Bulletin dětské endokrinologie

Ročník 4. / číslo 2 / Prezentace ze sympozia PRISM 2013 Achondroplázie v zrcadle umění

Bulletin dětské endokrinologie redakce ÚVODNÍ SLOVO Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Ivana Čermáková Endokrinologický ústav, Praha 1 MUDr. Jana Černá Klinika dětského lékařství FN Ostrava MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D. Endokrinologický ústav, Praha 1 MUDr. Božena Kalvachová, CSc. Endokrinologický ústav, Praha 1 MUDr. Stanislava Koloušková, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 MUDr. Olga Magnová Pediatrická klinika LF MU a FN Brno MUDr. David Neumann, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové MUDr. Dana Novotná Pediatrická klinika LF MU a FN Brno MUDr. Barbora Obermannová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Plzeň doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D. Dětská klinika LF UP a FN Olomouc Vážení přátelé, otevíráte nové číslo Bulletinu dětské endokrinologie, které je sestavené z prezentací na českém sympoziu PRISM 2013 konaném v Praze 12. 4. 2013 v hotelu Yasmin. Toto sympozium bylo opět v letošním roce věnované problematice růstu u dětí. Tentokrát tematicky vycházelo z mezinárodního sympozia PRISM v Berlíně, které jsme Vám představili již v minulém čísle. Hlavním motivem obou PRISM sympozií je diagnostika a léčba různých poruch růstu od těch nejběžnějších spojených s defi citem růstového hormonu až po raritní stavy úplné necitlivosti k růstovému hormonu. Vrátíme se v tomto čísle také k polským zkušenostem s léčbou rekombinantním IGF-1 a představíme si některé studie, které se touto léčbou více zabývají. Závěrečné slovo pak má pan RNDr. Bláha, který představuje plánovaný registr pacientů léčených Increlexem. V prvních dvou prezentacích se zaměříme na poruchy morfogeneze a diferenciace hypofýzy. Na kazuistikách můžeme sledovat poruchy vývoje střední čáry mozku zasahující i oblast hypofýzy od těch nejtěžších jako je anencefalie či anophatalmie přinášející nejen kombinované defi city hormonů, ale také výraznou stigmatizaci a mentální či senzorický defi cit. Na druhé straně spektra poruch vývoje hypofýzy pak stojí jemné změny v její diferenciaci přinášející izolovaný defi cit růstového hormonu nebo kombinované defi city, jako je tomu nejčastěji u pacientů s defektem genu PROP1. V posledních letech máme k dispozici stále více detailních informací o komplexním účinku růstového hormonu na buňky. Můžeme sledovat, jak růstový hormon spustí aktivací svého receptoru kaskádu dějů vedoucí až k tvorbě IGF-1 a jeho vazebných proteinů IGFBP3 a IGFALS. Porucha funkce proteinů zahrnutých do jednotlivých částí kaskády a následně porucha IGF-1, jeho receptoru a IGFALS má již svůj popsaný klinický obraz. Podle některých charakteristik jako je porodní hmotnost a délka, vývoj růstové rychlosti v průběhu dětství či hladiny růstového hormonu, IGF-1, prolaktinu, IGFBP3 a IGFALS lze jednotlivé poruchy růstu lépe zařadit a vybrat vhodnou léčbu. O léčbě poruch růstu spojených s nízkou hladinou IGF-1 se dočtete hned v několika zajímavých sděleních. Zároveň je zde diskutována také úspěšnost provádění IGF-1 generačního testu či bezpečnost a nežádoucí účinky léčby rekombinantním IGF-1. Periodicita: 3 ročně Vychází: Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, 160 00 Praha 6 IČO: 61382671 Evidenční číslo: MK ČR E 19597 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele. Fotografi e na titulní straně a na straně 44 jsou otištěny s laskavým svolením prof. MUDr. Jana Lebla, CSc. V dalším příspěvku prof. Lebl navazuje článkem o achondroplázií na dlouhodobý seriál mapující vztah umění a medicíny. Na titulní fotografi i tohoto čísla jste si jistě všimli fotky zobrazující slavné sochy Matyáše Bernarda Brauna, které byste našli v Novém Městě nad Metují. Na závěr najdete odkaz na webové stránky: www.shortstature-forum.com, které jsou již dva roky k dispozici. Nově můžete využít kódu pro chytré telefony na rychlé vyhledání a spuštění stránek. Věřím, že nové číslo Bulletinu přinese do Vaší praxe opět zajímavé podněty pro diagnostiku i léčbu dětí s poruchou růstu. S přáním krásného podzimu Doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK v Praze a FN Motol, Praha 1

Defects of pituitary morphogenesis: Pathophysiology and clinical implications prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové FETAL ULTRASOUND 30th gestational week Cleft lip and palate Nose deformation Abnormal brain development Coronary view FETAL MRI 30th gestational week mid-sagital view Semilobar holoprosencephaly Pituitary morphogenesis Pituitary differentiation Defects of pituitary morphogenesis: Pathophysiology and clinical implications Jan Lebl Hotel Yasmin, 12.4.2013 Anterior neuronal ridge Oral ectoderm Rathke s pouch Primary pituitary T-pit PITX1 NEUROD1 ACTH SHH, GLI2, PTCH, OTX2 HESX1 PITX1 + PITX2 LHX3 + LHX4 PROP1 FSH LH GH PRL TSH Holoprosencephaly Definition A spectrum of forebrain malformations characterized by failure of the prosencephalon to form two lateral hemispheres. Morphologically a single telencephalic ventricle with continuity of the cerebral hemispheres across the midline. Associated with a wide spectrum of craniofacial abnormalities. POU1F1 (PIT1) From: Deal C (ed.) MRI in congenital hypopituitarism. Reproduced with permission from Remedica Libuse at age 2½ months The unfortunate story of Libuse Libuse Libuse at age 2½ months Holoprosencephaly Born from 6th pregnancy of a clinically healthy mother and father Two previous miscarriages Three healthy brothers (aged 10, 9, 5 years) Born at 37th gestational week Birth weight 2240 g Apgar score 7-7-7 Two days oxygen-dependent Fed via nasogastric tube 2 3

Major clinical issues Holoprosencephaly Alobar Semilobar Lobar sonic hedgehog (SHH) Pedigree - Phenotype Neurogenic hypernatremia Defective thermoregulation Hyperprolactinemia Feeding problems ACTH deficiency Midline facial +++ ++ + defects Cyclopia + - - Hypotelorism ++ ++ ++ Microcephaly +++ ++ + Feeding problems +++ ++ + Seizures (due to heterotopia) ++ ++ ++ c. 516G>A (p.trp172stop) / wild heterozygote mutation Diabetes insipidus +++ +++ +++ Anterior pituitary + + + dysfunction Key: c. = codon p. = protein Libuše Age 4 months Pedigree - Genotype Libuše had increased frequency of clonic seizures of the extremities. They were associated with tonic extensor and flexor spasms, with apnea and desaturation. Between seizures she had continuous multifocal activity, oroalimentar automatisms and deviation of eyes with repetitive turning to the side. Anticonvulsant medications were administered with minimal effect. Periods of apnea became more prolonged and frequent by the end of the 4th month of life Libuše died at 4 months of age Autopsy: semilobar holoprosencephaly with normal pituitary Libuše Libor Etiology of holoprosencephaly SHH 30% of familial cases 4% of sporadic cases Ema and Adam 30-40% Specific chromosomal aberration 25% Syndromic 15% Single gene defect?% Other PTCH rare GLI2 1.8% SHH sonic hedgehog; Ptch patched; Smo smoothened Gli Krüppel family members expressed in glioma cells Anophthalmia and hypopituitarism Two unrelated children referred within their first year of life for growth failure associated with anophthalmia, mild facial dysmorphism and partial hearing loss; Both found to suffer from profound growth hormone deficiency. From: Deal C (ed.) MRI in congenital hypopituitarism. Reproduced with permission from Remedica 4 5

bilateral agenesis of eyes, optic nerves, chiasma and optic tracts anterior pituitary undetectable, pituitary stalk and posterior pituitary normally located other brain structures normal Ema and Adam Genes implicated in both eye and pituitary morphogenesis encode transcription factors responsible for early embryonic development: SOX2 (SRY box-2) OTX2 (Orthodenticle homeobox 2) BMP4 (Bone Morphogenetic Protein 4) Of these, OTX2 is most frequently linked to anophthalmia-hypopituitarism syndrome. Septo-optic dysplasia (de Morsier syndrome) Septo-optic dysplasia Uni- or bilateral optic nerve hypoplasia linked to impaired vision of various severity (mild up to complete blindness) developmental mid-line defects pituitary hormone deficiency OTX2 Hunt for the gene Septo-optic dysplasia Septo-optic dysplasia Orthodenticle homeobox 2 (OTX2) is a transcription factor necessary for ocular and forebrain development; OTX2 loss of function mutation causes anophthalmia and combined pituitary hormone deficiency with a small anterior and ectopic posterior pituitary Tajima T et al, JCEM 2009; 94: 314-319 sequencing all exons of OTX2: negative in both children; sequencing all exons of SOX2: negative in both children; microarray analysis: two different de novo submicroscopic deletions of 14q22q23 in both children, sized 5.8 and 8.9 Mb, respectively and including deletion of one copy of OTX2. schizencephaly ectopia of gray matter pineal gland cyst 14q22.1 14q22.2 14q22.3 14q23.1 14q23.2 chr 14: 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 Mb Ema Adam SAV1 C14ORF166 DDHD1 LGALS3 PELI2 ACTR10 DAAM1 SIX6 PRKCH KCNH5 NIN NID2 BMP4 DLGAP5 C14ORF101 PSMA3 GPR135 SIX1 HIF1A RHOJ ABHD12B PTGDR CDKN3 FBXO34 OTX2 ARID4A JKAMP SIX4 SNAPC1 GPHB5 PYGL PTGER2 CNIH ATG14 EXOC5 TOMM20L C14ORF38 MNAT1 SYT16 PPP2R5E TRIM9 TXNDC16 GMFB TBPL2 AP5M1 KIAA0586 RTN1 TRMT5 WDR89 TMX1 PSMC6 CGRRF1 KTN1 NAA30 DACT1 PCNXL4 SYNE2 FRMD6 STYX SAMD4A C14ORF105 DHRS7 GNG2 GCH1 SLC35F4 PPM1A GNPNAT1 WDHD1 C14ORF39 FERMT2 SOCS4 SLC38A6 MAPK1IP1L TMEM30B Nolen et al. 2006 Reis et al. 2011 Pat 1 Dateki et al. 2010 Hayashi et al. 2008 Wyatt et al. 2008 Pat 1 Delahaye et al. 2013 Pat 3 Wyatt et al. 2008 Pat 2 Decipher 2177 Decipher 257464 Decipher 255207 Decipher 249147 2177: Absent auditory canal, Anophthalmia, Dysplastic ears, Fontanelles, delayed closure/large, Hypotonia (non-myopathic), Post-axial polydactyly of fingers, Prominent forehead/frontal bossing, Renal dysplasia, Sacral dimple/sinus, Transposition of the great arteries 257464: Cloudy corneae/sclerocornea, Mental retardation/developmental delay, Post-axial polydactyly of fingers 255207: Brachydactyly, Coloboma of iris, Generalized obesity, Late puberty in male, Mental retardation/developmental delay, Microcephaly, Patchy depigmentation of skin, Round face 249147: Broad face, Generalized obesity, Mental retardation/developmental delay Growth hormone treatment Growth hormone (25-33 ug/kg/day) only partially reversed progressive growth retardation, but did not lead to full catch-up growth as expected in children with profound growth hormone deficiency. Some additional genes affected by the continuous gene deletion syndrome may co-influenced the growth potential. Body length/height (SDS) 0-1 -2-3 -4-5 Age (years) 1 2 3 Pt#1 Pt#2 Septo-optic dysplasia attenuation of corpus callosum Septo-optic dysplasia defects of corpus callosum and fornix 6 7

Septo-optic dysplasia Sporadic, rarely autosomal recessive transmission of HESX1 defects SOD may result also from defects in the FGFR1/FGF8/PROKR2 network, and, rarely, from OTX2, SOX2 or SOX3 mutations Raivio T et al, Genetic Overlap in Kallmann Syndrome, Combined Pituitary Hormone Deficiency, and Septo-Optic Dysplasia. JCEM 2012, 97 (4):E694-699 Septo-optická dysplázie Hormonální deficit Novorozenecké příznaky } GH hypoglykémie ACTH kortisol TSH tyroxin protrahovaný ikterus FSH, LH testikulární retence (ADH) (dehydratace) Poruchy diferenciace hypofýzy Patofyziologie a klinický obraz MUDr. Barbora Obermannová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 Embryogeneze hypofýzy Poruchy diferenciace hypofýzy Patofyziologie a klinický obraz Barbora Obermannová Jan Kutálek 1917-1987 Jan Kutálek 1917-1987 PROP1 PROP1 je zkratkou pro anglické prophet of PIT1, tedy v PIT1. PROP1 prvních týdnech gravidity, nejprve v pak v její k V Jan Kutálek 1917-1987 Jan Kutálek 1917-1987 8 9

embryogeneze. PROP1 mutace v zemích Východní Evropy efekt zakladatele CPHD homozygotní/ heterozygotní mutací v PROP1 genu. Lebl et.al, Eur J Endocrinol GH, Prl, TSH LH, FSH ACTH obvyklý variabilní late Bylo provedeno PROP1. - intervence. Protein PROP1 gen 5 3 Exon 1 Exon 2 Exon 3 5 3 Exon 1 Exon 2 Exon 3 N Homeodomain Transactivation C 1 domain 223 150delA (1bp): zkrácený, 301delGA (2bp): Vallette-Kasic S et al., Topical Endocrinol 6 IGHD Pokud dojde k, laktotropy a tyreotropy gonadotropních determinaci. kortikotropech, jejich PROP1 Delece GA v nukleotidech Delece 1 bp A v nukleotidu GGGGGGGG Czech 17/74 Hungary Poland Portugal Brazil Japan Korea Nether. England Spain Chile Mutované alely PROP1 geografický 5.2 y (M) 12.1 y (F) 13.4 y (F) 3000 3000 119/57/9 9 mm (+7.5 SD) 20 mm (+18.4 SD) 11 mm (+7.1 SD) Pituitary volume (mm 3 ) 2000 1000 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Age (years) (a) Pituitary volume (mm 3 ) (b) 2000 1000 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Age (years) 8/2/0 0/0/6 16/0/4 10/0/0 8/4/0 0/0/4-1.36 SDS -2.10 SDS -3.81 SDS. hypofýzy. 0/0/0 6/0/8 0/0/10 C112-124del 0/0/0-4.28 SDS -4.92 SDS -5.01 SDS -2.05 SDS 10 11

POU1F1 - a TSH genu. POU1F1 genu je na konci i dominantní. Malý vzrůst na podkladě deficitu IGF-1 a rezistence k IGF-1 doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 Růst člověka do výšky je velmi komplexní proces vyžadující fungující hormonální interakce i dostatek živin a energie. V prenatálním období jsou hlavními faktory řídícími růst především IGF-1, IGF-2 a inzulín. O porodní hmotnosti a délce spolurozhodují také chromozomální odchylky, které jsou často spojeny s řadou dalších problémů. POU1F1 POU1F1 protein - --homeodoménu - - v. GH, Prl TSH LH, FSH ACTH V postnatálním období dostává hlavní slovo růstový hormon, jehož působení na buňku je komplexní. Růstový hormon aktivuje svůj receptor, což umožní jeho fosforylaci, na které se podílejí proteiny z JAK-STAT kaskády. Aktivované molekuly STAT (především STAT5b) jsou pak přenašeči signálu do jádra buňky, kde spustí aktivaci genů pro IGF-1, IGFBP3 a IGFALS. Tyto proteiny jsou následně uvolněny do krve, kde vytvoří vazebný komplex udržující IGF-1 déle aktivní. Po uvolnění z vazby působí IGF-1 endokrinním, parakrinním či autokrinním způsobem a aktivuje svůj IGF-1 receptor. Výsledkem této aktivace jsou pak vlastní metabolické a mitotické děje vedoucí k růstu organismu. Na každém místě kaskády reakce na růstový hormon může nastat porucha, která ve svém důsledku vede k malému vzrůstu. Klasickým příkladem je Laronův syndrom způsobený změnou receptoru pro růstový hormon, který není schopen přenést signál do buňky. Podobný obraz vytvoří také nefunkční molekula samotného růstového hormonu neschopná receptor aktivovat. Tyto děti mají normální porodní délku a váhu, mírnou (či výraznou) stigmatizaci zahrnující vysoké čelo, široký kořen nosu a hypoplázii střední části obličeje, nízkou hladinu IGF-1 a IGFBP3 při normální či vysoké hladině růstového hormonu. Lékem volby u tohoto velmi malého vzrůstu je rekombinantní IGF-1. Porucha molekuly STAT5b se projevuje velmi malým vzrůstem bez specifi cké stigmatizace spojeným s různým stupněm imunodefi citu a mírně zvýšenou hladinou prolaktinu. Také tyto děti se léčí výhradně IGF-1 nebo jeho kombinací s růstovým hormonem. Poruchy molekuly IGF-1 jsou spojené vždy s velmi výraznou intrauterinní růstovou retardací stejně jako stavy způsobené poruchou receptoru pro IGF-1. Ty mohou nastat také u dětí s delecí v oblasti 15q26.3 obsahující gen pro IGF-1 receptor. Děti s defi citem IGF-1 mají normální hladinu růstového hormonu, velmi nízkou či naopak velmi vysokou hladinu IGF-1 (v případě, že je mutovaná nefunkční molekula IGF-1), IGFBP3, IGFALS a prolaktin jsou v normě. Diagnosticky může někdy pomoci IGF-1 generační test, léčba zahrnuje především rekombinantní IGF-1 případně kombinaci s růstovým hormonem. Zajímavou skupinou jsou také děti s defi citem IGFALS drobné vazebné bílkoviny udržující aktivní IGF-1 ve vazbě na IGFBP3. Defi cit IGFALS se projevuje malým vzrůstem, který ale není tak výrazný jako v předchozích případech, opožděnou pubertou bez spurtu, nízkou hladinou IGF-1 a IGFBP3. 12 13

Poruchy růstu na podkladě defi citu IGF-1 jsou sice vzácné, ale vždy velmi závažné s cílovou výškou hluboko pod běžnou populací. Jejich diagnostika je komplexní a léčba by měla být volena přesně podle patofyziologického podkladu poruchy růstu. I když se s těmito dětmi v našich podmínkách setkáváme málo, jsou pro nás stálou diagnostickou a terapeutickou výzvou. - - - -1 IGF-- IGF- IGF- IGF- - ---- IGF-1- - -1 IGF- - IGF-1 - IGF-1 - ---- IGF-1 IGF- - - - 14 15

IGF-1 - - ---- IGF-1 - - GH - - - ---- IGF- - & &- -- IGF- -1 - - - & &- < =- < - -1 - - 16 17

Celoexomové sekvenování a jeho využití pro klinickou praxi RNDr. Petra Dušátková, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 nejsou tak vzácné, jak se zdá (specifické etnické skupiny) funkce poškozeného genu -151 CELOEXOMOVÉ SEKVENOVÁNÍ GENOM CELOEXOMOVÉ SEKVENOVÁNÍ PETRA DUŠÁTKOVÁ gen 73 966 protein EXOM - - heterogenita ~ 4000-6400 alelická heterogenita - literatura in silico interakce - et al-204 18 19

CUL7 gen CUL7- et al-204 - Polish Experience in the Diagnosis and Management of Primary Insulin-Like Growth Factor-1 Deficiency dr n. med. Elžbieta Petriczko Štětín, Polsko - -,,,,, -1,, -: - -1 -,,, Causes of short stature in children. according ESPE classification CONTINUUM of GH-IGF-I axis defects Extreme GHD Short stature as a continuum from GH deficiency through ISS to severe IGFD The severity of GHD increases proportionally to GH secretion deterioration With decreased GH sensitivity the severity of primary IGF deficiency rises. J.M. Wit. Horm Res. 2007 Adapted from Savage MO et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2010 20 21

Primary IGFD* Normal somatic growth is a result of a number of complex interactions between genetic, social and hormonal factors. The growth hormone insensitivity syndrome (GHIS) is a heterogeneous condition that is diagnosed by the results of the IGF-1 generation test (TGI). IGF-1 deficiency Mutation GHR (Laron syndrome) Mutation STAT-5b Polimorfism IGF-1 gene Primary IGFD* Growth depends on: the nutritional state (calories, protein, calcium, vitamins) Growth hormone (GH) and insulin-like factor 1 Other hormones (thyroid hormones, insulin, gonadal steroids, glicocortycosteroids) IGF-1i IGF BP-3 The concentrations depend on age, gender and puberty grade Values are regulated by GH secretion and nutritional status. Reference values are wide, especially during puberty The diagnosis requires developing a repetitive method of measuring IGF-1 levels and establishing normative values for sex and age and puberty stages. There exists no generally accepted protocol for TGI, but in most cases, to diagnose GHIS, a so-called standard test is performed. It consists of growth hormone injections in evening hours in the dose of 0.33 mg per a kg of body mass and measuring either IGF-1 or IGF-1 and IGFBP3 levels prior to the test and each morning after administrating GH. IGF-1 generation test is helpful tool in investigation of the sensitivity for GH. IGF-1 generation test interpretation: The maximal IGF- injecting growth hormone most likely indicates a total primary IGF-1 deficiency. An IGF- indicates a partial primary IGF-1 deficiency. -1 deficiency. * Primary Insulin- like growth hormone deficiency T. Romer Test generacji IGF- --, --, --, - --, -1 : : : -, -- B: Short stature etiology Patient Selection for Genetic Analysis GH level Height IGF1 level GHD Short stature without GHD N Primary IGFD N Severe primary IGFD N < -2.0 SDS < -2.5 SDS < -2.0 SDS < -3.0 SDS Low or N Low or N < -2.0 SDS < -2.5 SDS To measure the sensibility to GH and thus to diagnose the GH insensitivity syndrome an IGF-1 generation test is performed by recording IGF-1 plasma concentration before and during GH administration (normally over the time of four days). Under normal conditions injecting GH causes an increased secretion of IGF-1. In case of primary GH deficiency, there is no rise in IGF-1 levels, or it is insufficient (positive test result). - In patients presenting with primary IGFD (eg, height and IGF-I SDS at least < - SD), a careful history and biochemical work-up is necessary to identify those -I axis defect. In clinical history general features which may increase the likelihood of finding a genetic defect include early onset and progressive, severe growth failure (height SDS < -3). It should be noted, however, that homozygous gene defects in both the GH receptor gene and ALS have been seen in patients with height SDS above -3. Other suggestive features include consanguinity, normal nutritional status, IGF-I gene deficiency: A low birth weight in conjunction with developmental delay and sensorineural deafness, GH receptor defect, Stat-5b: hypoglycaemia in infancy, Stat-5b gene defect: the presence of frequent and severe infections, particularly if associated with chronic pulmonary disease. 22 23

Patient Selection for Genetic Analysis On examination: IGF-I gene deficiency: microcephaly and micrognathia, GHIS or Stat-5b gene deficiency: relatively large head with a small midface and truncal obesity suggest. Stat-5b gene deficiency: chronic skin disease or signs of chronic lung disease, Generally: -I axis, more-severe deficits in IGF-I and very high GH concentrations on stimulation testing, particularly with an elevated baseline GH, also increase the likelihood of a genetic defect. - - Genetic Causes of Primary IGFD - - - - - -3: - - - - Correlation between the dose of rigf-1 and height velocity during the first year of treatment Results: S -1 9 - - - - - - - - - - - - - - - E - - - 1 - - - Chernausek S. D. i wsp.: JCEM. 2007. 92. (3). 902-10 Ranke et al. Introduction of New Recombinant Insulin-like Growth Factor-1 Current and Future Perspectives, 2008 Genetic analysis of the polish patients: Analyses of sequences coding for the growth hormone receptor (GHR), IGF-I and STAT protein were performed in 6 children. Mutations in the sequences coding for GHR, IGF-I and STAT5 were not found. Polish study: results Side effects: C C C C C C C C C C SD - -1 - - - -3 - - 1 3 baseline 12 months,,,,, -1 13 Polish study: results cm/year 9 4.53 3 1 7.84 6.3 1 3 baseline 12 months height velocity months of treatment Results First year of treatment- Chernausek S. D. i wsp.: JCEM. 2007. 92. (3). 902-10 - -1 - -P IGF-1 Replacement Favored in Children with Severe Deficiency. Nancy Walsh. University of Pennsylvania School of Male 1: data Age Body Height SD HV (height Bone age Bone age Stage of IGF1 SD mass (kg) (cm) velocity) (years) delay puberty in (ng/ml) IGF1 (cm/year) Tanner s scale Before treatment 6 9/12 15.9 109.5-3 4.3 3.5 32 months I 26.1-2.42 After 7 5/12 16.3 113.5-2.7 8 I 39.5 * -2.27 6 months After 1 year 7 9/12 18.0 117.1-2.4 7.6 5 33 months I 44.6 ** -2.19 After 8 4/12 20.0 121,8-2.0 9.2 I 110-1.8 1.5 years After 9 8/12 25 131.1-1.3 9.52 6 3.9 years I 100-1.7 3 years After 10 2/12 26 134.1-1,3 8.4 II 103-1.7 3.4 years 24 25

- -- - - - - Male 1: data Age (years) Body mass Height (cm) Height SD HV Bone age Bone age Puberty IGF1 SD IGF1 (kg) (cm/year) (years) delay stage (ng/ml) according Tannera Before 12 4/12 26.0 128.8-4.0 4.36 11 16 months II 150-2.0 treatment After 6 12 10/12 28.4 133.0-3.85 8.4 II 232 * -1.36 months After 12 13 4/12 31.7 136.9-3.77 8.1 12 16 months II 361 * -0.93 months After 24 14 2/12 37.4 142.9-3.35 7.9 13 14 months III 385-0.91 months After 36 15 5/12 42.8 145.7-3.05 2.96 14 17 months IV 334 months * More than 4 hours after last rhigf1 dose Female 1- data Lze podle efektu léčby rh IGF-I (mecaserminem) usuzovat na molekulární příčinu malého vzrůstu? Kazuistiky Nežádoucí účinky léčby rh IGF-I (mecaserminem). Známá fakta a zkušenosti z 1,5 roku léčby MUDr. David Neumann, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové úvod - GHD úvod - koncepty kazuistiky rh IGF-I Male 1 Male 2 Female 1 Female 2 Female 3 Female 4 Polish patient Baseline age (years) 9.7 13.0 5.0 15.2 8.2 8.2 12.4 Treatment duration 7.7 8.4 9.9 5.4 6.6 6.6 3.1 (years) Initial height (cm) 111.2 99.4 92.7 86.1 85.1 92.7 128.8 Initial height (SD) -4.2-7.5-3.4-12.1-9.1-7.2-4.0 - rh IGF-I (MECASERMINEM) USUZOVAT NA MOLEKULÁRNÍ Final height (cm) 164.4 142.0 150.2 112.0 121.2 120.8 145.7 Final height (SD) -1.5-4.8-1.8-7.8-6.3-6.4-3.05 Change (cm) 53.1 42.6 57.5 25.9 36.1 28.1 16,9 Predicted adult 141 123 133 89 110 118 148 height Diagnosis GHRD GHRD GHIS GHAB GHAB GHAB GHIS D. Neumann rh dávce 0,034 mg/kg/den Peter Bang. MD. PhD Associate Professor. Pediatric Endocrinology Unit. Department of Woman and Child Health Karolinska Institute and University Hospital. Stockholm. Sweden Chernausek -I Treatment of GH Insensitivity.2007 PRISM Praha 12.4.2013 1 PRISM Praha 12.4.2013 2 - -1 - úvod - GHD úvod - koncepty kazuistiky rh IGF-I? úvod - GHD úvod - koncepty kazuistiky rh IGF-I - - (Predict) PRISM Praha 12.4.2013 3 PRISM Praha 12.4.2013 4 26 27

úvod - úvod - koncepty kazuistiky rh IGF-I úvod - úvod - koncepty kazuistiky rh IGF-I úvod - úvod - koncepty kazuistiky rh IGF-I úvod - úvod - koncepty kazuistiky rh IGF-I rh IGF-exon 5 AGA G G G STAT5 IUGR/SGA Ras/MAPK ALS gene gene IGFD ALS Post-Re/SRS KD R p38/p53 Ras/ERK IGFIS - - - - - - -4 SDS - hormon) - - - - - znaky, PMR. M.O.. -. EJE -355 reakce na mecasermin mecaserminem suspekci mecaserminem. JCEM - PRISM Praha 12.4.2013 5 PRISM Praha 12.4.2013 6 PRISM Praha 12.4.2013 11 PRISM Praha 12.4.2013 12 úvod - úvod - koncepty kazuistiky rh IGF-I úvod - úvod - koncepty kazuistiky rh IGF-I kazuisitka. JCEM - G3 G3 rh IGF-I 4,9 roku - - - - stim. >50 miu IGF-I <60 ng RR 4,7 cm/rok 7,3 cm/rok? rh IGF-I - - - stim. >64 miu IGF-I <60 - ng RR? rh IGF-I (MECASERMINEM). ZNÁMÁ FAKTA A ZKUŠENOSTI Z D. Neumann tinnistus - PRISM Praha 12.4.2013 7 PRISM Praha 12.4.2013 8 PRISM Praha 12.4.2013 13 PRISM Praha 12.4.2013 14 úvod - úvod - koncepty kazuistiky rh IGF-I rh IGF- úvod - úvod - koncepty kazuistiky rh IGF-I rh IGF-. JCEM -. JCEM - PRISM Praha 12.4.2013 9 PRISM Praha 12.4.2013 10 PRISM Praha 12.4.2013 15 28 29

Interpretace studie: Human conditions of insulin-like growth factor-i ( IGF-I) deficiency MUDr. Božena Kalvachová, CSc. Endokrinologický ústav, Praha 1 Deficit IGF-I syndrom jaterní cirhóza chorobami (somatopauza..) IUGR ---------------------------------------------------- syndrom insenzitivita - porucha IGF-I syntézy deficit IGF-I receptoru -I / IGF-I receptor --------------------------------------------------------- normální nebo IGF-I i IGF IBP-3 Human conditions of insulin-like growth factor-i ( IGF-I) deficiency Juan E Poche and Inma Castilla-Cortázar Universidad CEU San Pablo, Madrid Journal of Translational Medicine 2012, 10:224 zpracování : B.Kalvachová polypeptid, 70 amk >60% homologní s IGF-II ±50% s proinzulinem endokrinní, para-, autokrinní regulován BP 1-6.. vazba na IGF-IR -R IGF-I hormon GH, nutrice játra (75%) ovariích...) ternární komplex -3) IGF1-BP3 má vlastní efekt apoptoza syndrom - klinika porodní délka je kratší (42-47 cm) srdce, akromikrie osteopenie vlasy, nehty, modré sklery IUGR inzulinemie programming thrifty phenotype hypothesis -I - I rhigf-i jen u deficitu od 2005 rhigf-i fetální CNS utero, neuroprotekce ovariální folikulogeneze, testikulární funkce thymu, imunitní bb funkce, hematopoéza, kardiovaskulární protekce hematopoetické cytoprotektivní -I deficiencí (kriteria!) = se volum testes ug/den 2x 80-100 ug/den nitrolebního tlaku, bolest hlavy + zvracení, ---- 2- ---- 0 malignita ---- 30 31

rhigf-i perspektivy? neurologie kardiovaskulární choroby, diabetes, inzulínová mentální anorexie, kombinovaná imunodeficience Interpretace studie: Identification and management of poor response to growth-promoting therapy in children with short stature MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem Identification and management of poor response to growthpromoting therapy in children with short stature Bang P. et al., Link oping, Sweden Clinical Endocrinology ( 2012 ) 77, 169 181 Rewiew Article Diagnostika -- -- -- adherence -- Diagnóza Biomarkery 32 33

HV, H - SDS H Prediktor - SDS ) na podle dg - Diagnóza Adherence Adherence 10 ug Konsenzus -? Bakker Ranke - Dg? Kontakt s? markery. Bang P.: Hormone Research in Paediatrics -- ALP Prokolagen pod 1,0 SD - -1 - Edukace - - 34 35

i -1. Interpretace studie: Limitations of the IGF1 generation test in children with short stature doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Dětská klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 1. IGF- - - 112 center ze 30 zemí - 36 37

- 1/IGFBP-3 - et fat et - -GT IGFGT - IGF-1 IGFGT - IGF-1-1 1. et -1>ug et Pacienti: IGF-<- - ug Interpretace IGF1GT - IGFGT - IGF-1 - - imperfecta et et Paediatrica et -1 et 2002 p< 2. de Queiroz et & IGF-1 et <ug 38 39

Registr pacientů léčených přípravkem Increlex - RNDr. Josef Bláha IPSEN Pharma o.s., Praha - Josef Bláha, Ipsen Pharma Hotel Yasmin, 12. 4. 2013 Increlexem USA www.registr-increlex.cz Ipsen Pharma 40 41

Achondroplázie v zrcadle umění Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 Achondroplázie je nejčastější a nejtypičtější formou kostní dysplázie, disproporcionálního nanismu, který provází lidstvo od pradávných dob a který svojí výjimečností, bizarností, ale také zachováním plné duševní výkonnosti a slučitelnosti s dlouhým dospělým životem vstoupil do dějin a nalezl své zobrazení i ve výtvarném umění. Achondroplázie je dostatečně vzácná na to, aby byla výjimečná, ale přitom natolik častá (1:15 000 až 1:40 000), aby si její existence byli již naši předkové dobře vědomi. 99 % případů achondroplázie způsobuje jediná bodová mutace G380R genu FGFR3 (genu, který kóduje receptor 3. typu pro fi broblastový růstový faktor) v heterozygotním stavu. Tato mutace částečně aktivuje molekulu receptoru, což ve svém důsledku narušuje přeměnu chondrocytů v osteocyty (proces enchondrální osifi kace) a tím omezuje růst dlouhých kostí do délky. Dospělá výška je v průměru 131 cm u mužů a 123 cm u žen. I když přenos je teoreticky autozomálně dominantní, 75 90 % mutací vzniká de novo a výskyt je tedy převážně sporadický. Riziko nově vzniklé mutace stoupá s věkem otců nad 35 let. Porucha sice přináší svému nositeli určitá rizika, zejména v prvním roce života, ve většině případů je ale dobře slučitelná s dlouhodobým přežitím, dospělým životem a fertilitou. Achondroplázie podle Diega Vélazqueze Achondroplázii zvěčnil na dvoře španělského krále ve svých vrcholných dílech Diego Velázquez (1599 1660) ve slavných Las Meninas (1656), ale i na dalších plátnech, která můžeme spatřit zejména v madridském Pradu. V Čechách jí dal výtvarný obsah Matyáš Bernard Braun (1684 1738) sérií kamenných skulptur, zhotovených na objednávku hraběte Šporka a v současné době umístěných v exteriéru zámku v Novém Městě nad Metují. Achondroplastičtí trpaslíci v éře baroka představovali důležitou složku života královských dvorů. Přinášeli zábavu a rozptýlení, byli součástí dvorní ekvipáže, možná dokonce měli sloužit jako důkaz vládcovy dokonalosti a ušlechtilosti, ale také potvrzovat jeho nadřazenost. Trpaslíci ostatním nastavovali nemilosrdné zrcadlo a odhalovali jejich slabiny otevřeněji než král, vévodové či vyslanci. Bylo jim dovoleno to, co dvorní etika ostatním zapovídala. Jejich umělecké zobrazení bylo pokračováním tradice v umění a literatuře, kdy jiný či méně dokonalý jedinec získává významné poslání jako u Shakespeara, kdy blázen se stává klíčovou postavou královy proměny v Královi Learovi. Velázquez nebyl ostatně prvním malířem, který ztvárnil achondroplastické trpaslíky před ním 42 43

to byl přinejmenším Ital Bronino. Geniální malíř Velázquez jim ale jako první dal duši. Maloval jejich portréty, které zobrazovaly jejich osobnost, jedinečnost a které jsou psychologickými sondami jako každý mistrovský portrét. Zobrazuje je jako stvoření Boží, inteligentní a moudré bytosti. Možná právě díky těmto Vélazquezovým obrazům se traduje představa o nadnormální inteligenci jedinců s achondroplázií, která nakonec nebyla exaktním výzkumem potvrzena. Achondroplázie podle Matyáše Bernarda Brauna Matyáš Bernard Braun se narodil v roce 1684 v Sautens u Innsbrucku. Sochařské umění studoval v Salzburgu a po studiích cestoval po Itálii, kde navštívil Benátky, Bolognu a Řím. Jeho práce nesou stopy benátské sochařské školy 17. století a jsou ovlivněny tvorbou Giana Lorenza Berniniho a Michelangela Buonarrotiho. Před rokem 1710 založil Braun v Praze vlastní dílnu a našel si tu rychle přátele, zákazníky i českou manželku. Do pražského sochařského cechu vstoupil mistrovským dílem sousoší snu slepé cisterciačky sv. Luitgardy na Karlově mostě z roku 1710. Zejména díky tomuto dílu získal v Čechách značnou popularitu a velké množství zakázek. Během následujících patnácti let se z jeho dílny stala největší sochařská dílna v Praze s nejméně šesti tovaryši a největším fi nančním obratem. Později Braun onemocněl plicní chorobou, nemocí kameníků. Můžeme jen spekulovat o tom, zda měl tuberkulózu nebo silikózu V posledních desetiletích života tak vykonávali sochařskou práci jeho žáci, zatímco on tvořil návrhy a modely v hlíně nebo dřevě. Sám před dokončením sochy zpravidla ještě upravoval. Právě pro Kuks zhotovil Braun v roce 1713 čtyřicet pitoreskních postav trpaslíků na tzv. závodiště před špitálem. Nevíme, zda nápad na sérii sošek trpaslíků pocházel z hlavy Brauna nebo Šporka ostatně, na koncepci sochařské výzdoby zřejmě pracovali společně. Tak, jako později do svých slavných soch Ctností a Neřestí, i do podoby trpaslíků Braun vpravil obecnější poselství měly karikovat prohřešky a nectnosti panských úředníků a služebnictva. Existence tzv. závodiště v Kuksu bohužel neměla dlouhého trvání. Část areálu byla smetena labskou povodní a zbytek ze zachovaného souboru sošek trpaslíků byl přemístěn do jiného Šporkova areálu do zahrady zámku v Lysé nad Labem, jehož sochařskou výzdobu také zajišťovala Braunova dílna. V letech 1718 a 1719 vznikl následně nejznámější soubor vynikajících děl, alegorií Ctností a Neřestí, které byly v Kuksu umístěny na terasu před budovou špitálu s kostelem Nejsvětější Trojice. Tato část areálu naštěstí zůstala před povodní uchráněna. Mezi lety 1722 až 1732 postupně vznikal soubor soch a reliéfů v Betlému Novém lese u Kuksu, tesaných přímo do skal. Matyáš Bernard Braun zemřel 15. 2. 1738, šest týdnů před smrtí svého největšího zákazníka hraběte Šporka. Český velkoprůmyslník s citem pro umění Kde tedy můžeme spatřit naše české trpaslíky? Význačným mecenášem Matyáše Bernarda Brauna byl hrabě František Antonín Špork, osvícený muž, jeden ze zakladatelů svobodného zednářství. Podle některých pramenů to byl dokonce on, kdo Brauna pozval, aby se usadil v Čechách a začal pro něj pracovat. Seznámení s hrabětem Šporkem bylo v Braunově životě významnou událostí, bez ohledu na to, kdy a jak k tomu došlo. Špork v roce 1712 Braunovi zadal bohatou a složitou sochařskou výzdobu svého nově budovaného sídla Kuks u Dvora Králové. Zde dílna v několika etapách vytvořila celé soubory i jednotlivé sochy. Základní kámen k hradu v Novém Městě nad Metují byl podle záznamu ve farní kronice položen na místě starší tvrze 10. srpna roku 1501 ve dvě hodiny odpoledne. Základní kámen položil sám Jan Černčický z Kácova, majitel panství. Ve vývoji hradu v renesanční zámek sehráli brzy poté významnou roli Pernštejnové, kteří po požáru začali s obnovou města i zámku v renesančním slohu. Po řadě dalších majitelů a barokní adaptaci v 17. století se novoměstský zámek stal roku 1908 majetkem Josefa Bartoně, textilního velkoprůmyslníka z Náchoda, který byl dědečkem dnešního majitele. Jeho otec se vypracoval z chudého tkalce na majitele textilní továrny, byl starostou města Náchoda a v roce 1912 byl císařem Františkem Josefem I. povýšen do šlechtického stavu s dědičným titulem rytíř a predikátem z Dobenína. Po zrušení šlechtických titulů začala rodina používat příjmení Bartoň-Dobenín. Bartoňové-Dobenínové byli významnými mecenáši české kultury patřili k Jednotě pro dostavbu chrámu sv. Víta v Praze, do chrámu věnovali vzácný tabulový obraz Madony a podíleli se na výzdobě jedné z kaplí, dnes zasvěcené sv. Anežce České. Zasloužili se také o rozšiřování sbírek Národního muzea v Praze. Josef Bartoň-Dobenín se přičinil o další, zatím poslední přestavbu zámku v Novém Městě nad Metují v jeho historii. Svěřil ji významným architektům Dušanu Jurkovičovi a Pavlu Janákovi. Ti ze zámku vytvořili moderní obytné sídlo. Také díky nim je zámek vyzdoben díly předních českých umělců první poloviny 20. století ve stylu secese, art deco, kubismu a funkcionalismu. Jurkovič s Janákem současně restaurovali dochovanou výzdobu z časů renesance a baroka a vytvořili tak mimořádný příklad spojení historické a novodobé výzdoby a zařízení. 44 45

V roce 1948 byl zámek vyvlastněn státem, rodině Bartoň-Dobenínů byl vrácen v restituci roku 1992. V roce 2008 byl vyhlášen národní kulturní památkou. Během první fáze Jurkovičovy revitalizace celého areálu zámku v letech 1909 1913 bylo z panství hraběte Šporka v Lysé nad Labem převezeno 24 barokních sošek trpaslíků, původně zhotovených pro špitál v Kuksu roku 1713. Osm z nich je dnes umístěno v parteru nad hradním příkopem a šestnáct v tehdy nově založené terasovité zahradě v blízkosti známé Jurkovičovy dřevěné lávky. V letošním roce tedy uplynulo 300 let od vzniku souboru soch, ale také 100 let od jejich přemístění na současné místo. Achondroplázie ve 20. století Érou baroka zájem o trpaslíky jako o jakési alter ego nás, ostatních lidí, neskončil. I pohádka o Sněhurce, kterou asi nejvíce proslavil Walt Disney (1901 1966) svým fi lmem Sněhurka a sedm trpaslíků (1937), prvním celovečerním animovaným fi lmem a současně prvním fi lmem natočeným barevnou technikou Technicolor, vychází z premisy achondroplázie jako synonyma pro dobré stvoření. V roce 1973 natočil italský fi lmový režisér Frederico Fellini (1920 1993) slavný Amarcord, ve kterém vzpomíná na svoje dětství v Rimini. V úvodu fi lmu použil motiv reje trpaslíků, i když v tomto případě na plátně vidíme spíše směs různých diagnóz, mezi kterými ale achondroplázie evidentně převažuje. A konečně, nejnověji postavil pomyslný literární pomník achondroplázii anglický romanopisec Simon Mawer (nar. 1948). V roce 1997 vydal genetický thriller Mendel s Dwarf (česky Mendlův trpaslík, 2010), který mimochodem rozhodně stojí za přečtení, protože vedlejšími hrdiny tohoto mezinárodního bestselleru jsou také Johann Gregor Mendel, město Brno a vlastně celá Morava. A v samém závěru jedna slibná nová zpráva z oblasti medicíny: Firma BioMarin Pharmaceutical Inc. nedávno oznámila, že hledá dobrovolníky pro klinickou studii první fáze s využitím BMN-111, analogu natriuretického peptidu typu C (CNP), v léčbě achondroplázie. Že by se na obzoru díky vývoji nového léku konečně rýsoval konec klasického fenotypu achondroplázie? 46 47

INTERNATIONAL INDEPENDENT FREE Short Stature Forum is a unique resource, designed for busy clinicians and paediatric endocrinologists to bridge gaps in knowledge and clinical practice. The website is free-to-access, independent, international and regularly updated all vital for its objective of becoming the primary resource for healthcare professionals dedicated to the optimal clinical management of children with short stature. ADVERTORIAL All articles are written by paediatric endocrinologists from across Europe and beyond, and are reviewed by the independent editorial board, chaired by Professor Martin Savage (emeritus professor of paediatric endocrinology, William Harvey Research Institute, Barts and the Royal London School of Medicine & Dentistry) and Professor Stephen Shalet (honorary consultant and professor of medicine and endocrinology at the University of Manchester). Dedicated to the optimal clinical management of children with short stature A small selection of the articles includes: Silver-Russell syndrome, a clinical review in which Dr Sylvie Rossignol and Dr Irène Netchine discuss the diagnosis and clinical management of patients with Silver-Russell Syndrome (www.shortstature-forum.com/clinical-reviews) Growth hormone signal transduction defect presenting as idiopathic short stature, where Dr Bessie Spiliotis discusses a case showing the diagnosis of ISS can sometimes hide some surprising causes of abnormal growth (www.shortstature-forum.com/case-studies) Research updates, where respected paediatric endocrinologists review the latest research surrounding short stature (www.shortstature-forum.com/research) Diaries, where a selection of clinicians from different countries provide a regular blog, revealing the challenges and rewards of daily practice (www.shortstature-forum.com/diaries) The website also contains resources for the busy clinician, including a body surface area calculator, calculation of target height, growth reference charts and more (www.shortstature-forum.com/resources). The website is regularly updated and also contains editorial comment, events listings, polls and articles on the causes, diagnosis and management of short stature (www.shortstature-forum.com/short-stature). Visit www.shortstature-forum.com today. SCAN ME WITH YOUR SMARTPHONE SCAN ME WITH YOUR SMARTPHONE 48 Supported by an unrestricted grant from Ipsen who have no editorial control Date of preparation: June 2013 Supported by an unrestricted grant from Ipsen who have no editorial control

pro použití s Zkrácená informace o přípravku Název přípravku: INCRELEX 10 mg/ml, injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje mecaserminum 10 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje mecaserminum 40 mg. Mecasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1(IGF-1), odvozený z rekombinantní DNA, produkovaný v Escherichia coli. Viz Souhrn údajů o přípravku. Terapeutické indikace: K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících se závažnou primární defi ciencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD). Viz Souhrn údajů o přípravku. Dávkování a způsob podání: Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mecaserminu je 0,04 mg/kg dvakrát denně subkutánní injekcí. Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí události související s léčbou, dávku lze zvyšovat po krocích po 0,04 mg/kg na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může být zvážena léčba nižší dávkou. Viz Souhrn údajů o přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Intravenózní podání. Aktivní nebo suspektní nádorové onemocnění. Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je třeba přerušit. Benzylalkohol se nesmí podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Žádné studie interakcí nebyly provedeny. Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX je nutno korigovat funkci štítné žlázy a nutriční defi cience. INCRELEX není náhrada za léčbu GH. INCRELEX se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. INCRELEX se má podávat krátce před jídlem nebo po jídle, protože může způsobovat hypoglykemické stavy podobně jako inzulin. Na počátku léčby musí lékař poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykémie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu. U diabetiků, jimž je podáván INCRELEX, může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemik. Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX se doporučuje u všech pacientů provést echokardiografi cké vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní echokardiografi e. V souvislosti s použitím přípravku INCRELEX byla hlášena hypertrofi e lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe a chronické efuze ze středouší. Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu. U pacientů léčených přípravkem INCRELEX byly hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem, změnami vidění, bolestí hlavy, nevolností a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby přípravkem INCRELEX, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu klinických příznaků se doporučuje provést fundoskopické vyšetření. U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy a progrese skoliózy. Tyto stavy a další známky a příznaky, o nichž je známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby přípravkem INCRELEX. Stejně jako při podávání jiných exogenních bílkovin se mohou vyskytnout lokální nebo celkové alergické reakce. Léčba by se měla znovu zvážit, pokud po roce zůstává pacient bez odpovědi. Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou hladinou IGF-1 v krvi po injekci nebo pacienti bez růstové reakce mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. INCRELEX obsahuje 9 mg/ml benzylalkoholu jako konzervační látku. Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do tří let. Těhotenství a kojení: INCRELEX se nesmí používat během těhotenství, pokud to není z jasných důvodů nezbytné. Podávání přípravku INCRELEX kojícím ženám se nedoporučuje. Viz Souhrn údajů o přípravku. Nežádoucí účinky: Nejčastějším hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykémie (u 47% pacientů). Další nežádoucí účinky se vyskytly ytly u více než 10% pacientů (velmi časté nežádoucí účinky): hypertrofi e místa vpichu, hypertrofi e tonzil, chrápání, zhoršení sluchu a bolesti hlavy. Viz Souhrn údajů o přípravku. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 8 C). Chraňte před mrazem. Injekční ní lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byla chráněna před světlem. Druh obalu a velikost balení: 4 ml roztoku v 5 ml injekční lahvičce (sklo typ I) uzavřené zátkou bez obsahu latexu (polymer bromobutyl/izopren) a těsnicím uzávěrem (lakovaný plast). Velikost balení: 1 injekční lahvička. Reg. č.: EU/1/07/402/001. Datum registrace/prodloužení registrace: 3. 8. 2007/3. 8. 2012. Datum poslední revize textu: 3. 8. 2012. Držitel rozhodnutí o registraci: i: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou v režimu LS/J5. Zkrácená informace o přípravku NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IU), injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje somatropinum* 5mg. Jedna zásobní vložka obsahuje somatropinum* 10 mg (30 IU). *Somatropin je lidský růstový hormon produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií. Terapeutické indikace: Pediatrická populace Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu na podkladě neadekvátní endogenní sekrece růstového hormonu. Dlouhodobá léčba dívek od dvou let věku s poruchou růstu spojenou s Turnerovým syndromem. Léčba prepubertálních dětí s poruchou růstu, spojenou s chronickou renální insufi ciencí, až do doby transplantace ledviny. Dospělí Náhrada endogenního růstového hormonu u dospělých s defi citem růstového hormonu, vzniklého buď v dětství nebo v dospělosti. Defi cit růstového hormonu by měl být před léčbou náležitě potvrzen. U dospělých s defi citem růstového hormonu má být diagnóza stanovena v závislosti na etiologii: Začátek v dospělosti: pacient musí mít defi cit růstového hormonu jako následek onemocnění hypothalamu nebo hypofýzy a musí mít diagnostikován defi cit alespoň ještě jednoho hormonu (kromě prolaktinu). Test na defi cit růstového hormonu by se neměl provádět, dokud nebyla zahájena adekvátní náhradní léčba defi citu jiného hormonu. Začátek v dětství: pacienti, kteří měli defi cit růstového hormonu v dětství, by měli být před zahájením léčby s NutropinemAq v dospělosti znovu testováni za účelem potvrzení defi citu růstového hormonu. Dávkování: Dávkování a schéma podávání NutropinAq by mělo být pro každého pacienta individuální. Pediatrická populace Porucha růstu u dětí na podkladě nedostatečné sekrece růstového hormonu: 0,025 0,035 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně s.c. Porucha růstu spojená s Turnerovým syndromem nebo chronickou renální insufi ciencí: Do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně s.c. Dospělí Defi cit růstového hormonu u dospělých: Na počátku léčby somatropinem se doporučují nízké úvodní dávky 0,15 0,3 mg podané denně s.c. Doporučená konečná dávka málokdy přesahuje 1,0 mg/den. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Somatropin se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. Somatropin se nesmí používat, existují-li důkazy o aktivitě tumoru. Intrakraniální tumory musí být inaktivní a protinádorová terapie musí být před zahájením terapie růstovým hormonem ukončena. Léčba musí být přerušena, prokáže-li se růst tumoru. Léčba růstovým hormonem se nesmí zahajovat u pacientů s akutním kritickým onemocněním na podkladě kardiochirurgické operace na otevřeném srdci nebo břišní operace, při polytraumatech nebo při akutním respiračním selhání. Zvláštní upozornění: Maximální doporučená denní dávka by neměla být překročena. Novotvary U pacientů s předchozím maligním onemocněním má být věnována zvláštní pozornost příznakům relapsu. Praderové-Williho syndrom NutropinAq není indikován pro dlouhodobou léčbu dětských pacientů, kteří mají poruchu růstu z důvodu geneticky potvrzeného Prader-Williho syndromu, pokud nemají také diagnózu defi citu růstového hormonu. Byly podány zprávy o spánkové apnoe a náhlém úmrtí po zahájení léčby růstovým hormonem u dětských pacientů s Praderové-Williho syndromem, kteří měli jeden nebo více z následujících rizikových faktorů: těžká obezita, obstrukce horních cest dýchacích nebo spánková apnoe v anamnéze, nebo neidentifi kovanou respirační infekci. Akutní kritické onemocnění Bezpečnost pokračování léčby somatropinem ve schválených indikacích u pacientů na jednotkách intenzívní péče s akutním kritickým onemocněním na podkladě komplikací po operaci otevřeného srdce nebo břišní operaci, s mnohočetným traumatem nebo s akutním respiračním selháním léčených somatropinem nebyla hodnocena. Proto by mělo být pečlivě provedeno hodnocení prospěchu či rizika při pokračování léčby. Chronická renální insufi cience Pacienti s nedostatkem růstového hormonu při chronické renální insufi cienci by měli být pravidelně vyšetřeni na průkaz progrese renální osteodystrofi e. Posun epifýzy hlavičky femuru a aseptická nekróza hlavičky femuru se mohou objevit u dětí s pokročilou renální osteodystrofi í a při nedostatku růstového hormonu a je nejisté, zda jsou tyto problémy ovlivněny léčbou růstovým hormonem. Lékaři a rodiče by měli být ostražití na rozvoj kulhání nebo stížnosti na bolest kyčle nebo kolene u pacientů léčených NutropinAq. Skolióza Během léčby by měly být sledovány známky skoliózy. Kontrola glykémie Protože somatropin může snižovat citlivost na insulin, mají být pacienti sledováni na známky intolerance glukózy. U pacientů s diabetes mellitus může dávka inzulínu po zahájení léčby NutropinAq vyžadovat úpravu. Intrakraniální hypertenze U malého počtu pacientů léčených somatropinem byla hlášena nitrolební hypertenze s edémem papily, poruchou vidění, bolestí hlavy, nauzeou a/nebo zvracením. Tyto symptomy se obvykle objevují v průběhu prvních 8 týdnů po zahájení léčby NutropinAq. Ve všech popsaných případech se všechny příznaky spojené s nitrolební hypertenzí upravily po snížení dávky somatropinu nebo ukončením léčby. Při zahájení a pravidelně v průběhu terapie se doporučuje fundoskopické vyšetření. Hypothyreodismus Pacienti by měli mít pravidelně vyšetřovanou funkci štítné žlázy a pokud je to indikováno, měli by být léčeni hormony štítné žlázy. Transplantace ledvin Vzhledem k tomu, že léčba somatropinem po transplantaci ledviny nebyla dosud adekvátně testována, má být léčba NutropinemAq po této operaci ukončena. Použití glukokortikoidů Současná léčba glukokortikoidy snižuje růst podporující účinek NutropinuAq. Pacientům s defi citem ACTH má být náhradní léčba glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se předešlo inhibičnímu účinku na růst. Použití NutropinAq u pacientů s chronickou renální insufi ciencí léčených glukokortikoidy nebylo hodnoceno. Leukémie U malého počtu pacientů s defi citem růstového hormonu byla hlášena leukémie. Příčinný vztah k léčbě somatropinem nebyl potvrzen. Pankreatitida u dětí Děti léčené somatropinem mají zvýšené riziko rozvoje pankreatitidy v porovnání s dospělými léčenými somatropinem. Ačkoliv je vzácná, měla by být pankreatitida zvažována u dětí léčených somatropinem, u nichž se objevila bolest břicha. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné zásobní vložce, tj. v podstatě bez sodíku. Interakce: Omezená publikovaná data ukazují, že léčba růstovým hormonem u člověka zvyšuje cytochromem P450 zprostředkovanou clearance antipyrinu. Monitorování je vhodné, pokud je NutropinAq podáván v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány jaterními enzymy cytochromy P450, mezi něž patří kortikosteroidy, pohlavní steroidy, antikonvulzíva a cyklosporin. Těhotenství a kojení: Údaje o podávání somatropinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Riziko pro lidi proto nejsou známé. Podávání somatropinu v těhotentsví se nedoporučuje a pokud dojde k otěhotnění, měl by být vysazen. Během těhotenství je mateřský somatropin do značné míry nahrazen placentárním růstovým hormonem. Není známo, zda se somatropin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Opatrnost je třeba při kojení během léčby přípravkem NutropinAq. Nežádoucí účinky: Nezávažnějším nežádoucím účinkem v pivotních a podpůrných klinických studií byl novotvar a intrakraniální hypertenze. Vemi časté nažádoucí účinky: u dospělých artralgie, myalgie, periferní edém. Časté nežádoucí účinky: hypothyreoidismus, porucha glukózové tolerance, bolest hlavy, hypertonie, přítomny lékově specifi cké protilátky, u dětí: arthralgie, myalgie, periférní edém. Pro úplný přehled nežádoucích účinků viz plné znění SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 8 C). Nezmrazujte. Uchovávejte blistr v krabičce. Velikost balení: 2 ml roztoku v zásobní vložce (sklo typu I) uzavřená zátkou (gumová butylová) a uzávěrem (guma). Velikosti balení: 3 zásobní vložky. Reg.č.: EU/1/00/164/003, EU/1/00/164/004, EU/1/00/164/005. Datum registrace/prodloužení registrace: 16. 2. 2001/22. 3. 2006. Datum poslední revize textu: 25. 4. 2013. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku je plně hrazeno zdravotní pojišťovnou balení se 3 zásobními vložkami dle režimu L/J5. 50 51