorázová dávka) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg jednou denně) + voxilaprevir (100 mg jednou denně) f (Inhibice OATP1B) Jiné statiny (Inhibice OATP1B) Účinky na hladiny léčivých látek. Průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) a,b Aktivní Cmax AUC Cmin Účinky na sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir nebyly studovány. Očekává se: Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir Pozorováno: Pravastatin 1,89 (1,53; 2,34) 2,16 (1,79; 2,60) Účinek na atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin a simvastatin nebyl studován. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Vosevi Pravastatin může být podáván s přípravkem Vosevi v dávce, která nepřekračuje 40 mg pravastatinu. Nelze vyloučit interakce s jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Současné podávání s přípravkem Vosevi se nedoporučuje. NARKOTICKÁ ANALGETIKA Methadon Methadon (Udržovací terapie methadonem [30 až 130 mg denně]) + sofosbuvir (400 mg jednou denně) f Interakce byly studovány pouze se sofosbuvirem Očekává se: Velpatasvir Voxilaprevir Pozorováno: R-methadon S-methadon Sofosbuvir 1,3 (1,00; 1,69) Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Vosevi nebo methadonu. 14

Léčivá látka podle terapeutických oblastí/možný mechanismus interakce IMUNOSUPRESIVA Cyklosporin (600 mg jednorázová dávka) f + sofosbuvir (400 mg jednorázová dávka) e (Inhibice OATP1B nebo P-gp nebo BCRP) Cyklosporin (600 mg jednorázová dávka) e + velpatasvir (100 mg jednorázová dávka) f Cyklosporin (600 mg jednorázová dávka) e + voxilaprevir (100 mg jednorázová dávka) f Takrolimus Takrolimus (5 mg jednorázová dávka) e + sofosbuvir (400 mg jednorázová dávka) f PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE Norgestimát/ ethinylestradiol (norgestimát 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ ethinylestradiol 0,025 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/ 100 mg jednou denně) + voxilaprevir (100 mg jednou denně) f STIMULANTY Modafinil (Indukce P-gp a CYP) Účinky na hladiny léčivých látek. Průměrná hodnota (90% interval spolehlivosti) a,b Aktivní Cmax AUC Cmin Pozorováno: Cyklosporin Sofosbuvir 2,54 4,53 (1,87; (3,26; 3,45) 6,30) Cyklosporin 0,88 (0,78; 1,0) Velpatasvir 1,56 (1,22; 2,01) 2,03 (1,51; 2,71) Cyklosporin Voxilaprevir 19,0 (14,1; 25,6) 9,4 (7,4; 12,0) Účinky na velpatasvir a voxilaprevir nebyly studovány. Očekává se: Velpatasvir Voxilaprevir Pozorováno: Takrolimus Sofosbuvir Pozorováno: Norelgestromi n 0,73 (0,59; 0,90) 0,97 (0,65; 1,43) 1,09 (0,84; 1,40) 1,13 (0,81; 1,57) Norgestrel Ethinylestradiol Interakce nebyly studovány. Očekává se: Modafinil Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir 15 Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Vosevi Současné podávání přípravku Vosevi s cyklosporinem se nedoporučuje (viz bod 4.4). Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Vosevi nebo takrolimu. Přípravek Vosevi je kontraindikován s léčivými přípravky obsahujícími ethinylestradiol (viz bod 4.3). Mají se zvážit alternativní metody antikoncepce (např. antikoncepce pouze na bázi progestinu nebo nehormonální metody). Současné podávání přípravku Vosevi s modafinilem se nedoporučuje (viz bod 4.4). a. Průměrná hodnota (90 % CI) farmakokinetických parametrů ve studii současně podávaných léčivých přípravků samostatně nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00. b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků. c. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, dolní hranice 70 %. d. Tyto léčivé přípravky patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.

e. Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80 125 %. f. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70 143 %. g. Podáváno jako efavirenz, emtricitabin a tenofovir DF fixní kombinace dávek. h. Podáváno jako sofosbuvir, velpatasvir fixní kombinace dávek. i. Podáváno jako emtricitabin, rilpivirin a tenofovir-alafenamid fixní kombinace dávek. k. Podáváno jako emtricitabin, tenofovir-disoproxil-fumarát fixní kombinace dávek. l. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 50 200 %. m. Podáváno jako elvitegravir, kobicistat, emtricitabin a tenofovir-alafenamid fixní kombinace dávek. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání sofosbuviru, velpatasviru, voxilapreviru nebo přípravku Vosevi těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Sofosbuvir Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Nebylo možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce (viz bod 5.3). Velpatasvir Studie na zvířatech prokázaly možnou souvislost s reprodukční toxicitou (viz bod 5.3). Voxilaprevir Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Vosevi v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se sofosbuvir, jeho metabolity, velpatasvir nebo voxilaprevir vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování velpatasviru a metabolitů sofosbuviru do mléka. Při podávání kojícím potkaním samicím byl voxilaprevir zjištěn v plazmě kojených mláďat. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Vosevi se proto během kojení nemá podávat. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Vosevi na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru na fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Vosevi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí profilu bezpečnosti Hodnocení bezpečnosti přípravku Vosevi je založeno na údajích z klinických studií fáze 2 a 3, ve kterých 1383 pacientů užívalo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir nebo sofosbuvir/velpatasvir + voxilaprevir po dobu 8 nebo 12 týdnů. 16

Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu v důsledku nežádoucích účinků, byl 0,1 % u pacientů, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 8 týdnů. Žádní pacienti, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 12 týdnů, neukončili léčbu předčasně v důsledku nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); nebo méně časté ( 1/1000 až < 1100). Tabulka 3: Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Vosevi Frekvence Nežádoucí účinek Poruchy nervového systému: Velmi časté bolest hlavy Gastrointestinální poruchy: Velmi časté průjem, nauzea bolest břicha, snížená chuť k jídlu, Časté zvracení Poruchy kůže a podkožní tkáně: Méně časté vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Časté myalgie Méně časté svalové křeče Laboratorní vyšetření: Časté zvýšená celková hladina bilirubinu Popis vybraných nežádoucích účinků Srdeční arytmie Při užívání sofosbuviru v kombinaci s dalším přímo působícím antivirotikem a současně užívaným amiodaronem a/nebo dalšími léčivými přípravky snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády (viz body 4.4 a 4.5). Laboratorní abnormality Celkový bilirubin V klinických studiích fáze 3 bylo u 4 % pacientů bez cirhózy a 10 % pacientů s kompenzovanou cirhózou pozorováno zvýšení celkové hladiny bilirubinu o méně než nebo rovno 1,5násobku horníholimitu normálu v důsledku inhibice OATP1B1 a OATP1B3 voxilaprevirem. Po skončení léčby přípravkem Vosevi se hladiny celkového bilirubinu snížily. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Nejvyšší zdokumentované dávky byly 1200 mg sofosbuviru, 500 mg velpatasviru a 900 mg voxilapreviru v jednorázové dávce. Ve studiích se zdravými dobrovolníky se sofosbuvirem a velpatasvirem nebyly při těchto dávkách pozorovány žádné neobvyklé účinky. Četnost a závažnost nežádoucích účinků byla podobná jako ve skupinách užívajících placebo. Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů užívajících 900 mg voxilapreviru byly průjem (34 %), nauzea (17 %) a bolest hlavy (9 %). Na předávkování přípravkem Vosevi neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity. Léčba předávkování přípravkem 17

Vosevi zahrnuje standardní podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Hemodialýzou lze z oběhu účinně odstranit hlavní metabolit sofosbuviru, GS-331007, s extrakčním poměrem 53 %. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila významné množství velpatasviru nebo voxilapreviru, protože velpatasvir a voxilaprevir se silně vážou na proteiny plazmy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AP56 Mechanismus účinku Sofosbuvir je u všech genotypů HCV inhibitorem NS5B RNA-dependentní RNA polymerázy, která je důležitá pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát (GS-461203), který může být inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako terminální sekvence (terminátor) řetězce. V biochemických analýzách GS-461203 inhiboval aktivitu polymerázy rekombinantní NS5B z HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a. GS-461203 není ani inhibitorem lidské DNA a RNA polymerázy, ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy. Velpatasvir je u všech genotypů HCV inhibitorem proteinu HCV NS5A, který je nutný pro replikaci virů. Voxilaprevir je u všech genotypů HCV inhibitorem NS3/4A proteázy. Voxilaprevir funguje jako nekovalentní, reverzibilní inhibitor NS3/4A proteázy. Antivirová aktivita Hodnoty 50% účinné koncentrace (EC 50) sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti replikonům o úplné délce nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B, NS5A a NS3 proteázy z laboratorních kmenů jsou uvedeny v tabulce 4. Hodnoty EC 50 pro sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir proti klinickým izolátům jsou uvedeny v tabulce 5. 18

Tabulka 4: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti laboratorním replikonům o úplné délce nebo chimérickým laboratorním replikonům Genotyp replikonů Aktivita sofosbuviru EC50, nm a Aktivita velpatasviru EC50, nm a Aktivita voxilapreviru EC50, nm a 1a 40 0,014 3,9 e 1b 110 0,016 3,3 e 2a 50 0,005 0,016 c 3,7 4,5 e 2b 15 b 0,002 0,006 c 1,8 6,6 f 3a 50 0,004 6,1 f 4a 40 0,009 2,9 e 4d 33 0,004 3,2 e 5a 15 b 0,021 0,054 d 1,9 f 6a 14 25 b 0,006 0,009 3,0 4,0 e 6e NA 0,130 d 0,33 f 6n NA NA 2,9 f NA: Neuplatňuje se. a. Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu. b. Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí geny NS5B z genotypu 2b, 5a nebo 6a. c. Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy. d. Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9 184. e. Stabilní linie buněk vyjadřující replikony kódující Renilla luciferázu. f. Data získaná z přechodně transfekovaných replikonů. Tabulka 5: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti přechodným replikonům obsahujícím NS5A, NS5B nebo NS3 proteázu z klinických izolátů Genotyp replikonů Replikony obsahující NS5B z klinických izolátů Replikony obsahující NS5A z klinických izolátů Replikony obsahující NS3 proteázu z klinických izolátů Počet klinických izolátů Medián EC50 sofosbuviru, nm (rozmezí) Počet klinických izolátů Medián EC50 velpatasviru, nm (rozmezí) Počet klinických izolátů Medián EC50 voxilapreviru, nm (rozmezí) 1a 67 62 (29 128) 23 0,019 (0,011 0,078) 58 0,59 (0,14 19,16) 1b 29 102 (45 170) 34 0,012 (0,005 0,500) 29 0,50 (0,19 2,87) 2a 1 28 8 0,011 (0,006 0,364) 18 2,8 (1,78 6,72) 2b 14 30 (14 81) 16 0,002 (0,0003 0,007) 43 2,1 (0,92 8,3) 3a 106 81 (24 181) 38 0,005 (0,002 1,871) 32 6,3 (1,3 21,48) 4a NA NA 5 0,002 (0,001 0,004) 58 0,52 (0,12 1,7) 4d NA NA 10 0,007 (0,004 0,011) 11 0,85 (0,41 1,1) 4r NA NA 7 0,003 (0,002 0,006) 1 1,15 NA 5a NA NA 42 0,005 (0,001 0,019) 16 1,8 (0,87 5,63) 6a NA NA 26 0,007 15 2,7 (0,0005 0,113) 6e NA NA 15 0,024 (0,005 0,433) NA: Neuplatňuje se. (0,23 7,35) 12 0,2 (0,12 0,43) Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát snížila aktivitu velpatasviru a 6,8krát aktivitu voxilapreviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a. 19

Rezistence V buněčné kultuře U sofosbuviru byla vybrána substituce S282T v polymeráze NS5B u replikonů genotypu 1 6 a byla spojena s 2- až 18násobně nižší citlivostí na sofosbuvir. U velpatasviru replikonů genotypu 1-6 byly pro 2 nebo více genotypů vybrány substituce spojené s rezistencí L31I/V a Y93H. Cílená mutageneze NS5A variant virů asociovaných s rezistencí (RAV) ukázala, že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir, jsou M28G, A92K a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H u genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu 6. Žádné individuální RAV testované u genotypů 2a, 4a nebo 5a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir. U voxilapreviru u replikonů genotypu 1 6 byly pro 2 nebo více genotypů vybrány substituce spojené s rezistencí Q41H, A156V/T/L a D168E/H/Y. Cílená mutageneze NS3 RAV ukázala, že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti na voxilaprevir, jsou A156V, A156T nebo A156L u genotypu 1a, 1b, 2a, 3a a 4. Žádné individuální testované RAV u genotypů 2b, 5a nebo 6a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na voxilaprevir. U velpatasviru i voxilapreviru vykazovaly kombinace RAV často větší snížení citlivosti než jednotlivé RAV samostatně. Zkřížená rezistence v buněčné kultuře Voxilaprevir je aktivní in vitro proti většině NS3 RAV, které nesou rezistenci proti inhibitorům proteázy NS3/4A první generace. Velpatasvir je navíc aktivní in vitro proti většině NS5A RAV, které nesou rezistenci proti ledipasviru a daklatasviru. Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné třídy DAA, které mají jiný mechanismus účinku, např. voxilaprevir byl plně aktivní proti RAV na NI NS5A a NS5B. V klinických studiích Studie u pacientů dříve léčených DAA Z 263 pacientů dříve léčených inhibitorem NS5A, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/ voxilaprevirem po dobu 12 týdnů v rámci studie POLARIS-1 (viz tabulka 10), 7 z 263 (3 %) pacientů (2 s genotypem 1, 4 s genotypem 3 a 1 s genotypem 4) nedosáhlo trvalé virologické odezvy (SVR12) a splnilo podmínky pro analýzu rezistence; u 6 došlo k relapsu a u 1 k virologickému průlomu s farmakokinetickými údaji, které odpovídají nedodržování léčby. U pacienta s genotypem 1a a virologickým průlomem se vyvinuly NS5A RAV L31M a Y93H. U jednoho pacienta s genotypem 4d, u kterého došlo k relapsu, se vyvinula NS5A RAV Y93H. U ostatních 5 pacientů, u kterých došlo k relapsu, se neobjevily žádné RAV na nukleosidový inhibitor (NI) NS3, NS5A nebo NS5B. Ze 182 pacientů dříve léčených DAA, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 12 týdnů v rámci studie POLARIS-4 (viz tabulka 11), u 1 ze 182 (1 %) pacientů došlo k relapsu a splnil podmínky pro analýzu rezistence. U tohoto pacienta s infekcí HCV genotypu 1a se neobjevily žádné RAV na NI NS3, NS5A nebo NS5B. Studie u pacientů dosud neléčených DAA Ve studii POLARIS-2 bylo ve skupině léčené sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 8 týdnů (viz tabulka 12) celkem 21 z 501 (4 %) pacientů (16 s genotypem 1, 2 s genotypem 2, 2 s genotypem 4 a 1 s genotypem 5), kteří splnili podmínky pro analýzu rezistence z důvodu relapsu. Z těchto 21 pacientů měl 1 pacient při selhání virus s objevujícími se NS5A RAV Q30R a L31M. U žádného z těchto 21 acientů se při selhání neobjevily žádné RAV na NI NS3 a NS5B. V léčebné skupině, která užívala sofosbuvir/velpatasvir po dobu 12 týdnů, celkem 3 ze 440 (1 %) pacientů (2 s genotypem 1, 1 s genotypem 4) splnili podmínky pro analýzu rezistence z důvodu relapsu. Z těchto 3 pacientů měl 1 pacient (33 %) při selhání virus s objevujícím se NS5A RAV Y93N. U žádného z těchto 3 pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3 a NS5B. 20

Ve studii POLARIS-3 byli ve skupině léčené sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 8 týdnů (viz tabulka 14) celkem 2 ze 110 (2 %) pacientů (s genotypem 3), kteří splnili podmínky pro analýzu rezistence z důvodu relapsu. U žádného z těchto pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3, NS5A nebo NS5B. V léčebné skupině, která užívala sofosbuvir/velpatasvir po dobu 12 týdnů, 2 ze 109 (2 %) pacientů splnili podmínky pro analýzu rezistence z virologického selhání. U žádného z těchto pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3 nebo NS5B. Účinek počáteční přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí na výsledek léčby Studie u pacientů dříve léčených DAA Ve studiích POLARIS-1 a POLARIS-4 byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi stávajícími výchozími NS3 a NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů, kteří byli dříve léčeni režimy s DAA a užívali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 12 týdnů. Ty jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6: SVR12 u pacientů, kteří byli dříve léčeni DAA, s nebo bez výchozích NS3 nebo NS5A RAV podle studie sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 12 týdnů POLARIS-1 (n = 260) POLARIS-4 (n = 179) Žádné NS3 nebo NS5A RAV 98 % (42/43) 99 % (85/86) Jakákoli NS3 nebo NS5A RAV 97 % (199/205) 100 % (83/83) Pouze NS3 100 % (9/9) 100 % (39/39) Pouze NS5A 97 % (120/124) 100 % (40/40) NS3 a NS5A 97 % (70/72) 100 % (4/4) RAV nebyly určeny pro NS3 ani NS5A a 100 % (12/12) 100 % (10/10) a. Pacienti se selháním sekvence genu NS3 a/nebo NS5A. Ve studii POLARIS-1 bylo SVR12 dosaženo u 18 z 19 (95 %) pacientů, kteří měli výchozí RAV na NI NS5B, včetně 2 pacientů, kteří měli kromě výchozích RAV na NS5A i virus s RAV na NI S282T NS5B. Ve studii POLARIS-4 mělo virus s výchozími RAV na NI NS5B celkem 14 pacientů a všichni dosáhli SVR12. Studie u pacientů dosud neléčených DAA Ve studiích POLARIS-2 a POLARIS-3 byly provedeny analýzy zkoumající souvislosti mezi stávajícími výchozími NS3 a NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů, kteří ještě nebyly léčeni režimy s DAA a užívali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 8 týdnů. Ty jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7: SVR12 u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni DAA, s nebo bez výchozích NS3 nebo NS5A RAV podle studie sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 8 týdnů POLARIS-2 (n = 498) POLARIS-3 (n = 108) Žádné NS3 nebo NS5A RAV 98 % (224/229) 98 % (80/82) Jakákoli NS3 nebo NS5A RAV 94 % (234/250) 100 % (23/23) Pouze NS3 91 % (100/110) 100 % (2/2) Pouze NS5A 95 % (114/120) 100 % (20/20) NS3 a NS5A 100 % (20/20) 100 % (1/1) RAV nebyly určeny pro NS3 ani NS5A a 100 % (19/19) 100 % (3/3) a. Pacienti se selháním sekvence genu NS3 a/nebo NS5A. Ve studii POLARIS-2 bylo SVR12 dosaženo u všech 39 pacientů, kteří měli výchozí RAV na NI NS5B, a ve studii POLARIS-3 to byli 2 z 3 (67 %) pacientů. Ve studiích POLARIS-2 a POLARIS-3 nebyly u žádného pacienta zjištěny RAV S282T na NI NS5B. Mezi subjekty s genotypem 1a ve studii POLARIS-2 bylo SVR12 dosaženo u 87 % (53/61) pacientů s RAV na Q80K/L/R a 94 % (99/105) pacientů bez RAV na Q80K/L/R. 21

Klinická účinnost Účinnost přípravku Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprevir [VOX]) byla hodnocena ve čtyřech studiích fáze 3, dvou studiích s pacienty dříve léčených DAA a dvou studiích s pacienty dosud neléčených DAA s HCV infekcí genotypu 1 až 6 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 8. Demografické údaje a výchozí charakteristiky pro všechny studie jsou podrobně uvedeny v tabulce 9. Tabulka 8: Studie provedené s přípravkem Vosevi Studie Populace Skupiny léčených pacientů a doba trvání (Počet léčených pacientů) POLARIS-1 (randomizova ná dvojitě zaslepená) POLARIS-4 (otevřená) POLARIS-2 (otevřená) POLARIS-3 (otevřená) Pacienti dříve léčení inhibitorem NS5A, GT1-6, s cirhózou nebo bez ní Pacienti dříve léčení DAA (kteří neužívali inhibitor NS5A), GT1-6, s cirhózou nebo bez ní Pacienti dosud neléčení DAA, GT 1, 2, 4, 5 nebo 6, s cirhózou nebo bez ní GT 3 bez cirhózy Pacienti dosud neléčení DAA s GT 3 a cirhózou SOF/VEL/VOX 12 týdnů (N=263) Placebo 12 týdnů (N=152) SOF/VEL/VOX 12 týdnů (N=182) SOF/VEL 12 týdnů (N=151) SOF/VEL/VOX 8 týdnů (N=501) SOF/VEL 12 týdnů (N=440) SOF/VEL/VOX 8 týdnů (N=110) SOF/VEL 12 týdnů (N=109) Další informace o studii Placebem kontrolovaná studie, ve které byli pacienti s infekcí GT1 randomizováni v poměru 1:1 do skupin užívajících SOF/VEL/VOX nebo placebo po dobu 12 týdnů. Pacienti s infekcí GT2-6 byli zařazeni pouze do skupiny užívající SOF/VEL/VOX po dobu 12 týdnů. Pacienti s infekcí GT1-3 byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin užívajících SOF/VEL/VOX nebo SOF/VEL po dobu 12 týdnů. Pacienti s infekcí GT4-6 byli zařazeni pouze do skupiny užívající SOF/VEL/VOX po dobu 12 týdnů. Pacienti s infekcí GT1-4 byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin užívajících SOF/VEL/VOX po dobu 8 týdnů nebo SOF/VEL po dobu 12 týdnů. Pacienti s infekcí GT5-6 byli zařazeni pouze do skupiny užívající SOF/VEL/VOX po dobu 8 týdnů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin užívajících SOF/VEL/VOX po dobu 8 týdnů nebo SOF/VEL po dobu 12 týdnů. DAA: přímo působící antivirotikum; GT: genotyp; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir 22

Tabulka 9: Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů zařazených do studií POLARIS-1, -2, -3 a -4 Studie s pacienty dříve léčenými DAA Studie s pacienty dosud neléčenými DAA Dispozice pacienta POLARIS-1 (n =415) POLARIS-4 (n =333) POLARIS-2 (n =941) POLARIS-3 (n =219) Věk (roky) medián (rozsah) 59 (27 84) 58 (24 85) 55 (18 82) 56 (25 75) Mužské pohlaví 77 % (321) 77 % (257) 52 % (492) 72 % (157) Etnikum černé/afroamerické 14 % (60) 9 % (29) 10 % (95) < 1 % (1) bílé 81 % (335) 87 % (291) 80 % (756) 90 % (197) hispánské/latinskoamerické 6 % (25) 8 % (27) 9 % (84) 8 % (17) Genotyp Genotyp 1a 53 % (218) 29 % (98) 36 % (341) 0 Genotyp 1b 18 % (76) 14 % (46) 13 % (122) 0 Genotyp 2 1 % (5) 19 % (64) 12 % (116) 0 Genotyp 3 19 % (78) 32 % (106) 19 % (181) 100 % (219) Genotyp 4 5 % (22) 5,7 % (19) 13 % (120) 0 Genotyp 5 < 1 % (1) 0 2 % (18) 0 Genotyp 6 2 % (8) 0 4 % (39) 0 IL28B CC 18 % (74) 19 % (62) 32 % (302) 42 % (93) HCV RNA 800 000 IU/ml 74 % (306) 75 % (249) 69 % (648) 69 % (151) Kompenzovaná cirhóza 41 % (172) 46 % (153) 18 % (174) 100 % (219) Pracoviště USA 57 % (236) 56 % (188) 59 % (552) 44 % (96) Mimo USA 43 % (179) 44 % (145) 41 % (389) 56 % (123) Hodnoty HCV RNA v séru byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verze 2.0) s nižším limitem kvantifikace (LLOQ) 15 IU na ml. Trvalá virologická odpověď (SVR12) definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby byla primárním cílovým ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV. Klinické studie u pacientů dříve léčených DAA Dospělí pacienti dříve léčení inhibitorem NS5A (POLARIS-1) Tabulka 10 uvádí SVR12 podle genotypu HCV ve studii POLARIS-1. Medián času mezi předchozím selháním DAA a první dávkou přípravku Vosevi u pacientů zařazených do studie POLARIS-1 byl 39 týdnů (rozsah: 11 až 299 týdnů). Žádný pacient ve skupině placeba nedosáhl SVR4. 23