SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls135645/2010 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NEUROLITE kit pro přípravu radiofarmaka SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Každá lahvička (A) obsahuje: Léčivé látky: Bicisati dihydrochloridum Stannosi chloridum dihydricum 0,9 mg 0,072 mg Po rozředění přípravku Neurolite se sterilním, apyrogenním technecistanem-( 99m Tc) sodným bez oxidačních přísad vznikne komplex technecium [(Tc-99m)-N,N (1, 2-ethlenediyl)bis-L-cysteine diethyl ester bicisát-( 99m Tc)]. Pomocné látky, viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Kit pro přípravu radiofarmaka. Lahvička A: bílý lyofilizát Lahvička B: čirý bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Tento přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům. Scintigrafie pomocí bicisátu-( 99m Tc) je indikována pro vyhodnocení regionálních abnormalit v prokrvení mozku u dospělých pacientů s onemocněním centrální nervové soustavy. 4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování Doporučená aktivita pro intravenózní podání po přípravě injekce s technecistanem-( 99m Tc) sodným, Ph. Eur. je 740 MBq u pacienta s průměrnou tělesnou hmotností 70 kg. Zobrazení by mělo být provedeno do 6-ti hodin po podání přípravku. V odůvodněných případech lze podat i vyšší aktivity (až 1700 MBq) za předpokladu, že pacient může močit minimálně každé dvě hodiny. Dávka pro pacienta musí být před aplikací pacientovi změřena vhodným měřičem radioaktivity. Rovněž se doporučuje zkontrolovat radiochemickou čistotu před podáním přípravku pacientovi. NEUROLITE se nedoporučuje používat u pacientů s poruchou funkce ledvin vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti. NEUROLITE se nedoporučuje používat u dětí mladších 18 let vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti. Návod k přípravě a ke kontrole radiochemické čistoty radiofarmaka, viz bod 12. 4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. 1/6

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Objeví-li se hypersenzitivní nebo anafylaktické reakce, je nutno podávání léčivého přípravku okamžitě ukončit a podle potřeby zahájit intravenózní léčbu. Pro zajištění okamžité pomoci při náhlých příhodách je nutné, aby byly ihned k dispozici potřebné léčivé přípravky a vybavení jako jsou endotracheální trubice a ventilátor. Těhotenství, viz bod 4.6. U každého pacienta musí být vystavení ionizujícímu záření odůvodněno předpokládaným přínosem. Podaná aktivita by v každém případě měla být při získávání požadovaných diagnostických informací co nejnižší. U pacientů se sníženou funkcí ledvin je nutné pečlivé posouzení indikace, neboť u těchto pacientů je možná zvýšená radiační expozice. Poškození ledvin U těchto pacientů je nutné pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik, protože hrozí možné riziko zvýšené radiační expozice. Příprava pacientů Pacientům se doporučí zvýšit příjem tekutin perorálně, pokud k tomu neexistuje lékařská kontraindikace a dále jsou vyzváni k co nejčastějšímu močení, aby se snížila radiační zátěž močového měchýře. Radiofarmaka mohou být přijímána, používána a podávána pouze kvalifikovanými osobami, v klinických zařízeních k tomu určených Jejich příjem, uchovávání, použití, přeprava a likvidace podléhají příslušným předpisům a povolením kompetentních národních orgánů. Radiofarmaka musí být připravována uživatelem takovým způsobem, který splňuje požadavky na radiační bezpečnost, tak i na farmaceutickou kvalitu. Je nutno dodržovat aseptické postupy v souladu s požadavky správné výrobní praxe pro léčiva. Obsahy lahviček jsou určeny pouze pro použití za účelem přípravy technecia bicisátu-( 99m Tc) a nikoliv pro přímé podání dospělému pacientovi bez předchozí přípravné procedury. S bicisátem-( 99m Tc) a stejně tak s ostatními radiofarmaky se musí zacházet s opatrností a musí být používána příslušná bezpečnostní opatření, aby se minimalizovalo vystavení klinického personálu a dospělých pacientů ionizujícímu záření. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, takže je v podstatě bez obsahu sodíku. Vysoký průtok krve mozkem by mohl být podhodnocen. Opatření týkající se rizika pro životní prostředí jsou uvedena v bodě 6.6. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Žádné lékové interakce nebyly doposud popsány. 4.6. Těhotenství a kojení Reprodukční studie na zvířatech nebyly s bicisátem-( 99m Tc) provedeny a nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen. Je-li nutné podat radiodiagnostický přípravek ženě v produktivním věku je vždy nutné zjistit, zda není žena v jiném stavu. Každá žena, u které došlo k vynechání menstruace, má být považována za těhotnou, dokud se neprokáže opak. V případě nejistoty je důležité snížit radiační zátěž na minimum vzhledem k získání požadovaných klinických informací. Zváženy by měly být i jiné alternativní techniky bez použití ionizujícího záření. Radionuklidová vyšetření prováděná u těhotných žen znamenají také radioaktivní zátěž pro plod. Po dobu těhotenství by měla být provedena pouze nezbytná vyšetření, a to za předpokladu, že přínos převýší riziko, kterému je vystavena matka a plod. Před podáním radiofarmaka kojícím ženám by se mělo zvážit, zda je možné vyšetření odložit až matka ukončí kojení, a je-li zvolené radiofarmakum nejvhodnější, přičemž se bere v úvahu jeho vylučování do mateřského mléka. Pokud je podání přípravku shledáno jako odůvodněné je nutné kojení na 12 hodin přerušit a odsáté mléko zlikvidovat. S kojením se může opět začít, je-li úroveň radiační dávky pro dítě nižší než 1 msv. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Diagnostické zobrazovací vyšetření s bicisátem-( 99m Tc) nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 2/6

4.8. Nežádoucí účinky Hlášené nežádoucí účinky po podání přípravku NEUROLITE v klinických hodnoceních (1022 pacientů) byly zpravidla mírné až střední intenzity a přechodného trvání. Během programu klinického hodnocení byla nežádoucí příhoda hlášena u 5,9 % pacientů. Nejčastěji hlášené nežádoucí příhody jsou bolest hlavy (1,0 %) a neklid (0,5 %). Frekvence níže uvedených nežádoucích účinků je definována dle následující konvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (nelze odhadnout z dostupných údajů). Poruchy nervového systému Srdeční poruchy: Cévní poruchy: Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Gastrointestinální poruchy: Poruchy kůže a podkožní tkáně: Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Poruchy imunitního systému: Časté: bolest hlavy Méně časté: neklid, křeče, porucha čichu (projevující se přechodným vnímáním mírně aromatického zápachu), spavost, halucinace, úzkost, závrať Méně časté: angina pectoris, srdeční selhání Méně časté: synkopa, hypertenze Méně časté: apnoe, cyanóza Méně časté: zácpa, nevolnost, dyspepsie, průjem Méně časté: vyrážka Méně časté: bolest zad Méně časté: nevolnost Vzácné: reakce hypersenzitivity (projevující se jako svědění, zarudnutí kůže, kopřivka, nevolnost, otok obličeje nebo rtů, oční překrvení, nízký krevní tlak). Vzácné: mírné až těžké anafylaktické reakce (projevující ve formě otoků, otékání rtů, nízký krevní tlak) Vystavení ionizujícímu záření je spojeno se vznikem rakoviny a možným vývojem dědičných vad. U většiny diagnostických vyšetření v nukleární medicíně je obdržená ekvivalentní dávka menší než 20 msv a výskyt nežádoucích účinků je nepravděpodobný. Při maximální doporučené aktivitě 1700 MBq je efektivní dávka u dospělého (70 kg) 13,6 msv. 4.9. Předávkování V případě podání nadměrné radiační dávky přípravku NEUROLITE musí být absorbovaná dávka pacientem redukována tam, kde je to možné, zvýšením eliminace radionuklidu z těla častým močením a defekací. Může být užitečné odhadnout efektivní dávku, která byla podána. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: diagnostické radiofarmakum pro CNS zobrazení. ATC kód: V09AA02 Vzhledem k malým množstvím podávaného diagnostika se neočekávají žádné farmakodynamické účinky bicisátu-( 99m Tc). 3/6

5.2. Farmakokinetické vlastnosti Po rekonstituci přípravku NEUROLITE s technecistanem-( 99m Tc) sodným se vytvoří komplex [( 99m Tc)-N,N'- (1,2-ethylenediyl)bis-L-cysteine diethyl ester bicisát-( 99m Tc)]. Bicisát-( 99m Tc) může existovat ve čtyřech stereochemicky odlišných formách v závislosti na stereochemii komponenty bicisátu. Studie prokázaly stereoselektivní retenci a metabolismus v mozku pouze u derivátu L, L. Naproti tomu komplex 99m Tc odvozený od izomeru D, D prochází krevní bariérou mozku a je odbouráván mozkem, avšak nevykazuje ani retenci ani není metabolizován v zaznamenatelném rozsahu. Z tohoto důvodu je v přípravku použit pouze izomer L, L. Studie na zdravých dobrovolnících naznačují dobrý počáteční záchyt přípravku bicisátu-( 99m Tc) v mozku s hodnotami v rozmezí mezi 4,8-6,5 % injikované dávky v průběhu několika málo minut po injekci. Záchyt a retence bicisátu-( 99m Tc) v mozku je dostatečná, aby umožňovala zobrazení mozku metodou SPECT bezprostředně po aplikaci diagnostické dávky. Vyplavování bicisátu-( 99m Tc) z mozku je velmi pomalé. Jeho distribuce v mozku se nemění minimálně po dobu šesti hodin po injekci a je blízká distribuci 133 Xe-xenonu, který slouží jako standard pro měření minutového průtoku krve v mozku. Eliminace bicisátu-( 99m Tc) z krve je rychlá, 1 hodinu po podání preparátu zbývá v krvi méně než 5 % injikované dávky. V průběhu pěti minut po podání bicisátu-( 99m Tc) je většina aktivity v žilné krvi ve formě metabolitů. V průměru 74 % injikované dávky je vylučováno močí v průběhu prvních 24 hodin po injekci, přičemž až 50 % injikované dávky je vyloučeno během prvních 2 hodin. Protože stěna močového měchýře je kritický orgán, je možno dávky záření redukovat hydratací a zvýšenou frekvencí močení. Bicisát-( 99m Tc) a jeho hlavní metabolit se neváží na bílkoviny séra. U člověka bylo prokázáno, že zvýšení průtoku krve nad normální fyziologickou úroveň bude mít za následek podhodnocení relativního průtoku, což je známo i o obdobných preparátech značených pomocí technecia- 99m Tc. Farmakokinetická studie s přípravkem bicisát-( 99m Tc) u pacientů s neurologickými příznaky nebyla provedena. Avšak dr. Vidabaek a dr. Moretti prováděli u neurologických pacientů opakovaná podání tohoto radiofarmaka a pomocí vyšetření SPECT zjistili, že u nich nedochází ke změnám distribuce přípravku bicisát-( 99m Tc) v čase. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Studie toxicity jednotlivé a opakované dávky na hlodavcích, psech a opicích neprokázaly žádné známky toxicity přípravku u dávek do 123 až 5882 násobku maximální dávky pro člověka. U králíků bylo zjištěno lehké a reverzibilní perivaskulární dráždění. Teratologické studie a studie týkající se reprodukce zvířat nebyly s tímto přípravkem prováděny. Rovněž nebyly provedeny dlouhodobé studie karcinogenního potenciálu bicisátu-( 99m Tc) a nebylo sledováno ovlivnění plodnosti samců a samic. Výsledky testů měření primárních cílových ukazatelů naznačují, že přípravek nemá in - vitro genotoxické účinky, a že účinná složka bicisát 2HCI není genotoxická in - vivo. Tato data podporují závěr, že přípravek není mutagenní za podmínek běžného klinického používání. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Lahvička A Dihydrát dinatrium-edetátu Mannitol Roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l Dusík Lahvička B Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Voda na injekci Injekční lahvičky neobsahují žádné konzervační látky. 6.2. Inkompatibility Účinnost značení techneciem závisí na zachování cínatého iontu v redukovaném stavu. Z toho vyplývá, že by se nemělo pracovat s roztokem technecistanu-( 99m Tc) sodného inj., obsahujícím oxidační činidla. 4/6

Pro zajištění stability Tc-99m komplexu by se přípravek neměl podávat v jedné injekční stříkačce s dalšími injectabilis. 6.3. Doba použitelnosti Doba použitelnosti neznačeného přípravku je 18 měsíců. Chemická a fyzikální stabilita značeného přípravku byla stanovena do 8 hodin při teplotě uchovávání do 25 C. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Přípravek by měl být uchováván při teplotě do 25 C v originálním obalu. Obsah soupravy není před použitím radioaktivní. Po přidání technecistanu-( 99m Tc) sodného inj., musí však být používáno příslušné stínění konečného přípravku. 6.5. Druh obalu a velikost balení Skleněná lahvička (5 ml), borosilikátové sklo, uzavřená halobutylovou pryžovou zátkou a aluminiovou objímkou. Vnější obal - papírová krabička. Balení tvoří jedna lahvička A a jedna lahvička B, anebo pět lahviček A a pět lahviček B. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Upozornění pro příbuzné, pečovatele, nemocniční personál při použití otevřených radioaktivních zářičů. Podávání radiofarmak představuje pro personál riziko vnějšího ozáření nebo kontaminace močí, zvratky, atd. Je tudíž vyžadována ochrana před zářením v souladu s národními předpisy. Příprava bicisátu-( 99m Tc) z přípravku NEUROLITE se musí provést asepticky následujícím postupem: 1. Před přidáním roztoku technecistanu-( 99m Tc) sodného inj. do lahvičky B (lahvička s tlumivým roztokem) napište naměřenou aktivitu, datum a čas přípravy do určeného prostoru na štítku lahvičky. Pak odtrhněte symbol radioaktivity a připevněte jej rovněž na lahvičku. 2. Při přípravě používejte vodotěsné rukavice. Sejměte plastiková víčka z lahviček kitu a dezinfikujte horní část uzávěru lahviček lihem. 3. Vložte lahvičku B, kterou příslušným způsobem označíte datem, dobou přípravy, objemem a aktivitou, vložte do vhodného stínění. 4. Do sterilní stíněné injekční stříkačky natáhněte asepticky sterilní apyrogenní roztok technecistanu-( 99m Tc) sodného, max. 3,70 GBq (100 mci) o objemu přibližně 2,0 ml a přidejte do lahvičky B. Bez vytažení jehly odstraňte odpovídající objem plynu tak, aby se v lahvičce vyrovnal tlak. 5. Pomocí sterilní stíněné injekční stříkačky rychle injikujte do lahvičky A (lahvička s lyofilizátem) 3,0 ml sterilního 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekce (bez antibakteriálních přísad), pro rozpuštění obsahu. Bez vytažení jehly odstraňte odpovídající objem plynu tak, aby se v lahvičce vyrovnal tlak. Obsah lahvičky několikanásobným obrácením zhomogenizujte. 6. Jinou sterilní injekční stříkačkou bezprostředně (do 30 sekund) přeneste 1,0 ml roztoku z lahvičky A do lahvičky B. Lahvičku A okamžitě zlikvidujte. 7. Obsah lahvičky B zamíchejte po dobu několika sekund a nechte směs odstát po dobu 30 minut při pokojové teplotě. 8. Před podáním pacientovi stanovte radiochemickou čistotu, jak je uvedeno dále. Zjistíte-li vizuální kontrolou hmotné částečky anebo zabarvení, tak přípravek nepoužívejte. 9. Změřte aktivitu lahvičky vhodným měřičem radioaktivity. Napište údaje o radioaktivitě, celkovém objemu, času přípravy a době použitelnosti přípravku na štítek a připevněte ho na stínění lahvičky. 10. Reagenční lahvičku obsahující bicisát-( 99m Tc) skladujte při pokojové teplotě 15 C 30 C do doby použití. Po uplynutí této doby přípravek za aseptických podmínek zlikvidujete. Lahvička neobsahuje konzervační prostředky. 11. Likvidace odpadu musí být provedena v souladu s předpisy pro nakládání s radioaktivními odpady. Poznámky: Dodržujte výše uvedené instrukce pro přípravu. Přípravek musí být spotřebován do 8 hodin po přípravě. Určení radiochemické čistoty Kontrolu jakosti přípravku provádějte následujícím postupem: 5/6

Metoda TLC Radiochemickou čistotu rekonstituovaného roztoku určete metodou chromatografie na tenké vrstvě - TLC, za použití destiček Baker-Flex silica gel IB-F nebo jim ekvivalentní, které se vyvíjí ethylacetátem. Materiál pro metodu TLC: - Baker-Flex silica gel IB-F; 2,5 cm x 7,5 cm, Baker #2/4463/03 nebo jeho ekvivalent, - systém rozpouštědla: ethylacetát, jakost HPLC, - měřič aktivity nebo jiný vhodný měřič gama záření, - malá chromatografická vývojnice, - injekční stříkačky a stíněné lahvičky dle potřeby. Postup Naplňte vývojnici čerstvým roztokem ethylacetátu do výšky 3-4 mm od dna vývojnice. Hrdlo vývojnice utěsněte pomocí fólie Parafilm a ponechte v klidu 15 až 40 minut aby se vývojnice mohla nasytit parami ethylacetátu. Je důležité provést předem ustálení a dodržet dobu pro sycení vývojnice s cílem dosáhnout reprodukovatelnosti výsledků TLC. Poznámka: Ethylacetát dráždí kůži a sliznici, při manipulaci s ním pracujte v rukavicích a v odvětrávaném prostoru (digestoř). Na destičku TLC tužkou označte vzdálenosti 2 cm (start); 4,5 cm a 7 cm od dolního okraje TLC destičky. Na start naneste přibližně 5 μl rekonstituovaného roztoku např. s pomocí injekční stříkačky a jehly č. 25 nebo 27. Průměr skvrny naneseného vzorku by neměl být větší než 10 mm. Nechte skvrnu zaschnout 5 až 10 minut, ne déle. Potom vložte TLC destičku do nasycené vývojnice a ponechte vyvíjet až po značku ve vzdálenosti 7 cm, po dobu cca 15 minut. Poté destičku vyjměte a dobře vysušte ve větraném prostoru (digestoř). Vyhodnocení Přestřihněte TLC destičku na značce 4,5 cm. Změřte aktivitu na každé části pomocí měřícího zařízení na měření záření gama. Horní část obsahuje komplex bicisát-( 99m Tc) a spodní část obsahuje všechna radioaktivní znečištění. Vypočítejte radiochemickou čistotu s použitím následující rovnice: A t (%) Bicisát-( 99m Tc) = x 100 A t + A b Kde A t = aktivita v horní části A b = aktivita v dolní části Charakteristika Bicisát-( 99m Tc) migruje s R f 0,9 (± 0,1), koloidní (TcO 4 ) -, a EDTA-( 99m Tc) formy zůstávají na startu. Pokud je radiochemická čistota < 94 %, přípravek nepoužívejte. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Lantheus MI UK Limited Festival House 39 Oxford Street Newbury, Berkshire RG 14 1 JG Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 88/581/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE: 29. 11. 2000 / 19. 9. 2007 10. DATUM REVIZE TEXTU: 12.12.2012 6/6