sp.zn. sukls89099/2015 PŘÍBALOVÁ INFORMACE INFORMACE PRO UŽIVATELE FORANE Roztok k inhalaci (Isofluranum) Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo anesteziologa. - Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo anesteziologovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci: 1. Co je přípravek FORANE a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek FORANE používat 3. Jak se přípravek FORANE používá 4. Možné nežádoucí účinky 5 Jak přípravek FORANE uchovávat 6. Obsah balení a další informace 1. CO JE PŘÍPRAVEK FORANE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Isofluran, léčivá látka přípravku FORANE, patří do skupiny léčiv nazývaných celková anestetika. Ty účinkují tak, že dočasně utlumí aktivitu centrálního nervového systému (mozek), což vede ke ztrátě vnímání tělesných pocitů pacienta. To je doprovázeno ztrátou vědomí. Díky tomuto účinku je poté u pacienta možno provést chirurgický zákrok bez bolesti nebo úzkosti či stresu. Isofluran je čirá bezbarvá tekutina, která se po vložení do speciálního anestetického přístroje (nazývá se odpařovač) mění na páry. Tyto páry se poté smísí s kyslíkem, který pacient vdechuje. Během vdechování (inhalace) dochází k navození a udržování hlubokého spánku bez vnímání bolesti (tzv. celkové anestezie) u dospělých i u dětí. 2. ČEMU MUSTÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE TENTO PŘÍPRAVEK POUŽÍVAT Nepoužívejte Forane: Pokud v současné době užíváte nějaká léčiva. Pokud Vám bylo řečeno, že jste alergický(á) (přecitlivělý(á)) na isofluran nebo na jakoukoli podobnou látku, nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud se u Vás nebo kteréhokoliv rodinného příslušníka v minulosti vyskytl během operace stav zvaný maligní hypertermie (což je vážný klinický stav, kdy dochází k prudkému vzrůstu tělesné teploty a k vážným svalovým křečím). Pokud Vám byla celková anestezie podána už v minulosti, obzvláště pokud Vám byla podána opakovaně během krátkého období. Některá anestetika mohou způsobit žloutenku. Pokud trpíte jiným onemocněním, které se nevztahuje k Vaší současné operaci, jako jsou například závažné bolesti hlavy, nevolnost, zvracení nebo onemocněním, které poškozuje svaly (neuromuskulární onemocnění, např. Duchennova svalová dystrofie nebo myasthenia gravis). Pokud trpíte bronchokonstrikcí (křečovité sevření průdušek a plic, které způsobuje kašel, sípání nebo zkrácení dechu). 1
Pokud jste těhotná, domníváte se, že byste mohla být těhotná nebo kojíte. Upozornění a opatření Před použitím přípravku Forane se poraďte se svým lékařem nebo anesteziologem. Obecné upozornění: Stejně jako jiná účinná anestetika může být FORANE aplikován pouze na adekvátně vybavených anesteziologických pracovištích kvalifikovaným personálem. Upozorněte lékaře, pokud: - Máte poruchu funkce jater, jako je např. hepatitida (zánět jater), cirhóza jater (závažné jaterní onemocnění, charakterizované zmnožením vaziva a uzlovitou přestavbou jaterní tkáně). - Trpíte onemocněním srdce. - Trpíte příznaky nějakého onemocnění, jinými než těmi, které mají souvislost s Vaší operací, jako je zvýšený nitrolební tlak, onemocnění srdečních cév nebo stavy postihující svalstvo (neuromuskulární onemocnění, např. myasthenia gravis svalová slabost), - Trpíte bronchokonstrikcí (zúžení dýchacích cest způsobující kašel, sípání nebo dušnost), - Užíváte léky k uvolnění svalových křečí (myorelaxancia). - Je Vaše dítě mladší než 2 roky. Lékař Vám může podat méně přípravku FORANE, jestliže: - - máte snížený objem krve (hypovolémie), - - máte snížený krevní tlak (hypotenze), - - trpíte onemocněním postihujícím svalstvo, jako je například myasthenia gravis. Přípravek FORANE může podráždit sliznice úst a dýchacích cest, což může způsobit zvýšenou tvorbu sekretu v průdušnici, horních cestách dýchacích a větší slinění. U dětí může dojít ke ztíženému dýchání nebo svalovému stahu hlasivek zvanému laryngospasmus. Lékař bude v průběhu léčby sledovat Vaše dýchání, zvláště užíváte-li jiné léčivé přípravky, které ovlivňují dýchání, jako např. sedativa nebo silné léky na bolest. Přípravek FORANE Vám může způsobit poruchu funkce jater. Přípravek FORANE lze podávat novorozencům a dětem mladším 2 let, při použití je však zapotřebí opatrnosti. Přípravek FORANE může způsobit maligní hypertermii (náhlé a nebezpečné zvýšení tělesné teploty během chirurgického zákroku nebo těsně po něm). 2 až 4 dny po anestezii se u Vás může vyskytnout pokles intelektuální výkonosti. Do 6 dnů po anestezii se u Vás mohou objevit taktéž změny nálady a symptomů. Po použití přípravku FORANE může u Vás dojít ke zvýšení hladiny cukru v krvi a snížení hladiny cholesterolu. Ve vzácných případech se u Vás či u Vašeho dítěte může vyskytnout vzestup hladin draslíku v krvi, které může u Vašeho dítěte vyústit až v poruchy srdečního rytmu a úmrtí během období po operaci. 2
Pokud se na Vás nebo na Vaše dítě vztahuje kterýkoli z výše uvedených stavů, uvědomte o tom svého lékaře, zdravotní sestru nebo anesteziologa. Pravděpodobně budete vyžadovat pečlivou kontrolu a možná bude Vaše léčba upravena. Další léčivé přípravky a přípravek Forane Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval/a nebo které možná budete užívat. Lékaře informujte zejména o užívání následujících léků: - Léčivé přípravky k léčbě nepravidelné srdeční akce (arytmie), např. adrenalin. - Jiná lokální anestetika, protože může dojít ke sčítání toxických účinků těchto léčiv. - Léky ovlivňující centrální nervový systém. Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neřiďte ani neobsluhujte stroje bezprostředně po operaci, pokud Vám Váš ošetřující lékař neřekne, že je to pro Vás bezpečné. Isofluran může ovlivnit Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje minimálně 24 hodin po operaci, po dobu dalších až 6 dní můžete pociťovat změny nálady, emocí a lehký pokles intelektuální výkonnosti. Pokud toto pociťujete, neřiďte ani neobsluhujte stroje. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK FORANE POUŽÍVÁ Isofluran Vám bude podán VÝHRADNĚ anesteziologem. Ten určí, v závislosti na Vašem věku, tělesné hmotnosti a typu operace, na kterou se chystáte, dávku, kterou Vám podá. Isofluran má poměrně výrazný zápach, který jej charakterizuje a uvede Vás do anestezie (uspí) rychle. Vaše dítě má být během podávání isofluranu pečlivě sledováno. Navození spánku na počátku anestezie: Isofluran se u kojenců a dětí nedoporučuje k navození spánku na počátku anestezie. Léky před anestezií: Anesteziolog se může rozhodnout podat Vašemu dítěti léčivé přípravky pro vyvážení možných následků útlumu dechu a účinků na srdeční frekvenci, které se mohou po podání isofluranu vyskytnout. Úvod do anestezie (tzv. uspání pacienta): Během uspávání Vás ve výjimečných případech může lékař požádat, abyste isofluran vdechovali pomocí obličejové masky. Nicméně, ve většině případů dostanete injekci jiného anestetika, které u Vás navodí spánek ještě před vdechnutím isofluranu. Vedení anestezie (udržování spánku v průběhu anestezie): Během operace budete nadále vdechovat isofluran pomocí masky pod dohledem anesteziologa. Probouzení z anestezie: Jakmile Vám anesteziolog zastaví podávání isofluranu, probudíte se během několika málo minut. Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Forane, než jste měl(a) dostat Přípravek je podáván zdravotnickým pracovníkem, proto je předávkování vysoce nepravděpodobné. Předávkování se projevuje např. snížením krevního tlaku a útlumem dýchání. V průběhu aplikace léčivého přípravku Vám bude anesteziolog pravidelně monitorovat krevní tlak a dýchání. 3
4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Tyto účinky se mohou objevit buď v průběhu operace, nebo po jejím ukončení. Jakékoliv nežádoucí účinky, které se u Vás v průběhu operace vyskytnou, bude řešit odborný lékař, dle typu reakce. Pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte po operaci vyskytnou jakékoliv neobvyklé nebo neočekávané příznaky, oznamte to NEPRODLENĚ anesteziologovi nebo ošetřujícímu lékaři. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří: alergické reakce kožní vyrážka, otoky obličeje zvýšení hladiny cukru nebo draslíku v krvi. Vzácně byly hlášeny případy nepravidelného srdečního rytmu (arytmie) a úmrtí u dětí krátce po operacích spojených s použitím inhalačních anestetik. neklid změny nálady, někdy velmi výrazné nepravidelný srdeční tep nebo palpitace křeče, poruchy duševního stavu snížení krevního tlaku hemoragie (nekontrolované krvácení) poškození jater nebo porucha normální funkce jater a žlučových cest porucha normální funkce ledvin a močových cest rhabdomyolýza (poškození kosterních svalů) nevolnost a zvracení zpomalené mělké dýchání, zkrácení dechu, sípání, nepříjemné pocity na hrudi sevření plic a dýchacích cest, které způsobuje obtíže s dýcháním neobvyklé hladiny fluoru v krvi (z důvodu rozkladu isofluranu ve Vašem organismu) nebo oxidu uhelnatého v krvi zvýšení tělesné teploty, třesavka nebo mrazení dočasná zástava funkce střev, což vede k nepříjemným pocitům v břiše, nadýmání a zvracení srdeční arytmie, bradykardie, tachykardie nebo prodloužení QT intervalu, spojené s arytmiemi typu torsade des pointes (porucha, která se projeví na EKG) změny v hodnotách některých laboratorních vyšetření. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 5. JAK PŘÍPRAVEK FORANE UCHOVÁVAT Uchovávejte v dobře uzavřené nádobě při teplotě do 25 o C. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce. Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Udržujte uzávěr vždy pevně utažený. Přípravek je nehořlavý a nevýbušný. 4
6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE Co přípravek Forane obsahuje: Léčivou látkou přípravku je Isofluran a je dodáván jako čirá tekutina, bez obsahu dalších složek. Jak přípravek Forane vypadá a co obsahuje toto balení Lahvička z hnědého skla se šroubovacím hliníkovým uzávěrem o obsahu 100 ml. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci: AbbVie s.r.o., Praha, Česká republika Výrobce Aesica Queenborough Limited, Queenborough, Kent, Velká Británie Tato příbalová informace byla naposledy revidována 6.8.2015 ---------[perforace k oddělení instrukcí pro zdravotnické pracovníky od příbalové informace pro pacienta]---------- Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky: Terapeutické indikace Isofluran lze užít k úvodu do anestezie i k vedení celkové anestezie u dětí a dospělých. Toto anestetikum lze také užít i k přechodné sedaci uměle ventilovaných pacientů na jednotkách intenzívní péče, po dobu maximálně 48 hodin. Dávkování a způsob podání Je nutno používat samostatné kvantitativní odpařovače zvláště kalibrované pro isofluran z důvodu, aby koncentrace podávaného anestetika mohla být přesně kontrolována. Celková anestezie Hodnota MAC (minimální alveolární koncentrace) isofluranu klesá se stoupajícím věkem, viz následující tabulka: DOSPĚLÍ Věk Průměrné hodnoty MAC ve 100% O 2 70% N 2 O 26 ± 4 roky 1,28% 0,56% 44 ± 7 let 1,15% 0,50% 64 ± 5 let 1,05% 0,37% PEDIATRICKÁ POPULACE Věk Průměrné hodnoty MAC ve 100% O 2 Novorozenci narození před 32. týdnem 1,28% 5
těhotenství Novorozenci narození mezi 32. - 37. týdnem těhotenství 1,41% 0-1 měsíc 1,60% 1-6 měsíců 1,87% 6-12 měsíců 1,80% 1-5 let 1,60% Premedikace: Přípravky k premedikaci pacientů mají být voleny individuálně se zřetelem na tlumivý vliv isofluranu na dýchání. Použití anticholinergik záleží na rozhodnutí lékaře, ale může být vhodné zejména při úvodu do inhalační anestezie u dětí. Indukce: Obvykle je podáván krátce působící barbiturát nebo jiný intravenózní indukční přípravek následovaný inhalací směsi s isofluranem. Alternativně lze použít isofluran s kyslíkem nebo se směsí kyslík/oxid dusný. Je doporučeno zahájit úvod postupně koncentrací isofluranu 0,5%. Při koncentraci od 1,5 do 3,0% je obvykle dosaženo chirurgické anestezie do sedmi až deseti minut. Úvod do anestezie u dětí: Isofluran se u kojenců a dětí nedoporučuje používat k úvodu do inhalační anestezie z důvodu výskytu kašle, zadržování dechu, desaturace, zvýšené sekrece a laryngospasmu. Vedení: Chirurgický stupeň anestezie lze udržovat 1,0 až 2,5% isofluranem ve směsích kyslík/oxid dusný. Ve směsi pouze s kyslíkem bývá třeba přidat ještě 0,5% až 1,0% isofluranu. Je-li potřeba větší svalové relaxace, lze aplikovat myorelaxans. V nepřítomnosti dalších komplikujících faktorů je výše arteriálního tlaku v průběhu vedení anestezie nepřímo úměrná alveolární koncentraci isofluranu. Značný pokles krevního tlaku bývá důsledkem přílišné hloubky anestezie a v těchto případech ho lze korigovat redukcí koncentrace isofluranu v inhalované směsi. Starší osoby: Stejně jako u jiných inhalačních anestetik je pro vedení anestezie u starších osob třeba nižší koncentrace isofluranu. Viz výše uvedené hodnoty MAC. Sedace: Sedaci lze udržovat 0,1 až 1,0% isofluranem ve směsích vzduch/kyslík. Tuto koncentraci je nutné vytitrovat podle individuálních potřeb každého pacienta. Kontraindikace Isofluran je kontraindikován u osob se známou přecitlivělostí na isofluran a ostatní halogenovaná anestetika. Je rovněž kontraindikován u pacientů se známou nebo předpokládanou geneticky podmíněnou vnímavostí k výskytu maligní hypertermie. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Je nutno používat odpařovače, kalibrované speciálně pro isofluran, aby koncentrace podaného anestetika mohla být přesně kontrolována. Hypotenze a útlum dýchání stoupají s rostoucí hloubkou anestezie. Isofluran významně zvyšuje průtok krve mozkem při hlubším stupni anestezie. Může dojít 6
k přechodnému zvýšení tlaku mozkomíšního moku, které je při užití hyperventilace plně reverzibilní. Postoperační účinky na CNS byly při užití isofluranu pozorovány řidčeji, než při užití jiných, srovnatelných anestetik. Zvýšené krevní ztráty, které byly pozorovány u pacientek, jež podstoupily indukovaný potrat, jsou srovnatelné s krevními ztrátami, které vidíme po užití jiných inhalačních anestetik. Isofluran, stejně jako jiná inhalační anestetika, má relaxační vliv na děložní svalovinu, což s sebou nese i riziko děložního krvácení. Proto je při jeho použití v porodnictví potřeba zvážit jeho užití a také, pokud možno, užít nejnižší možnou koncentraci. Byly zaznamenány ojedinělé případy vzestupu hladiny karboxyhemoglobinu při užití fluorovaných inhalačních anestetik (jako např. desfluran, enfluran a isofluran). Při užívání normálně hydratovaných pohlcovačů nebyl pozorován vznik žádných klinicky signifikantních koncentrací oxidu uhelnatého. Je třeba věnovat pozornost následujícím doporučením výrobce pro pohlcovače CO 2. Při užití léků stejné třídy v kombinaci s vyschlou náplní pohlcovačů CO 2, zejména pohlcovačů obsahujících hydroxid draselný (např. Baralyme), byly v průběhu celkové anestezie vzácně hlášeny případy nadměrného přehřívání, kouře a/nebo spontánního vzplanutí v anesteziologických přístrojích. Má-li lékař podezření, že by náplň pohlcovače CO 2 mohla být vyschlá, měl by zajistit její výměnu ještě před aplikací isofluranu. U řady absorpčních činidel CO 2 nemusí být vyschnutí náplně pohlcovače za všech okolností indikováno změnou barvy indikátoru a nepřítomnost výrazné změny jeho původního zabarvení tak tedy ještě nemusí být potvrzením adekvátního zvlhčení absorpční směsi. Náplň pohlcovače CO 2 by se měla pravidelně měnit bez ohledu na zabarvení indikátoru. Obecná upozornění: Stejně jako jiná účinná anestetika může být isofluran aplikován pouze na adekvátně vybavených anesteziologických pracovištích kvalifikovaným personálem seznámeným s farmakologií přípravku a vyškoleným pro péči o anestezovaného pacienta. Vzhledem k tomu, že hloubka anestezie isofluranem je velmi snadno a rychle řiditelná a měnitelná, je nutno používat pouze dostatečně přesné odpařovače s měřitelným výdejem nebo připojit technické zařízení, při kterém lze monitorovat inspirační a expirační koncentrace. Stupeň hypotenze a dechového útlumu mohou částečně indikovat hloubku anestezie. Hlášení ukazují, že užití isofluranu může způsobit poškození jater, projevující se v rozsahu od přechodného mírného zvýšení jaterních enzymů až po hepatální nekrózu ve velmi vzácných případech. Hlášení ukazují, že předchozí expozice halogenovaným hydrokarbonátovým anestetikům, obzvláště pokud k ní došlo v intervalu kratším než 3 měsíce, může možnost poškození jater zvýšit. Cirhóza, virová hepatitida nebo jiné preexistující onemocnění jater může být důvodem k výběru jiného, nežli halogenovaného anestetika. Bez ohledu na použité anestetikum je u pacientů s ischemickou chorobou srdeční důležité udržet normální hemodynamické poměry, aby se zabránilo ischémii myokardu. Stejně jako u jiných halogenovaných anestetik je i v případě isofluranu zapotřebí opatrnosti při jeho užití u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem. V těchto případech může být nezbytná kompenzatorní hyperventilace. Isofluran výrazně zvyšuje průtok krve mozkem při použití hlubší anestezie. Tento efekt je plně reverzibilní při nasazení hyperventilace. Užití isofluranu u hypovolemických, hypotenzních a oslabených pacientů s neuromuskulárním onemocněním, jako je myasthenia gravis, nebylo podrobněji studováno. U těchto pacientů se doporučuje použití nižší koncentrace isofluranu. Isofluran významně potencuje účinek všech běžně používaných myorelaxancií, nejsilněji je tento vliv vyjádřen u nedepolarizujících látek. Isofluran může na 2 až 4 dny po anestezii způsobit lehký pokles intelektuální výkonnosti pacientů. Podobně jako u jiných anestetik se mohou do 6 dnů po anestezii objevit menší změny nálady a 7
symptomů. Toto musí vzít pacienti v úvahu před návratem k běžným denním činnostem, jako je řízení motorových vozidel nebo obsluha nebezpečných strojů. U pacientů s neuromuskulárním onemocněním, jako je myasthenia gravis, může dojít k zvýraznění neurosvalového vyčerpání. U těchto pacientů je třeba podávat isofluran s opatrností. Vzhledem k možnému výskytu bronchospasmu má být isofluran podáván s opatrností u pacientů, u kterých existuje riziko rozvoje bronchokonstrikce. Isofluran může způsobit respirační depresi, která může být ještě umocněna premedikací, pokud jsou užita narkotika nebo jiná léčiva vyvolávající dechový útlum. Je třeba sledovat dýchání, a pokud je to potřeba, zavést i dechovou podporu. V průběhu indukce anestezie může být zvýšena salivace a tracheobronchiální sekrece, což může, zejména u dětí, vést k laryngospasmu. Byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu spojené s arytmiemi typu Torsade de Pointes (ve výjimečných případech fatálních). Při podání isofluranu pacientům s rizikem prodloužení QT intervalu je zapotřebí opatrnosti. Opatrnosti je zapotřebí při podání celkové anestezie pacientům s mitochondriálními poruchami. Laboratorní testy: Byla zaznamenána přechodná retence BSP (bromsulfoftaleinu) a zvýšení glykémie a sérového kreatininu, doprovázené poklesem BUN (Blood Urea Nitrogen,nebílkovinného dusíku), cholesterolémie a alkalických fosfatáz. Děti mladší 2 let: Isofluran lze podávat novorozencům a dětem mladším 2 let s přijatelným rozmezím účinnosti i bezpečnosti a je kompatibilní se všemi přípravky běžně používanými v anesteziologické praxi. Při podávání isofluranu dětem do 2 let je však zapotřebí opatrnosti, protože u této věkové skupiny existuje pouze omezená zkušenost. Maligní hypertermie: U vnímavých jedinců může anestezie isofluranem vyvolat hypermetabolický stav v kosterním svalstvu vedoucí ke zvýšené spotřebě kyslíku a klinickému syndromu známému jako maligní hypertermie. Syndrom zahrnuje nespecifické příznaky jako svalovou rigiditu, tachykardii, tachypnoe, cyanózu, arytmie a nestabilitu krevního tlaku. (Je také důležité poznamenat, že mnohé z těchto nespecifických příznaků se také mohou vyskytnout v průběhu mělké anestezie, akutní hypoxie apod.). PaO 2 a ph mohou klesat, může se objevit hyperkalémie a deficit bází. V postmarketingovém období byly hlášeny případy maligní hypertermie. Některé z těchto případů byly fatální. Terapie spočívá ve vysazení vyvolávajícího agens (např. isofluranu), intravenózní aplikaci dantrolenu sodného a zavedení podpůrné léčby. Podpůrná léčba zahrnuje maximální snahu o normalizaci tělesné teploty, podporu ventilace, krevního oběhu a zvládnutí porušené acidobazické a elektrolytové rovnováhy. (Doplňující informace o léčbě těchto pacientů naleznete v souhrnu údajů o přípravku s obsahem intravenózního dantrolenu sodného.) Později v průběhu onemocnění může dojít k selhání ledvin, je proto nutné, pokud je to možné, podpořit diurézu. Perioperativní hyperkalemie: Používání inhalačních anestetik bývá ve vzácných případech spojeno se vzestupem sérových hladin draslíku, které mohou během pooperačního období u pediatrických pacientů vyústit až v srdeční arytmie a úmrtí. Pacienti s latentním i manifestním neuromuskulárním onemocněním, zejména s Duchennovou svalovou dystrofií, se jeví nejvíce ohroženi. Současné použití sukcinylcholinu bývá spojeno s většinou, ne však se všemi z těchto případů. U těchto pacientů docházelo také k signifikantnímu vzestupu hladin kreatinkinázy v séru a v některých případech i ke změnám ve složení 8
moči, kdy se vyskytla myoglobinurie. Navzdory podobnosti v projevech s maligní hypertermií, nevykazoval žádný z těchto pacientů známky či příznaky svalové rigidity nebo hypermetabolického stavu. Doporučuje se včasná a agresivní intervenční léčba hyperkalemie a rezistentních arytmií, včetně následného zhodnocení možnosti výskytu latentního neuromuskulárního onemocnění. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné užití sukcinylcholinu s inhalačními anestetiky bylo spojeno se vzácným zvýšením sérových hladin draslíku, což vedlo u pediatrických pacientů k srdečním arytmiím a úmrtí během pooperačního období. Isofluran významně potencuje účinek všech běžně používaných myorelaxancií, nejsilněji je tento vliv vyjádřen u nedepolarizujících svalových relaxancií. Neostigmin antagonizuje účinek nedepolarizujících kuraremimetik, ale nemá žádný vliv na relaxační působení samotného isofluranu. Všechna běžně používaná myorelaxancia jsou slučitelná s aplikací isofluranu. Kombinace, jejichž užití se nedoporučuje: Při užití betasympatomimetik, jako je isoprenalin a alfa- a betasympatomimetik, jako je adrenalin a noradrenalin, je zapotřebí opatrnosti z důvodu možného rizika vzniku komorové arytmie. Neselektivní inhibitory MAO: riziko rozvoje krize v průběhu operace. Léčbu je třeba vysadit 15 dní před chirurgickým zákrokem. Induktory CYP2E1 Léčivé přípravky a látky zvyšující aktivitu cytochromu P450, isoenzym CYP2E1, jako například isoniazid a alkohol, mohou zvyšovat metabolismus isofluranu a vést k výrazně vyšším plazmatickým koncentracím fluoridů. Užití isofluranu a isoniazidu může zvýšit riziko potenciace hepatotoxických účinků. Kombinace, jejichž užití vyžaduje opatrnosti: Interagující sympatomimetika (amfetaminy a jich deriváty, psychostimulancia, léčiva ke snížení chuti k jídlu, efedrin a jeho deriváty): riziko perioperační hypertenze. U pacientů, kteří jsou indikováni k elektivnímu chirurgickému zákroku, je třeba léčbu těmito přípravky v ideálním případě vysadit několik dní před zákrokem. Adrenalin podaný subkutánně nebo gingivální injekcí: riziko závažných komorových arytmií v důsledku zvýšení srdeční frekvence, ačkoliv citlivost myokardu k adrenalinu je při užití isofluranu nižší než při užití halotanu. Betablokátory mohou oslabit kardiovaskulární kompenzatorní reakci. Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání inhalačních anestetik a antagonistů kalcia z důvodu rizika aditivního negativně inotropního působení. Proto může podání isofluranu, obzvláště pacientům užívajícím deriváty dihydropyridinu, způsobit významnou hypotenzi. Opioidy, benzodiazepiny a jiná sedativa jsou spojena s respirační depresí a jsou-li užívána spolu s isofluranem, je zapotřebí opatrnosti. MAC (minimální alveolární koncentrace) u dospělých pacientů klesá, pokud je isofluran užit spolu s oxidem dusným. Fertilita, těhotenství a kojení Užití v těhotenství Nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje o užití isofluranu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu u myší. Isofluran může být v průběhu těhotenství užit, pouze 9
pokud jeho přínos převýší možná rizika. V období po anestezii s užitím isofluranu byly u pacientek, které podstoupily umělé přerušení těhotenství, pozorovány obdobné krevní ztráty jako po jiných inhalačních anesteticích. Isofluran relaxuje svalovinu dělohy, proto se musí jeho použití v porodnictví zvážit a vždy podat nejnižší účinnou koncentraci. Použití při císařském řezu: Isofluran se v koncentraci do 0,75% jeví jako bezpečné a účinné anestetikum pro vedení anestezie při císařském řezu. U matek ani novorozenců nebyl zaznamenán žádný nežádoucí účinek jako následek aplikace isofluranu. Kojící matky:, zda se isofluran a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Jelikož je ale mnoho přípravků vylučováno do mateřského mléka, je při podání isofluranu kojící ženě třeba dbát zvýšené opatrnosti. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Isofluran může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Minimálně v průběhu prvních 24 hodin po operaci by pacienti neměli řídit nebo obsluhovat stroje. Změny chování a intelektuálních funkcí mohou přetrvávat až 6 dnů po podání. Může být proto zhoršena schopnost pacientů věnovat se činnostem vyžadujícím plnou pozornost, jako je řízení motorových vozidel a obsluha nebezpečných strojů nebo činění právních úkonů. Nežádoucí účinky a. Souhrnný bezpečnostní profil Nežádoucí účinky spojené s užíváním isofluranu obecně vycházejí z rozvinutí farmakologických účinků závislých na dávce a zahrnují útlum dýchání, hypotenzi a arytmie. Možné závažné nežádoucí účinky zahrnují maligní hypertermii, hyperkalémii, zvýšení sérové kreatinkinázy, myoglobinurii, anafylaktické reakce a jaterní nežádoucí účinky. V pooperačním období byla pozorována třesavka, nauzea, zvracení, agitovanost, delirium a funkční stáza gastrointestinálního traktu (ileus). Při užití celkových anestetik, včetně isofluranu, byly zaznamenány případy srdeční zástavy, bradykardie a tachykardie. Byly také hlášeny případy prodloužení QT intervalu, spojené s arytmiemi typu Torsade de Pointes (v některých případech fatálních). Při užití volatilních inhalačních anestetik se v důsledku podráždění dýchacích cest může také vyskytnout bronchospasmus a laryngospasmus. V souvislosti s užitím isofluranu byl pozorován výskyt změn na elektroencefalogramu a křečí. b. Souhrnná tabulka nežádoucích účinků Následující tabulka zobrazuje nežádoucí účinky hlášené z provedených klinických studií a z postmarketingové zkušenosti. Frekvenci výskytu nelze z dostupných údajů určit, proto je označena jako Souhrn nejčastějších nežádoucích účinků léčiva Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek Poruchy krve a lymfatického Karboxyhemoglobinémie 2 systému Poruchy imunitního systému Anafylaktická reakce 1 Hypersenzitivita 1 Poruchy metabolismu a výživy Hyperkalémie 2 10
Zvýšení glykémie Psychiatrické poruchy Agitovanost Delirium Změny nálady 5 Poruchy nervového systému Křeče Dystonie Poruchy psychiky 4 Srdeční poruchy Arytmie Bradykardie Srdeční zástava Prodloužení QT intervalu Tachykardie Torsade de Pointes Cévní poruchy Hypotenze 2 Hemoragie 3 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Bronchospasmus 2 Dyspnoe 1 Sípání 1 Útlum dýchání 2 Laryngospasmus 2 Gastrointestinální poruchy Ileus Zvracení Nausea Poruchy jater a žlučových cest Nekróza jater 2 Hepatocelulární poškození 2 Zvýšení bilirubinu v krvi Poruchy kůže a podkožní tkáně Otok obličeje 1 Kontaktní dermatitida 1 Vyrážka 1 Poruchy svalové a kosterní Rhabdomyolýza 2 soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Zvýšení kreatininu v krvi Snížení urey v krvi Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Maligní hypertermie 2 Nepříjemné pocity na hrudi 1 Třesavka Vyšetření Zvýšení počtu bílých krvinek 1 Zvýšení jaterních enzymů 2 Zvýšení fluoridu v séru 1 Abnormality na elektroencefalografu Snížení cholesterolu v krvi Snížení alkalické fosfatázy v krvi Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Myoglobinurie Rabdomyolýza 1 Viz níže (c.). 2 Viz bod výše Zvláštní upozornění a opatření pro použití. 3 U pacientek, které podstoupily indukovaný abort (interrupci). 4 Může způsobit lehký pokles intelektuálních funkcí na dva až čtyři dny po anestezii. 5 Malé změny nálady a symptomatologie mohou přetrvávat až 6 dnů. c. Popis vybraných nežádoucích účinků 11
V postoperačním období bylo pozorováno přechodné zvýšení krevního bilirubinu, glykémie a sérové koncentrace kreatinu, ale také pokles bílkovinného dusíku močoviny, sérového cholesterolu a alkalické fosfatázy. Stejně jako u jiných celkových anestetik bylo i za nepřítomnosti chirurgického stresu zaznamenáno přechodné zvýšení počtu bílých krvinek. Údaje naznačují, že isofluran může způsobit poškození jater, projevující se v rozsahu od přechodného mírného zvýšení jaterních enzymů až po hepatální nekrózu ve velmi vzácných případech. Byly zaznamenány vzácné případy přecitlivělosti (včetně dermatitidy, kontaktní vyrážky, dyspnoe, sípání, nepříjemných pocitů na hrudi, pocení v oblasti obličeje nebo anafylaktická reakce), obzvláště v souvislosti s dlouhodobou pracovní expozicí inhalačním anestetikům, včetně isofluranu. Tyto reakce byly potvrzeny klinickými testy (např. provokací metacholinem). Nicméně, etiologie anafylaktických reakcí zaznamenaných v průběhu expozice inhalačním anestetikům je nejasná z důvodu současné expozice několika léčivům, z nichž o mnohých se ví, že mohou takovéto reakce způsobovat. V průběhu anestezie isofluranem a po ní dochází k mírnému zvýšení hladiny anorganického fluoru v séru v důsledku biodegradace léčiva. Není pravděpodobné, že by takto nízké hladiny anorganického fluoru, které byly pozorovány (v jedné studii dosahovaly v průměru 4,4 µmol/l), mohly vyvolat renální toxicitu, jelikož jsou hluboko pod prahovými hodnotami, vztahovanými k renální toxicitě. Byl také hlášen výskyt maligní hypertermie. V souvislosti s užitím fluorovaných inhalačních anestetik (např. desfluran, enfluran, isofluran) byly zaznamenány ojedinělé případy vzestupu hladiny karboxyhemoglobinu. d. Pediatrická populace Používání inhalačních anestetik bývá ve vzácných případech spojeno s vzestupem sérových hladin draslíku, které mohou během pooperačního období u pediatrických pacientů vyústit až v srdeční arytmie a úmrtí. e. Další zvláštní skupiny pacientů Neuromuskulární onemocnění: Pacienti s latentním i manifestním neuromuskulárním onemocněním, zejména s Duchennovou svalovou dystrofií, se jeví nejvíce ohroženi. Doporučuje se včasná a agresivní intervenční léčba hyperkalemie a rezistentních arytmií, včetně následného zhodnocení možnosti výskytu latentního neuromuskulárního onemocnění. Starší pacienti: Stejně jako u jiných anestetik je k udržení chirurgické anestezie u starších osob obvykle potřeba nižší koncentrace isofluranu. Předávkování Při předávkování byla pozorována hypotenze a útlum dýchání. Doporučuje se pravidelné monitorování krevního tlaku a dýchání. V případě předávkování nebo stavu podobnému předávkování je třeba zavést podpůrná opatření ke korekci hypotenze a dechového útlumu, způsobených přílišnou hloubkou anestezie. Je indikován následující postup: Zastavit přívod léku, zajistit průchodné dýchací cesty a zahájit asistovanou nebo řízenou ventilaci čistým kyslíkem. Farmakodynamické vlastnosti Charakteristika Isofluran je potentní, kapalné a prchavé inhalační anestetikum. Patří do skupiny halogenovaných éterů. Vyvolává celkovou anestezii asociativního typu. 12
Isofluran je chemicky 1-chlor-2,2,2-trifluorethyl difluoromethyleter s molekulární hmotností 184,5. Bod varu je 48,5 o C. Koeficient rozpustnosti krev/plyn je 1,43, což je základem rychlého nástupu i odeznění účinku. Za běžných klinických podmínek je nevýbušný a nehořlavý, má mírně dráždivý etérový pach. Neobsahuje aditiva ani stabilizátory. Je stereoizomérem enfluranu, má však mírně odlišné vlastnosti, odlišný kvantitativní odpařovač. Isofluran se při běžných pracovních teplotách nerozkládá v kontaktu s natronovým vápnem. Nepoškozuje hliník, cín, mosaz, železo nebo měď. Lze jej užít ve všech věkových skupinách. Úvod do anestezie a zejména procitnutí jsou rychlé. Mírný stupeň podráždění dýchacích cest může rychlost inhalačního úvodu zpomalit, salivace a tracheobronchiální sekrece se však nezvyšují. Faryngeální a laryngeální reflex je rychle utlumen. Isofluran umožňuje rychlou změnu hloubky anestezie změnou vdechované koncentrace. Srdeční rytmus nebývá ovlivněn. Při hlubší anestezii vynikne jeho mírný svalově relaxační účinek, který je patrný i na dýchacích svalech. Spontánní dýchání klesá se stoupající hloubkou anestezie a je proto třeba jej pečlivě monitorovat a v případě potřeby i podpořit. V průběhu indukce se mírně sníží krevní tlak, který se při chirurgické manipulaci opět normalizuje. V průběhu anestezie má krevní tlak tendenci klesat s hloubkou anestezie, ale srdeční rytmus ovlivněn není. Při řízené ventilaci a normokapnii se minutový srdeční výdej udržuje na stejných hodnotách nezávisle na rostoucí hloubce anestezie, a to zejména zrychlením tepové frekvence s kompenzatorním poklesem systolického objemu. Průtok krve mozkem se v průběhu lehké anestezie isofluranem nemění, při hlubších stupních anestezie má však tendenci narůstat. Zvýšení tlaku mozkomíšního moku lze předejít nebo jej upravit hyperventilací pacienta před nebo v průběhu anestezie. Změny na EEG a křeče jsou při podání isofluranu extrémně vzácné. Obecně lze říci, že isofluran vyvolává obdobné změny vzorce EEG jako ostatní prchavá anestetika. Isofluran pravděpodobně senzibilizuje myokard k adrenalinu. Z omezených údajů vyplývá, že subkutánní infiltrace až 50 ml 1:200 000 roztoku adrenalinu neindukuje vznik ventrikulárních arytmií u pacientů anestezovaných isofluranem. Stupeň svalové relaxace může být u některých nitrobřišních výkonů v normálních hladinách anestezie dostačující, prohloubení relaxace však vyžaduje podání malých dávek intravenózních myorelaxancií. Isofluran se užívá k indukci a vedení celkové anestezie. Adekvátní údaje o podávání isofluranu těhotným ženám nejsou k dispozici. Farmakokinetické vlastnosti Isofluran je v lidském organismu relativně málo metabolizován. Pouze 0,17% inhalovaného množství isofluranu lze pooperačně detekovat v moči ve formě metabolitů. Špičkové koncentrace anorganického fluoru v séru jsou v průměru nižší než 5 mol/litr s vrcholem do 4 hodin po ukončení anestezie, k normálu se navracejí do 24 hodin. Nebyly zaznamenány žádné známky poškození ledvin po užití isofluranu. Bylo zjištěno, že známé metabolity isofluranu jsou buď netoxické, nebo jejich koncentrace zdaleka nedosahuje škodlivého prahu. 13