sp. zn. sukls188055/2013 1 NÁZEV PŘÍPRAVKU MACROTEC SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Kit pro přípravu injekční suspenze makroagregátů lidského albuminu značených techneciem-99m (Makrosalb). 2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Seroalbuminum humanum macroaggregatum 2,0 mg / lahvička Každá lahvička obsahuje 4,5 x 10 6 částic (± 15 %) rozsah velikosti částic 10 100 µm Produkt je připraven z lidského sérového albuminu získaného z lidské krve dárců testovaných podle předpisů EEC na nepřítomnost: povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) protilátky proti viru lidské imunodeficience (anti HIV 1/2) protilátky proti viru hepatitidy C (anti HCV) K přípravě injekce makroagregátů lidského albuminu značených techneciem-99m se Macrotec rekonstituuje injekcí technecistanu-( 99m Tc) sodného (není součástí tohoto kitu). Úplný seznam pomocných látek: viz bod 6.1. 3 LÉKOVÁ FORMA Kit pro přípravu radiofarmaka. Prášek pro přípravu injekční suspenze. Popis přípravku- bílý lyofilizát. 4 KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Tento přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům. Po označení roztokem technecistanu-( 99m Tc) sodného může být injekce použita pro: scintigrafii prokrvení plic sekundární indikací je použití makroagregátů lidského albuminu značeného techneciem-99m pro venoscintigrafii. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávky pro dospělé Pro intravenózní podání dospělým vážícím 70 kg se doporučují aktivity v rozsahu 37 185 MBq. Počet částic podaných v jedné dávce musí být v rozmezí 60 x 10 3 700 x 10 3. Vyšetření plic může začít ihned po injekci. 1/9
Dávky pro děti Aktivita podávaná dětem by měla být podílem aktivity pro dospělé a může se vypočítat podle následujícího vztahu: aktivita dospělému (MBq) x váha dítěte (kg) aktivita dítěti (MBq) = ---------------------------------------------------------- 70 kg I když pro úpravu podávané aktivity se více používá faktor tělesné hmotnosti, v omezených případech je pro výpočet vhodnější povrch těla: aktivita dospělému (MBq) x povrch těla dítěte (m 2 ) aktivita dítěti (MBq) = ------------------------------------------------------------------ 1,73 Četnost podávání Tento přípravek není určen pro pravidelné nebo kontinuální podávání. Způsob podání Před podáním pacientovi se tento léčivý přípravek rekonstituuje. Instrukce pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním: viz bod 12. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vždy se musí brát v úvahu možnost přecitlivělosti, včetně vážných, život ohrožujících reakcí. K dispozici by měla být moderní zařízení pro podporu života. Obzvláštní pozornosti je třeba při podávání makroagregátů lidského albuminu (MAA) značených techneciem-99m pacientům s pravolevými srdečními zkraty. Aby se minimalizovala možnost mikroembolizace v mozkové a renální cirkulaci, makroagregáty lidského albuminu značené techneciem-99m se mají podávat pomalou intravenózní injekcí a počet částic se má snížit o 50 %. Stejná bezpečnostní opatření se doporučují při selhávání dechu u pacientů s plicní hypertenzí. Standardní opatření pro zabránění přenosu infekcí z léčiv vyrobených z lidské krve nebo plasmy zahrnují pečlivý výběr a testování dárců a jejich plasmy, hledání infekčních látek a efektivní postupy zpracování a inaktivaci/eliminaci virů při výrobním procesu. I přesto, že riziko přenosu infekčních látek se úplně vyloučit nedá, léčiva vyrobená z lidské krve nebo plasmy se používají. Stejně tak to platí i pro nové viry neznámého původu a jiné patogeny. O virovém přenosu v souvislosti s albuminem, vyrobeným v souladu se specifikacemi v Ph.Eur. a běžnými postupy, nejsou žádné zprávy. Pro zachování souvislosti mezi pacientem a číslem šarže přípravku se důrazně doporučuje, aby se při podání MAA pacientovi vždy uváděl název přípravku a jeho výrobní číslo šarže. Vystavení každého pacienta ionizujícímu záření musí být opodstatněné na základě jeho pravděpodobného přínosu. Aplikovaná aktivita musí být taková, aby výsledná dávka záření byla co nejnižší a přitom bylo dosaženo požadovaného diagnostického nebo terapeutického výsledku. Radiofarmaka mohou být používána pouze oprávněnými osobami. 2/9
Radiofarmaka mohou přijímat, používat a podávat pouze oprávněné osoby v určených zdravotnických zařízeních. Jejich příjem, skladování, používání, přeprava a likvidace jsou dány předpisy a/nebo příslušnými povoleními oficiálních kompetentních organizací. Uživatel připravuje radiofarmaka způsobem vyhovujícím jak radiační bezpečnosti, tak i farmaceutickým požadavkům. Dodržují se příslušná aseptická opatření. Obsah lahvičky je určen pouze pro použití k přípravě injekce makroagregátů lidského albuminu značeného 99m Tc (Makrosalbu) a nesmí být podáván pacientovi přímo, aniž by před tím prošel postupem přípravy. Bezprostředně před injekcí se má obsah injekční stříkačky jemným rozvířením homogenizovat. Do stříkačky se nemá nikdy natahovat krev, aby nevznikaly malé shluky částic. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě bez sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Změny v biodistribuci makroagregátů lidského albuminu značených techneciem-99m vyvolávají různá léčiva. Farmakologické interakce způsobují chemoterapeutika, heparin, a bronchodilatancia, Toxikologické interakce způsobují heroin, nitrofurantoin, busulfan, cyklofosfamid, bleomycin, methotrexat, methysergid. Farmaceutické interakce způsobuje síran hořečnatý. 4.6 Fertilia, těhotenství a kojení Těhotenství V těhotenství mají být prováděna pouze naléhavá vyšetření v případě, že prospěch převyšuje riziko způsobené matce a plodu. Radionuklidové vyšetření těhotných žen představuje také radiační dávku na plod. Je-li nutné podat radioaktivní léčivo ženě, která může být těhotná, vždy je nutné se o tom přesvědčit. Každá žena, které vynechala perioda má být považována za těhotnou, dokud se neprokáže opak. V případě nejistoty (když ženě vynechala perioda, je-li perioda velmi nepravidelná, atd.) by se měly pacientce nabídnout, pokud existují, alternativní metody bez ionizujícího záření. V případě nejistoty je důležité, aby vystavení radiaci bylo minimální a dosáhlo se žádoucí klinické informace. Vždy by se měly brát v úvahu alternativní metody bez ionizujícího záření. Kojení Je-li podání nutné, kojení je třeba na 12 hodin přerušit a odsáté mléko zlikvidovat. Před podáním radioaktivního léčiva kojící matce je třeba uvážit, zda vyšetření důvodně neodložit až matka kojení přeruší a zdali volba radiofarmaka byla s ohledem na vylučování aktivity do mléka nejvhodnější. 3/9
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Co se týká bezpečnosti s ohledem na přenosné látky: viz bod 4.4 Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány takto: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (nelze odhadnout z dostupných údajů). Poruchy imunitního systému Četnost není známa: Reakce přecitlivělosti, včetně život ohrožující anafylaxe. Přecitlivělost v místě aplikace. Vystavení ionizujícímu záření je spojeno se vznikem rakoviny a s možným vývojem dědičných vad. Při vyšetřování v nukleární medicíně se ukazuje, že tyto nežádoucí účinky se vyskytují vzhledem k nízkým radiačním dávkám zřídka. 4.9 Předávkování Počet částic makroagragátů (MAA) pro dospělého nesmí přesáhnout 1,5 x 10 6. Nebezpečí po podání příliš vysoké aktivity z nepozornosti se může snížit podporou diurézy a častým vyprazdňováním moči. 5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Diagnostická radiofarmaka, respirační systém, technecium- ( 99m Tc) makroagregáty pro injekci ATC kód: V09EB01 Při podání v obvyklých dávkách nevykazují injekce makroagragátů lidského albuminu značených techneciem-99m klinicky a/nebo analyticky zjistitelné farmakodynamické účinky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po injekci do povrchové žíly systémového žilního oběhu jsou makroagregáty unášeny rychlostí tohoto oběhu k prvnímu kapilárnímu sítu, tj. kapilárnímu větvení plicního tepenného systému. Částice albuminových makroagregátů nepronikají plicním parenchymem (intersticiálním nebo alveolárním), ale zůstávají dočasně zachyceny v průsvitu kapiláry. Je-li průtok krve plícemi normální, rozprostře se sloučenina v oblastech plic podle fyziologických gradientů, je-li průtok v určité oblasti změněn, do oblastí sníženého průtoku krve se dostane i úměrně menší množství částic. Techneciem značené makroagregáty zůstávají v plicích různě dlouhou dobu v závislosti na struktuře, velikosti a počtu částic. Aktivita se z částic v plicích uvolňuje exponenciálně, větší částice mají delší biologický poločas, zatímco částice s průměrem mezi 5 a 90 µm mají poločas v rozsahu 2 až 8 hodin. Částic, které ucpávají plicní kapiláry, ubývá z plic jejich mechanickým rozbíjením, silou pulzací systo-diastolického tlaku v kapilárách samotných. Produkty rozpadu makroagregátů cirkulující jako albuminový mikrokoloid jsou rychle odstraňovány makrofágy retikuloendoteliálního systému, tj. játry a slezinou. 4/9
Radioaktivní technecium-99m, kterým je mikrokoloid označen, se metabolizuje systémovým oběhem, ze kterého je vyloučen močí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Existuje vztah mezi velikostí částic makroagregátů lidského albuminu (MAA) a jejich toxickými účinky. Ukazuje se, že patofyziologickým mechanismem zodpovědným za toxicitu je zvýšení krevního tlaku v plicích. První známky plicní toxicity u psa (např. tachypnoe) se objevuje po injekčním podání částic velikosti 10 50 µm v dávce 20 25 mg na kg tělesné váhy. Prudké zvýšení plicního krevního tlaku je zaznamenáno po injekci 20 mg částic menších než 80 µm, zatímco po podání 40 mg částic MAA menších než 35 µm znatelné změny tlaku zaznamenány nebyly. U suspenzí s částicemi MAA velikosti do 150 µm nebylo při dávce nižší než 10 mg/kg pozorováno žádné zvýšení krevního tlaku, zatímco s větším průměrem suspendovaných částic (do 300 µm) nastaly změny krevního tlaku v plicní arterii při dávce větší než 5 mg/kg. Dávky 20-50 mg/kg způsobují po selhání dechu náhlou smrt. Po injekci 14000 částic makroagregátů lidského albuminu, značených techneciem-99m velikosti 30 50 µm, byl u psa stanoven bezpečnostní faktor 100. Studie toxicity s opakovanými dávkami u psů nezpůsobily změny v chování zvířat. Nebyly zjištěny žádné patologické změny v hlavních orgánech. Podle literatury neexistují žádné důkazy teratogenity, mutagenity nebo karcinogenity neznačeného produktu. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát chloridu cínatého Chlorid sodný Lidský albumin Trihydrát octanu sodného Dusík 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky než s uvedenými v bodě 12. 6.3 Doba použitelnosti Kit před rekonstitucí: 18 měsíců od data výroby Kit rekonstituovaný roztokem technecistanu-( 99m Tc) sodného Ph.Eur.: do 6 hodin po označení 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Kit před rekonstitucí: uchovávejte v lednici při teplotě 2 8 C. Kit rekonstituovaný roztokem technecistanu-( 99m Tc) sodného Ph.Eur.: značený přípravek neuchovávejte při teplotě nad 25 C. Nechladit, nemrazit. Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci: viz bod 6.3. Radiofarmaka se uchovávají v souladu s národními předpisy pro radioaktivní látky. 5/9
6.5 Druh obalu a velikost balení 10 ml skleněné lahvičky (Ph.Eur. typ I), uzavřené zátkou z bromobutylkaučuku a překryté kovovou objímkou s odtrhovacím víčkem plastické hmoty umístěné v lepenkové krabičce obsahující příbalovou informaci. Velikost balení: 5 lahviček v jedné krabičce 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Dodržují se bezpečnostní opatření pro zacházení s radioaktivními látkami. Veškerý materiál použitý k přípravě a podávání radiofarmak včetně nepoužitého radiofarmaka a jeho obalu se musí dekontaminovat nebo s ním zacházet jako s radioaktivním odpadem podle předpisů místních kompetentních úřadů. Kontaminovaný materiál musí být likvidován schváleným postupem. 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GE Healthcare S.r.l. Via Galeno 36 20126 Milano Itálie 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO 88/814/99-C 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 01.12.1999 / 29.12.2010 10 DATUM REVIZE TEXTU 26.11.2013 11 DOZIMETRIE Technecium-99m se přeměňuje emisí záření gama s energií 140 kev a s poločasem přeměny 6 hodin na technecium-99, které se může považovat za téměř stabilní. Podání 185 MBq tohoto radiofarmaka 70 kg člověku představuje efektivní dávkový ekvivalent 2,2 msv. 6/9
Pacientem absorbované dávky jsou podle ICRP 80 (1998) následující: Orgán Absorbovaná dávka na jednotku podané aktivity (mgy/mbq) dospělý 15 let 10 let 5 let 1 rok nadledviny 6,8 x 10-3 8,8 x 10-3 1,3 x 10-2 1,9 x 10-2 3,1 x 10-2 močový měchýř - stěna 8,7 x 10-3 1,1 x 10-2 1,4 x 10-2 1,6 x 10-2 3,0 x 10-2 povrch kostí 5,1 x 10-3 6,4 x 10-3 9,1 x 10-3 1,4 x 10-2 2,6 x 10-2 mozek 9,2 x 10-4 1,2 x 10-3 2,0 x 10-3 3,2 x 10-3 5,5 x 10-3 prsa 5,0 x 10-3 5,6 x 10-3 9,9 x 10-3 1,4 x 10-2 2,1 x 10-2 žlučník 5,6 x 10-3 7,0 x 10-3 1,0 x 10-2 1,6 x 10-2 2,4 x 10-2 GI trakt žaludek - stěna 3,7 x 10-3 5,2 x 10-3 8,0 x 10-3 1,2 x 10-2 2,0 x 10-2 tenké střevo 2,0 x 10-3 2,6 x 10-3 4,3 x 10-3 6,8 x 10-3 1,2 x 10-2 tlusté střevo - stěna horní část 2,2 x 10-3 2,9 x 10-3 5,0 x 10-3 8,4 x 10-3 1,4 x 10-2 - stěna dolní část 1,6 x 10-3 2,1 x 10-3 3,3 x 10-3 5,0 x 10-3 9,5 x 10-3 srdce 9,6 x 10-3 1,3 x 10-2 1,8 x 10-2 2,5 x 10-2 3,8 x 10-2 ledviny 3,7 x 10-3 4,8 x 10-3 7,2 x 10-3 1,1 x 10-2 1,8 x 10-2 játra 1,6 x 10-2 2,1 x 10-2 3,0 x 10-2 4,2 x 10-2 7,4 x 10-2 plíce 6,6 x 10-2 9,7 x 10-2 1,3 x 10-1 2,0 x 10-1 3,9 x 10-1 svaly 2,8 x 10-3 3,7 x 10-3 5,2 x 10-3 7,7 x 10-3 1,4 x 10-2 jícen 6,1 x 10-3 7,7 x 10-3 1,1 x 10-2 1,5 x 10-2 2,2 x 10-2 vaječníky 1,8 x 10-3 2,3 x 10-3 3,5 x 10-3 5,4 x 10-3 1,0 x 10-2 pankreas 5,6 x 10-3 7,5 x 10-3 1,1 x 10-2 1,7 x 10-2 2,9 x 10-2 červená dřeň 3,2 x 10-3 3,8 x 10-3 5,3 x 10-3 7,2 x 10-3 1,2 x 10-2 kůže 1,5 x 10-3 1,7 x 10-3 2,7 x 10-3 4,3 x 10-3 7,8 x 10-3 slezina 4,1 x 10-3 5,5 x 10-3 8,3 x 10-3 1,3 x 10-2 2,2 x 10-2 varlata 1,1 x 10-3 1,4 x 10-3 2,2 x 10-3 3,3 x 10-3 6,2 x 10-3 brzlík 6,1 x 10-3 7,7 x 10-3 1,1 x 10-2 1,5 x 10-2 2,2 x 10-2 štítná žláza 2,5 x 10-3 3,3 x 10-3 5,7 x 10-3 9,0 x 10-3 1,6 x 10-2 děloha 2,2 x 10-3 2,8 x 10-3 4,2 x 10-3 6,0 x 10-3 1,1 x 10-2 ostatní orgány 2,8 x 10-3 3,6 x 10-3 5,0 x 10-3 7,4 x 10-3 1,3 x 10-2 Efektivní dávkový ekvivalent (msv/mbq) 1,1 x 10-2 1,6 x 10-2 2,3 x 10-2 3,4 x 10-2 6,3 x 10-2 Po podání aktivity 185 MBq je radiační dávka do cílového orgánu plic 12,2 mgy a radiační dávka do kritických orgánů: nadledviny 1,26 mgy stěny močového měchýře 1,61 mgy jater 2,96 mgy pankreatu 1,04 mgy sleziny 0,76 mgy 12 NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK Toto radiofarmakum mohou přijímat, používat a podávat pouze oprávněné osoby v určených zdravotnických zařízeních. Jejich příjem, skladování, používání, přeprava a likvidace jsou dané 7/9
předpisy a/nebo příslušnými povoleními místních kompetentních oficiálních organizací (viz bod 6.6). Podávání radiofarmak je spojeno s rizikem vnějšího ozáření jiných osob nebo kontaminací z rozlité moči, zvratků atd. V souladu s národními předpisy se musí dodržovat bezpečnostní opatření radiační ochrany. Způsob přípravy lahvička s obsahem MAA se vloží do vhodného olověného stínění asepticky se do lahvičky přidá 4 10 ml injekce technecistanu-( 99m Tc) sodného Ph.Eur. s aktivitou v rozmezí 1480 3700 MBq nepoužívá se odvzdušňovací jehla aby se vyrovnal tlak v lahvičce, stříkačkou se odebere stejný objem plynu několikrát se opatrně lahvička převrátí, aby se obsah s lyofilizovanými albuminovými makroagregáty suspendoval. Poté se nechá stát asi 5 minut při teplotě místnosti. před odebráním dávky se obsahem lahvičky zatřepe v žádném případě nesmí přijít přípravek do styku se vzduchem Kontrola kvality Je možno použít oba následující způsoby: A: Nefiltrovatelná radioaktivita 5 minut po značení membránový filtr s velikosti pórů filtrovaný objem promývací roztok 0,9% NaCl 3 m 200 l 20 ml Radioaktivita, která zůstane na membráně filtru, musí být 90 % celkové radioaktivity. B: Zkouška radiochemické čistoty 5 minut po značení Stanovení volného technecia-99m chromatografií na TLC-SA: nosič TLC-SA rozpouštědlo methanol:voda 85:15 v/v čas 25 30 minut volné technecium-99m ([ 99m Tc]O - 4 ) 5,0 % Rf (volné technecium-99m) 0,9±10 % TLC chromatografie: (i) Připravte neaktivovaný proužek TLC-SA 2 cm (± 2 mm) široký a 12 cm dlouhý. Zřetelně proužek označte. Tužkou proveďte malou značku přibližně 2,5 cm od spodního okraje proužku tak, abyste označili start. (ii) Naplňte chromatografickou nádobu směsí 85:15% v/v methanol:voda do výšky přibližně 1 cm. (iii) Použijte vhodnou stříkačku a naneste malou kapku (5 10 µl) rekonstituovaného léku na start na proužku. Poznámka: nedovolte, aby nanesený vzorek přišel do kontaktu se značkou, kterou jste provedli tužkou. (iv) Proužek ihned umístěte do chromatografické nádoby a nádobu přikryjte vhodným uzávěrem. Ujistěte se, že se nanesený vzorek nedostal do kontaktu s mobilní fází. 8/9
(v) (vi) Nechejte proužek vyvíjet, dokud čelo rozpouštědla nedosáhne vzdálenosti přibližně 7 cm. Toto trvá přibližně 25 30 minut. Vyjměte proužek z nádoby, označte polohu čela rozpouštědla a nechejte proužek vyschnout. Sken proužku získáte použitím vhodného zařízení na snímání radiochromatogramů nebo jiného vhodného zařízení. Vyhodnocení chromatogramů: 99m Tc-makrosalb zůstává na startu. (Rf: 0,0 0,1) [ 99m Tc]O 4 - migruje s čelem rozpouštědla. 9/9