Current Opinion on Effect of Benzalkonium Chloride to Respiratory Mucosa JAN VOKURKA Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty UK v Hradci Králové SOUHRN Benzalkonium chlorid je používán u řady léčivých přípravků jako aditivní látka působící jako desinficiens, jehož hlavní úlohou je prevence bakteriální kontaminace u roztoků používaných ve formě kapek, inhalačních směsí nebo sprejů k léčbě nemocí dýchacích cest. Jeho vedlejší účinky vyvolávají diskuzi, zda je tato látka vhodná, protože může vyvolat podráždění sliznice, její suchost, poleptání, je popsán vliv na mukociliární transport, dysfunkci neutrofilů nebo vznik rhinitis medicamentosa. Existují až protichůdné studie o chování benzalkonia opřené o studie in vitro i in vivo. Z praktického hlediska je důležitá otázka zda použitím léků, které benzalkonium obsahují, nelze nemocnému více uškodit než pomoci. Jsou prezentovány současné názory, kdy studie in vitro ukazují ciliostatický účinek benzalkonia, který však pozorování in vivo nepotvrzují. Přehled těchto názorů je komentován z pohledu klinických zkušeností rinologické poradny klinického pracoviště. Klíčová slova: rinologie, nosní spreje, benzalkonium chlorid, vedlejší účinky SUMMARY Benzalkonium chloride is a quaternary ammonium antimicrobial agent used as an additional compound with bacteriostatic effect to prevent bacterial growth in solutions, nasal drops and sprays utilised in treatment of many respiratory diseases. Adverse local effects of benzalkonium chloride provoke discussion if use of it is safety. Benzalkonium could elicit irritation, dryness, burning of respiratory mucosa, some reports described reduction of mucocilliary transport, neutrophil dysfunction or rhinitis medicamentosa. There are controversy as to the effect of benzalkonium in studies in vitro and in vivo. The review of current opinion on effect of benzalkonium chloride about the possible adverse effects when used as a preservative in intranasal medications is discussed from point of clinician rhinologic outpatient department view. Key words: rhinology, nasal sprays, benzalkonium chloride, adverse effect
Lokální lékové formy pro aplikaci do cest dýchacích jsou v současné době stále frekventněji používané. Na základě léčebných doporučení vydaných pracovní skupinou zabývající se diagnostikou a léčbou rinitid (5) se lokální (topická) rinologika považují za léky volby u všech skupin rinosinusitid. Od tradičních nosních kapek se rozšířily lékové formy na další, jako jsou spreje vodných roztoků, suspenze nebo práškové inhalační či nebulizační aplikace. Léky určené zejména k opakovanému použití jsou ohroženy bakteriální kontaminací, pomnožením baktérií, které by mohly způsobit kontaminaci cílového místa do kterého je lék aplikován. Ke stabilizaci uvedených lékových forem se používají aditivní látky s antiseptickým, protibakteriálním účinkem. V dřívější době to byly sloučeniny rtuti, chlorbutol nebo hydroxybenzoáty. Byly však opuštěny pro řadu nepříznivých vedlejších účinků, na respirační sliznici měly například výrazný ciliostatický účinek. V současnosti se nejčastěji používá benzalkonium chlorid (BC), méně časté jsou jiné látky jako je kyselina etylendiaminotetraoctová (EDTA). Benzalkonium chlorid (BC) je kvartérní amonná báze působící antibakteriálně, jako antiseptikum byl do medicíny uveden v době před 2. světovou válkou. Mechanizmus jeho protibakteriálního účinku není zcela znám, je to detergent, a proto je pravděpodobný jeho účinek na permeabilitu bakteriální cytoplazmatické membrány. Účinkuje baktericidně na většinu G+ a některé G- bakterie. Používá se k dezinfekci okolí ran, rukou před chirurgickými výkony, operačního pole, nebo lékařských nástrojů. BC je součástí některých čisticích a mycích prostředků užívaných v domácnosti nebo průmyslu. BC je nejrozšířeněji používanou látkou u lokálních dekongestiv (xylometazolinové i oxymetazolinové nosní kapky) topických steroidů (beclomethason dipropionát, fluticason propionát a flunisolid), antihistaminik nebo kromonů či bromidu ipratropia. Reprezentantem léků bez BC je topický steroid budesonid a triamcinolon acetonid. S rozšířením použití BC - zejména ve farmaceutickém průmyslu, se objevily i zprávy o jeho vedlejších účincích, zejména na respirační sliznici. Diskuze provází poslední desetiletí a vyskytují se názory poukazující na jeho škodlivost in vitro (1, 14) a in vivo (2, 8, 9). Jiní však soudí, že účinek in vitro, nelze považovat za stejný jako in vivo, tedy v reálné situaci (7, 12), kdy použitými zkouškami neprokázali alteraci mukociliárního transportu. Nepříznivé účinky BC Byly popsány nepříznivé vlivy BC na mukociliární transport, na jeho ciliární složku, kdy působí zpomalení až zastavení pohybu řasinek. Působí iritaci a suchost nosní sliznice, její naleptávání. BC působí na lidské granulocyty po expozici in vitro, navodí degranulaci a inhibuje polymeraci aktinu v neutrofilech (13). Vliv BC na mukociliární transport Mukociliární transport je podmíněn správnou stavbou a funkcí řasinek, cílií respiračního epitelu a adekvátním množstvím a konzistencí sekretu, který řasinky posunují v paranazálních dutinách k jejich primárním ústím, v nosní dutině dozadu do nosohltanu a v dolních dýchacích cestách aborálně do hltanu. Sekret je produktem tzv. sekrečních elementů respirační sliznicí, kterými jsou tzv. goblet cell neboli pohárkové buňky a serózní, mucinózní a seromucinózní žlázky umístěné v submukóze (obr. 1).
Činnost řasinek posuzujeme po odběru malého vzorku tkáně kyretkou ze zvoleného místa nosní sliznice, nejčastěji ze střední skořepy. Optimální je odběr kontrolovat endoskopicky. Ve světelném mikroskopu lze hodnotit pohyb řasinek, kvantitativně lze dělat závěry na základě počtu pohybů řasinek za časovou jednotku. Při patologickém nálezu provádíme odběr sliznice na vyšetření elektronovým mikroskopem, kdy je studována strukturální stavba tubulů a ramének cilií (Kartagenerův syndrom se projevuje vrozeným defektem dyneinových ramének). Mukociliární clearanci lze vyšetřit nejjednodušším způsobem pomocí sacharinového testu, kdy se částečka sacharinu položí na přední konec dolní skořepy nosní a měří se čas, za který vyšetřovaný ohlásí sladkou chuť v hltanu (obr. 2). Se stejným cílem lze pozorovat cestu radioizotopu, nebo barviva. V klinické praxi posuzujeme mukociliární transport jednak podle obtíží pacienta, dále, a to hlavně, na základě endoskopického vyšetření a pozorování. Takto lze odhalit například stav, kdy je transport výkonný, ale produkce patologického sekretu nadměrná (obr. 3), nebo je sekret patologické konzistence, která neumožňuje řasinkám jeho normální transport. Mukociliární transport může být alterován i strukturální patologií, jako je uzávěr ostia paranazální dutiny, nosní polypy, nerovnosti nosní přepážky a podobně. Cílem funkční endonazální chirurgie je vytvořit podmínky pro funkční mukociliární transport (obr. 4), pro ventilaci a další atributy funkční respirační sliznice, jak je zakotveno v koncepci této chirurgické metody (15). Mukociliární transport in vitro byl studován jednak na respirační sliznici zvířat, konkrétně tracheální
sliznici kuřecích embryí (6) nebo krys a vepřů (10), jednak na lidské sliznici nosní pacientů s nosními polypy, chronickou sinusitidou, nebo cystami paranazálních dutin, (10) a adenoidní tkáně odebrané z nosohltanu (1, 13). Bylo zjištěno, že dekongestiva v kapkách s BC mají ciliostatický efekt, zatímco bez BC tento efekt nemají. Byla zjištěna závislost intenzity ciliostatického efektu jak na koncentraci BC, tak na délce expozice (3, 10). Koncentrace BC ve většině užívaných rinologik mají ciliostatický účinek při expozici od 5-10 min. (4), v čemž spatřujeme klinický význam. Podobný účinek mají však i další konzervační látky používané u nosních vodných roztoků kortikosteroidů, jako je propylen glykol užívaný u flunisolidu, timerosal používaný s betametazonem. Ciliostatický účinek nastupuje v používaných koncentrací u uvedených léků za 5 minut. Berg (2) zjistil toxický účinek BC u krys exponovaných koncentrací používanou u řady nosních sprejů ve smyslu epiteliální deskvamace, degenerace, edému a infiltrace neutrofily a metaplázie řasinkového epitelu. Naproti tomu se lze setkat i s opačnými výsledky (3). V dvojitě slepé studii 22 pacientů trpících alergickou rýmou, kteří užívali 6 týdnů fluticason propionát vodný roztok v nosní spreji v dávce 200 mg, byl mukociliární transport vyšetřován sacharinovým testem. Anatomická struktura vzorků sliznice odebraných z dolní skořepy nosní byla vyšetřena elektronovým mikroskopem před a po léčbě. I když výsledky byly značně variabilní, nebyly zjištěny signifikantní rozdíly v sacharinovém testu ani elektronovou mikroskopií před léčbou a po ní. Berg et al. (2) kritizoval tuto studii, protože biopsie byly prováděny pouze z dolní skořepy, jejíž epitel bývá často metaplastický a signifikantní rozdíly byly zjištěny i ve skupině kontrolních osob, u nemocných s pereniální alergickou rýmou a hlenovou nadprodukcí může být efekt BC na sliznici maskován. Náš soubor pozorovaných osob zahrnuje dvě skupiny pacientů operovaných endoskopicky pro nosní polypy metodou funkční endonazální chirurgie (15, 16). Do klinické studie byly zahrnuty osoby, u kterých byla provedena operace oboustranně, zahrnovala čelistní dutiny a etmoidy. Vedoucím předoperačním příznakem byla nosní obstrukce, zatímco poruchy nosní sekrece (nadprodukce, nebo naopak nedostatek) nebyly v symptomatologii dominující, a ani předoperační endoskopické vyšetření je nezjistilo. Věkové
rozpětí bylo od 20-65 let s průměrem 45 roků. Operováno bylo v období od 1. 10. 1999 do 1. 7. 2000 celkem 26 osob. Z toho 16 žen a 10 mužů, kteří po odstranění tamponády neměli při endoskopickém vyšetření patrny zbytkové polypy, ani otoky sliznice a svůj stav hodnotili jako velmi dobrý. U všech byl po operaci přítomen čich. Všechny osoby dostaly po operaci vincentku sprej, kterou si aplikovaly do nosních dutin těsně před aplikací topického kortikosteroidu. Polovina operovaných (13 osob) dostala pooperačně budesonid (Rhinocort Aqua) v l denní dávce 200 mg podané ráno, dalších 13 operovaných si aplikovalo za stejných podmínek fluticason propionát (Flixonase) 200 mg. Endoskopické kontroly byly prováděny za 1, 2, 3, 4 a 6 měsíců po operaci. Doba endoskopického sledování byla od listopadu 1999 do 1. 1. 2001. Kortikoidy byly aplikovány po dobu prvních 4 měsíců po operaci. Hodnotili jsme: * otoky nosní sliznice, * rychlost regenerace sliznice (přeepitelizování ploch zbavených sliznice), * stagnaci sekretu, * množství superinfekcí s hlenohnisavým sekretem, eventálně dalšími příznaky akutního zánětu (teploty, bolesti), * tvorbu krust. Pravidelnost aplikací byla věcí seriózního přístupu pacientů, kteří byli náležitě o nutnosti pravidelného užívání léků informováni. Z pohledu hodnocení vlivu BC nešlo o prospektivní studii. Jde o vedlejší produkt prospektivní studie hojení a regenerace respirační sliznice nosu a paranazálních dutin po funkční endonazální chirurgii a její hodnocení. Výsledky U sledovaných a hodnocených pacientů jsme nezjistili při použití obou preparátů žádné signifikantní rozdíly v rychlosti hojení. To, že topické kortikosteroidy urychlují regeneraci sliznice, a zejména potlačení tvorby pooperačních edémů, které dávají základ tvorbě nových polypů, je poznatek prakticky všech současných rinochirurgů, a proto se také chirurgická léčba současnosti vždy kombinuje u nosní polypózy s léčbou medikamentózní, ve které hrají vedoucí roli právě topické steroidy (5). Schopnosti mukociliárního transportu v obraze endoskopického sledování lze nejlépe pozorovat u pacientů, kde dojde vlivem bakteriální superinfekce ke zvýšené produkci hlenohnisu. Z tabulky je vidět, že počty pacientů s touto komplikací jsou srovnatelné jak v obou skupinách, tak ve všech sledovaných období. Uvažovali jsme, že u pacientů s budesonidem, který je bez BC, by mohlo dojít k vyššímu výskytu hnisavých komplikací vlivem pomnožení
bakterií. Výsledky to však nepotvrdily. Výskyt zánětlivých superinfekcí je závislý spíše na výskytu infekcí horních cest dýchacích, které podléhají epidemiologické situaci a vyskytují se zejména v přechodných obdobích roku. Při sledování pacientů rozloženém do období přesahujícího l kalendářní rok není tato závislost z tabulky patrná. Schopnost transportu byla patrná u vše pacientů, vyjma těch, kteří trpěli krustami, nebo otoky většího rozsahu. Zde jsme nezjistili vyšší výskyt v závislosti na aplikaci jednoho ze dvou preparátů. U většiny pacientů jsme zjistili situaci jako na obr. 3 a 4. Můžeme potvrdit obtížnost hodnocení účinku BC u pacientů s nálezem vybočujícím z mezí fyziologických, což pooperační stavy jistě představují. Není jisté, zda lze vůbec vybrat kriteria pro prospektivní studii, která by umožnila objektivní vyhodnocení vlivu BC u nemocných s některým z typů rinosinusitidy, nebo u pooperačních stavů, protože se kombinuje řada vlivů a procesů, která činí takovéto studie napadnutelné (viz Bergova kritika 2). Přesto lze vyslovit určité závěry o současných poznatcích o BC: - U BC je studiemi in vitro prokázán ciliostatický účinek, může také vyvolat alergickou reakci, i když její mechanizmus nebyl zatím prokázán a další změny respirační sliznice (metaplázii). - Výsledky studií in vitro nebyly potvrzeny zatím jednoznačně studiemi in vivo. - Z klinického hlediska lze brát v úvahu poznatky o vedlejších účincích BC při výběru určitého preparátu, jako léku volby tam, kde je výběr obou alternativ, tedy léku s BC a bez BC. doc. MUDr. Jan Vokurka, CSc. Klinika ORL/CHHK FN a LFUK Sokolská 408 500 03 Hradec Králové LITERATURA 1. Berg OH, Lie K, Steinsvag SK. The effect of decongestive nosedrops on human respiratory mucosa in vitro. Laryngoscope 1994;104: 1153-1158. 2. Berg OH, Lie K, Steinsvag SK. The effects of topical nasal steroids on rat respiratory mucosa in vivo, with special reference to benzalkonium chloride. Allergy 1997; 52: 627-632. 3. Bernstein IL. J. Is use of benzalkonium chloride as a preservative for nasal formulations a safety concern? A cautionary note based on compromised mucociliary transport. Allergy Clin. Immunol., 2000; 105 (1): 39-41. 4. Bernstein IL. Benzalkonium chlorid. Weekend of the nose.abstrakts. Prague 2001: 17. 5. International Rhinitis Management Working Group. International Consensus Report on the Diagnosis and Management of Rhinitis. Allergy (Supplement) 1994; 19: 5-33. 6. Van de Donk HJM, Muller-Plantema IP, Zuidema J, Merkus FWHM. The effects of preservatives on cilliari beat frequenci of chicken embryo tracheas. Rhinology 1980; 18: 119-133. 7. Van de Donk HJM, van den Heuvel AGM, Zuidema J, Merkus FWMH. The effects of nasal drops and their aditives on human mucociliary clearance. Rhinology 1982; 20: 127-137. 8. Graf P, Hallén H, Juto JE. Benzalkonium chloride in a decongestant nasal spray aggravates rhinitis medicamentosa in healthy volunteers. Clin Exp Allergy 1994; 24: 1-6. 9. Hallén H, Graf P. Benzalkonium chloride in nasal decongestive sprays has a long lasting adverse effect on nasal mucosa of healthy volunteers. Clin Exp Allergy 1995; 26: 401-405. 10. Joki S, Saano V, Nuutinen J, Virta P, Karttunen P, Silvasti M et al. Effects of some preservative agents on rat and guinea pig trachel and human nasal beat frequency. Am J Rhinology 1996;10:181-186. 11. Klein GF, Sepp N, Fritsch P. Allergic reactions to benzalkonium chloride: do the use test. Contact Derm. 1991; 25: 269-270. 12. McMahon C, Darby Y, Ryan R, Scadding G. Immediate and short-term effects of benzalkonium chloride of the human nasal mucosa in vivo. Clin Otolaryngol 1997; 22: 957-965. 13. Steinsvag, SK, Bjerknes R, Berg, OH. Effects of topical nasal steroids on human respiratory mucosa and human granulocytes in vitro. Acta Otolaryngol. (Stockh), 1996; 116: 868-875. 14. Steinsvag SK, Bjerknes R, Berg OH. Effects of topical nasal steroids on human respiratory mucosa and human granulocytes in vitro. 15. Vokurka J, Šlapák I, Hybášek I. Endoskopické endonazální operace. Acta facultatis Univ. Brunensis Masarykianae 1998;117: 5-116.
16. Vokurka J. Funkční endonazální endoskopická chirurgie. Habilitační práce. LF UK Hradec Králové; 1994: 5-280.