Autoimunitní polyendokrinní syndromy v klinické imunologii APS III. typu Autoimmune polyendocrine syndromes in clinical immunology APS TYPE III IVAN ŠTERZL Oddělení klinické imunoendokrinologie, Endokrinologický ústav Praha Vychází z přednášky v Olomouci Endokrinologie v alergologii a klinické imunologii APS III. typu SOUHRN Autoimunitní polyendokrinní syndrom (APS), nazývaný též autoimunitní polyglandulární syndrom nebo polyglandulární autoimunitní syndrom (PAS), je soubor mnohočetných, autoimunitou alterovaných endokrinopatií, ale i neendokrinních onemocnění, ke kterým se přidružují autoimunitní onemocnění, např. kožního, gastroenterologického, nervového, ale i vaskulárního systému. Podle hlavních klinických projevů se rozdělují na čtyři skupiny APS I. IV. typu. V přehledu se zmiňuji i o novém polyendokrinním autoimunitním onemocnění, které nás upozorňuje, že problematika asociovaných autoimunitních endokrinopatií není konečná, ale naopak se jejich poznání rozšiřuje i do dětského období a v oblasti subklinických projevů nám ještě otevře širokou plejádu klinických aplikací. Klíčová slova: autoimunitní polyendokrinní syndrom, Addisonova choroba, diabetes mellitus, autoimunitní thyreoiditida, autoprotilátky SUMMARY Autoimmune polyendocrine syndrome (APS), called also autoimmune polyglandular syndrome or polyglandular autoimmune syndrome (PAS), is a set of multiple autoimmune mediated endocrinopathies, but also non-endocrine organs associated with autoimmune diseases of skin, gastrointestinal, nervous and also vascular system. The diseases are divided according to main clinical symptoms into four groups: APS I IV. In review is also of concern the new polyendocrine autoimmune disease, that draws our attention to the fact that the topic of associated autoimmune endocrinopathies is not definite, on the contrary, their knowledge is broadening in children age and in the field of subclinical symptoms a wider range of clinical applications will emerge. Key words: autoimmune polyendocrine syndrome, Addison s disease, diabetes mellitus, autoimmune thyroiditis, autoantibodies Úvod Zkušenost navzájem se prolínajících autoimunit endokrinního systému byla definována v r. 1980 Blizzardem a Neufeldem (11) jako autoimunitní polyglandulární (polyendokrinní) syndrom APS. Blizzard a Neufeld také stanovili jeho kritéria, která se postupně doplňovala. První případ, který je považován za APS, byl popsán již v r. 1855 Addisonem, kdy se jednalo o kombinaci perniciózní anémie, idiopatické nadledvinové insuficience a vitiliga. Schmit ve 20.letech 20. století popsal kombinaci adrenalitidy a tyreoidity ( Schmidtův syndrom). Významným mezníkem při sledování autoimunity štítné žlázy bylo pozorování manželů Roittových, kteří popsali autoprotilátky proti štítné žláze. V 60. letech Carpenter popsal kombinaci adrenalitidy s 1. typem diabetes mellitus a tyreoiditidou (Carpenterův syndrom). Významný předěl v pochopení autoimunitních onemocnění a jejich kombinací nastal v r. 1995, kdy Peterson popsal autoreaktivní gen AIRE (autoimunitu regulující gen), který otevřel řadě badatelů možnost studovat poprvé monogenové autoimunitní onemocnění APS I. typu (12). 26 Alergie 1/2015
Tab. 1: Lokalizace různých autoantigenů a odpovídající onemocnění Onemocnění Autoantigen Tkáň/buňky Addisonova choroba 21-OH, 17-OH, P450scc Enzym Hypoparatyreóza Ca2+ senzitivní receptor Paratyreoidea Hashimotova choroba TPO/Tg Enzym/protein Gravesova-Basedowova choroba TSH receptor Tyreocyty Diabetes 1. typu GAD65, IA-2, buňky Langerhansových ostrůvků, inzulín b-buňky Hypogonadismus 17-OH, CYP450scc Leydigovy/thekální buňky Autoimunitní gastritida H+, K+ -ATPáza Gastroparietální buňky Perniciózní anémie Vnitřní faktor Hlavní buňky (žaludek) Celiakie Transglutamináza, gliadin Tenké střevo, enterocyty Autoimunitní hepatitida P450D6, 2C9, P4501A2 Játra, hepatocyty Alopecie areata Tyrosinhydroxyláza, tyrozináza Vlasové folikuly, melanocyty Zkratky: GAD dekarboxyláza kyseliny glutamové, IA2 proteinová tyrozinová fosfatáza, 17-OH a 21-OH, 17- a 21-alfa-hydroxyláza (steroidogenní P450 enzymy), SCC side chain cleavage enzyme (enzym štěpící postranní řetězec cholesterolu steroidogenní P450 enzym), Tg tyreoglobulin, TPO tyreoidální peroxidáza. Vzhledem k tomu, že v USA je zkratka APS současně také používána i pro antifosfolipidový syndrom, užívá se zde pro původní APS jiný sled slov, a to polyglandulární autoimunitní syndrom (PAS). Etiologie a patogeneze Na vzniku autoimunitních onemocnění se účastní především porucha, která je zajišťována centrální (v thymu pozitivní a negativní selekcí) a periferní tolerancí (na základě afinity a pevnosti vazby antigenu), a prolomením tolerance vlastních antigenů (tab. 1). Při těchto poruchách se uplatňuje řada faktorů: vnitřní faktory, a to především genetická predispozice, dále zevní faktory, a to infekce (mimikry), karence (např. vitaminu D), změny těžkých kovů a poruchy při udržení homeostázy v mikroprostředí cílového orgánu. Předpokládá se, že hlavním genetickým faktorem je polymorfismus hlavního histokompatibilního komplexu HLA (lidský lymfocytární antigen), defekty apoptotických genů (Fas/FasL), mikrosatelitních genů (SSLP) a genů pro imunodeficience. Významnými složkami mikroprostředí je zastoupení pomocných TH1, TH2, TH3, TH17, Treg a cytotoxických (TC) lymfocytárních subpopulací, které mají odlišné, v některých směrech i protichůdné funkce (16). TH1 lymfocyty se za fyziologických podmínek uplatňují především při obraně proti intracelulárním patogenům (virová infekce, nádorové bujení) aktivací mikrofágu a především pretc-lymfocytů, které po rozpoznání antigenu ve vazbě na HLA I. třídy a aktivaci produkce cytokinů TH1 lymfocyty (IFN,IL-2, TNF) aktivují TC buňku a ta cílovou buňku zabíjí přes uvolnění perforinů a granenzimů. Takto poškozená buňka aktivuje vlastní programovanou smrt a likvidace je zahájením apoptózy (4). Na druhé straně TH2 lymfocyty aktivují svou produkcí cytokinů (IL-4, 5, 6, 10, 13) B-lymfocyty k produkci autoprotilátek, které v případě jako je GB tyreotoxikóza, jsou-li schopny vázat TSH receptor, ho mohou aktivovat a v případě atrofické tyreoiditidy zaslepit (15). TH17 lymfocyty jsou nezávislé na TH1 a TH2 lymfocytární subpopulaci, produkují cytokiny (IL-17, IL-17F, IL-21, IL-22 a IL-26), které přispívají k zánětu a autoimunitním procesům (8). Další specifická populace T buněk s imunosupresivní funkcí bránící vzniku autoimunity jsou regulační T-lymfocyty (Treg). V poslední době se Treg lymfocyty dělí na tři skupiny TH3, TR1 a na CD4, CD25, FOXP3. Tyto buňky jsou vytvářeny v thymu. Vzhledem k tomu, že FOXP3 (Forkhead bax P3 známý také jako surfin) gen produkuje povrchový protein, který blokuje aktivací genu pro IL-2, nejsou Treg lymfocyty schopny produkovat IL-2 a stimulovat proliferaci TC lymfocytů. Tyto Treg lymfocyty představují asi 0,5 5,5 % periferních mononukleárních buněk. Vlastnosti Treg buněk jsou vázány na morfologii a funkci dendritických buněk ve spádových uzlinách. Treg buňky navozují supresi výlučně přímým kontaktem, nikoli cytokiny, které produkují (TGF, IL-10). Treg buňky působí přes supresi prezentace antigenu, přes antigen prezentují buňku (APC). Treg buňky zabraňují autoimunitnímu poškození a jako prevence odhojení transplantátu, ale na druhou stranu jsou odpovědné za blokování imunitního dozoru vůči nádorům a infekcím (9). APS se klasifikačně podle hlavních klinických projevů rozděluje na čtyři typy: Alergie 1/2015 27
APS I. typu Jde o první popsané monogenní autoimunitní onemocnění s autozomálně recesivní dědičností. Mělo několik názvů, např. Blizzardův syndrom nebo autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED). Příčina APS I je charakterizovaná prolomením centrální tolerance a negativní selekcí v thymu, vedoucí k uvolnění autoreaktivních T-lymfocytů do krevního oběhu a k destrukci cílových, a to nejen endokrinních orgánů. APS I. typu je zapříčiněn mutací AIRE genu, který je lokalizován na 21. chromozomu u lidí (21q22.3) a kóduje protein o 545 aminokyselinách. Gen se objevil přibližně před 500 miliony let při vzniku adaptivní imunity. Jeho hlavní role je prevence autoimunity u teplokrevných (14). V současné době je ve světě popsáno asi 500 případů. Výskyt byl odhadem na Sardinii (1 : 14000), u íránských židů (1 : 9000) a u Finů (1 : 25 000). Pro diagnózu je nejdůležitější nález mutace AIRE genu. V současné době bylo nalezeno více než 60 odlišných mutací. Autoantigenem jsou intracelulární enzymy a nejtypičtějším autoantigenem je triptofanhydroxyláza (TPH), která je exprimována serotonin produkujícími buňkami ve střevní mukóze (22). Autoprotilátky proti TPH se nacházejí asi u 50 % pacientů a odpovídají střevní malabsorbci. Navíc se u pacientů nacházejí vysoké hladiny u protilátek proti interferonům a zdá se, že tyto protilátky jsou velmi specifickým znakem onemocnění. Postižení žen a mužů je přibližně v poměru 1 : 1. Diagnostikováno je při přítomnosti alespoň dvou ze 3 hlavních definovaných nemocí, kterými jsou mukokutánní kandidóza, hypoparatyreóza a adrenalitida (1). Onemocnění se vyskytuje v dětském věku, ale jsou i případy, kdy k projevům hypoparatyreózy dochází ve třetí dekádě a Addisonovo onemocnění následuje po 5 až 10 letech. APS II. typu Hlavním příčinou autoimunitního procesu u APS II. typu je také porušení centrální a periferní imunologické tolerance, ale na rozdíl od APS I. typu přesná etiopatogeneze není prozatím známá. U APS II. typu předpokládáme multifaktoriální etiologii se zapojením různých genetických a zevních faktorů. Jedním z jasně kritických genomových regionů jsou alely HLA II. třídy (HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQ) (7). Prolomení tolerance k vlastním antigenům v thymu se bohužel přes velice pečlivou snahu pozitivní a negativní selekce likvidovat autoreaktivní T lymfocyty nevede a některé autoreaktivní lymfocyty mohou z této selekce v thymu uniknout. Stává se to u geneticky predisponovaných jedinců, kteří mají nízkou afinitu vazby antigenu s HLA antigenem, např. s 1. typem diabetes mellitus je asociován HLA-DR3 (5). Poměrně velmi častý je výskyt vedlejších onemocnění, jako jsou autoimunitní tyreoiditis, hypogonadismus, vitiligo, alopecie, perniciózní anémie, myasthenia gravis, 1.typ diabetes mellitus, revmatoidní artritida a Sjögrenův syndrom (obr. 1). Klinicky je APS II. typu charakterizován výskytem hlavních onemocnění, a to Addisonovy choroby s přítomností buď autoimunitní tyreoiditidy (Schmidtův syndrom), nebo 1. typem DM s/nebo bez autoimunitní tyreoiditidy (Carpenterův syndrom) a v poslední době přiřazenou celiakií. Prevalence tohoto onemocnění je vyšší než u APS I. typu (asi 15 45 případů na 1 mil. obyvatel). APS II má rodinný výskyt po mnoho generací a autosomálně dominantní dědičnost s nekompletní penetrací. Manifestace onemocnění je obvykle ve 3. nebo 4. dekádě. Poměr počtu postižení žen k mužům je 8:1. Výskyt vedlejších onemocnění, jako hypogonadismus, vitiligo, alopecie, perniciózní anémie, myasthenia gravis, revmatoidní artritida a Sjögrenův syndrom, jsou méně časté než u APS I. typu. Autoimunitní proces může být detekován o řadu let dříve, než dojde k plnému klinickému projevu daného onemocnění. Znakem autoimunitního procesu jsou orgánově specifické autoprotilátky a lymfocytární infiltrace s převahou TC lymfocytů. Přestože v patogenezi orgánově specifických autoimunit se uplatňují převážně TC lymfocyty (imunopatologická reakce IV. typu), autoprotilátky, které jsou produkovány B lymfocyty, jsou využívány řadu let jako diagnostický marker rizika autoimunitního onemocnění. Jejich nález ale následuje až za cytotoxickým poškozením (prokazatelné sonografickým vyšetřením) endokrinního cíle (štítná žláza, nadledvina, ovaria atd.). Protilátky, např. proti beta buňkám (ICA), byly poprvé detekovány před 30 lety u pacientů s 1. typem diabetu. Dnes je známá řada specifických autoprotilátek vázaných k 1. typu diabetu. Jsou to protilátky proti inzulinu IAA, GAD 65, IA2 a nově popsané ZnT8 (20). Pacienti s celiakií mají velmi úzkou vazbu na autoimunitní onemocnění štítné žlázy vzájemné propojení nastává až v 25 %. Protilátky proti transglutamináze (TTG) v endomysiu mohou být identifikovány přibližně u jednoho ze sta lidí a u pacientů s diabetem až v 10 %. Addisonova choroba, vázáná s nálezem autoprotilátek proti 21-hydroxyláze, je v obecné populaci velmi vzácná; u diabetiků 1. typu se výskyt autoprotilátek proti 21-hydroxyláze blíží až 2 % (2). APS III. typu Dříve byl nazýván také jako tyreogastrický syndrom (u autoimunitní gastritidy byly nalezeny převážně protilátky proti štítné žláze obráceně to neplatí). Přestože jeho charakteristika je dosud nejméně přesná, je v obecné populaci popisován nejčastěji. Etiopatogeneze není prozatím objasněna. Původně byl charakterizován především výskytem autoimunitní tyreopatie (autoimunitní tyreoiditis s GB toxikózou) a jiným autoimunitním poškozením bez přítomnosti plně klinicky rozvinuté Addisonovy choroby. Může být asociován např. s 1. typem DM, s autoimunitním procesem proti žaludečním buňkám a jejich produktu (např. vnitřnímu faktoru). Dochází také k vazbě s autoimunitně poškozenými neendokrinními orgány (13), např. u myasthenia gravis, celiakie, alopecie a u vitiliga (13). V současné době se APS III dělí na tzv. kompletní až v 52 %, kde autoimunitní tyreopatie je vázána s již klinicky rozvinutým autoimunitním onemocněním (3), a nekompletní, kdy autoimunitní tyreopatie je signalizována orgánově specifickými 28 Alergie 1/2015
Tab. 2: Klasifikace APS III podle Betterleho (2001) Autoimunitní tyreoidální choroby Hashimotova tyreoiditida, idiopatický myxedém, asymptotická tyroiditida, endokrinní exoftalmus, Graves-Basedowova choroba + IIIA Endokrinní onemocnění IIIB Gastrointestinální aparát IIIC Kůže, hematologický a nervový systém IIID Onemocnění pojivové tkáně vaskulitida Diabetes mellitus 1. typu Hiratův syndrom Předčasné ovariální selhání Lymfocytická neurohypofyzitida Atrofická gastritida Perniciózní anémie Celiakie Chronické zánětlivé onemocnění střev Autoimunitní hepatitida Primární biliární cirhóza Sklerozující cholangitida Vitiligo Alopecie Autoimunitní hemolytická anémie Autoimunitní trombocytopenie Antifosfolipidový syndrom Myasthenia gravis Roztroušená skleróza Stiff-person syndrom (SPS) SLE, Diskoidní lupus erythemotosus MCTD (smíšené onemocnění pojivové tkáně) RA (revmatoidní artritida) Systémová skleróza Sjögrenův syndrom Systémová vaskulitida či nespecifickými autoprotilátkami. Ty nás informují o počínajícím autoimunitním procesu, který prozatím není plně klinicky rozvinut, ale projevuje se subklinickou formou, např. hypokortikalismem, hypotyreózou atd. Tento laboratorní nález byl dříve nazýván laboratorní autoimunitní syndrom (Fučíková) u systémových autoimunit a polyglandulární aktivace autoimunity (Šterzl) u orgánově specifických autoimunit. Od r. 2003 se APS III. typu dělí podle vazby autoimunitní tyreoidity k ostatním neendokrinním orgánům na čtyři skupiny podle toho, zda (1) existuje vazba s dalšími endokrinopatiemi APS IIIA; (2), nebo s gastrointestinálním systémem APS IIIB; (3), zda je vazba výraznější s kožními, hematologickými projevy či nervovými APS IIIC; (4), nebo s autoimunitními projevy pojivové tkáně APS IIID (tab. 2). Kombinaci autoimunitních tyreopatií s dalšími endokrinopatiemi APS IIIA označujeme za Hiratovo onemocnění. Je to vzácné hypoglykemizující onemocnění vedoucí až do hypoglykemického kómatu a jsou přítomny autoprotilátky proti inzulinu. Toto onemocnění má rasovou prevalenci. Dochází při něm k náhlým hypoglykemiím při hladovění nebo těsně po jídle. Vyskytuje se především ve vazbě na GB tyreotoxikózu. Zmiňuji ho z důvodu možné diferenciální diagnózy hyperinzulinemické hypoglykemie u pacientů se závažnými onemocněními (těžká traumata, hepatitida typu C, plicní TBC). Dále sem patří lymfocytární neurohypofyzitida a předčasné ovariální vyhasnutí. Do kombinace autoimunitní tyreopatie s kožními, hematologickými či nervovými projevy APS IIB spadá atrofická gastritida, pernicióní anémie, celiakie a chronická zánětlivá onemocnění střev. Řadí se sem také autoimunitní hepatitida, primární biliární cirhóza a sklerotizující cholangitida. Při kombinaci autoimunitní tyreopatie s autoimunitami v oblasti gastrointestinálního traktu APS IIIC nacházíme vitiligo, alopecii, autoimunitní hemolytickou anémii, autoimunitní trombocytopenii, antifosfolipidový syndrom, myastenia gravis a rostroušenou sklerózu. V kombinaci s autoimunitními projevy pojivové tkáně APS IIID je navíc vázán se systémovými autoimunitními onemocněními, jako jsou systémový lupus erythomatodes (SLE), MCTD smíšené onemocnění pojivové tkáně, Sjögrenův syndrom (SS), systémová skleróza, psoriáza a revmatoidní artritida. Často je vázán i s přítomností Turnerova a Klinefeltrova syndromu. Manifestuje se obvykle ve středním věku (3). V rámci sledování výskytu orgánově specifických autoprotilátek u autoimunitní tyreoidity a dalších endokrinopatií byl v Endokrinologickém ústavu Praha zaveden v r. 1995 název polyglandulární aktivace autoimunity (PAA) (18). Jednalo se o asociovaný výskyt autoprotilátek proti dalším endokrinním orgánům u jasně definované autoimunitní tyreoiditidy, kdy prozatím nebyly přítomny žádné klinické projevy postižení orgánů, proti kterým jsou protilátky zaměřené. Prokázali jsme, že tyto autoprotilátky nás informují o již probíhajícím procesu v subklinickém stavu (poruchy metabolismu, chronická únava) a mohou mít velký význam v prevenci (zahájení izohormonální terapie) onemocnění, v některých případech i dlouho před rozvíjejícím se klinickým projevem ireverzibilního poškození orgánu. V poslední době se ukázalo, že subklinická hypotyreóza při klinicky němé autoimunitní tyreoiditidě ve vazbě s těžkými kovy může být i rizikovým faktorem při vzniku a rozvoji Alzheimerova onemocnění (6). Z dnešního pohledu a na základě posledních nálezů zařazujeme námi nazvaný PAA do nekompletního APS III. typu. APS IV. typu Zahrnuje všechny mnohočetné autoimunitní endokrinopatie, které nebyly prozatím zařazeny do APS I., II. a III. typu. Využívá se velmi vzácně, protože nově popsaná onemocnění lze postupně zařadit do stávajících tří typů. Alergie 1/2015 29
Mezi polyglandulární autoimunitní endokrinopatie se v poslední době zařadil další syndrom, který je velmi vzácný, ale především pro pediatrickou praxi je na něj nutno upozornit. Práce vznikla s podporou grantu IGA MZČR NT- 11523-6 a na základě projektu (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023761 (Endokrinologický ústav, Praha). IPEX syndrom imunitní dysregulace, polyendokrinopatie, enteropatie, X vázané Syndrom se objevuje nejčastěji v prvním měsíci prvního roku života. Jeho vlivem dochází k těžké enteropatii, vyznačující se sekrečním průjmem, a současně jsou detekovány protilátky proti enterocytům v séru a ve střevních klcích, kde je také přítomna lymfocytární infiltrace. Enteritida se manifestuje i během kojení, a proto ji nemůžeme vázat na přecitlivělost na kravské mléko či přecitlivělost vůči glutenu (21). Tyto příznaky velmi rychle následuje 1. typ diabetu, který se projeví téměř u všech pacientů včetně novorozenců. Váže se i na imunopatologickou reakci 1. typu, kdy je pozorována zvýšená hladina IgE a dermatitida (často ekzém). Jako součást onemocnění se objevují projevy autoimunity v oblasti štítné žlázy (hyper- či hypothyreóza), Coombsova pozitivní hemolytická anémie, trombocytopenie a neutropenie. Méně častý je výskyt renálních onemocnění (intersticiální nefritidy). V rámci klinických projevů se popisují těžké infekce nebo pneumonie (10). Toto onemocnění vzniká mutací genu transkripčního faktoru (FOXP3) a je charakterizováno autoimunitou četných orgánů. Jedná se o vzácné onemocnění, které bylo před poznáním defektu genu neznámé, ale od té doby počet správně diagnostikovaných pacientů narůstá. Přesný výskyt onemocnění je neznámý, ale starší klinická data novorozenců s diabetem neznámé etiologie prokazují, že se již dříve vyskytovalo a dnes je již srozumitelná jeho příčina. Geografická distribuce onemocnění je zatím také neznámá. Na světě bylo prozatím popsáno 50 odlišných mutací. V rámci terapie je nutné nasadit celkovou kombinovanou imunosupresivní terapii (19). Závěr Asociace především orgánově specifických autoimunitních onemocnění, např. APS III. typu s neendokrinními onemocněními na podkladě podobných autoantigenních struktur (např. steroidy produkujících buněk), se ukazuje do budoucnosti jako trend. Je nutné na tyto vazby, projevující se relativně časnými laboratorními známkami (oproti klinickým) rozvíjejících se imunopatologických onemocnění, myslet. Genetická predispozice, která je nutná, ale ne podmiňující, nám může rizikové skupiny včas označit a vhodnými epigenetickými vlivy (nebo snahou se těm špatným vyvarovat), správnou léčbou, např. izohormonální terapií (17), můžeme především v dětském věku, kde klinické projevy jsou minimální nebo žádné, ale autoimunitní proces se již rozvíjí, ovlivnit rozvoj klinických projevů autoimunity v dospělosti. LITERATURA 1. Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I et al. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med 1990; 322:1829-1836. 2. Barker JM, Yu J, Yu L et al. Autoantibody subspecificity in type 1 diabetes: risk for organ-specific autoimmunity clusters in distinct groups. Diabetes Care 2005; 28:850-855. 3. Biro E, Szekanecz Z, Czirjak L et al. Association of systemic and thyroid autoimmune diseases. Clin Rheumatol 2006; 25:240-245. 4. Durinovic-Bello I, Schlosser M, Riedl M et al. Pro- and anti- -inflammatory cytokine production by autoimmune T cells against preproinsulin in HLA-DRB1*04, DQ8 Type 1 diabetes. Diabetologia 2004; 47:439-450. 5. Hanneman MJ, Sprangers MA, De Mik EL et al. Quality of life in patients with anorectal malformation or Hirschsprung s disease: development of a disease-specific questionnaire. Dis Colon Rectum 2001; 44:1650-1660. 6. Kalmijn S, Mehta KM, Pols HA et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of dementia. The Rotterdam study. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53:733-737. 7. Lambert AP, Gillespie KM, Thomson G et al. Absolute risk of childhood-onset type 1 diabetes defined by human leukocyte antigen class II genotype: a population-based study in the United Kingdom. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4037-4043. 8. Martinez GJ, Nurieva RI, Yang XO et al. Regulation and function of proinflammatory TH17 cells. Ann N Y Acad Sci 2008; 1143:188-211. 9. Miller A, Lider O, Roberts AB et al. Suppressor T cells generated by oral tolerization to myelin basic protein suppress both in vitro and in vivo immune responses by the release of transforming growth factor beta after antigen-specific triggering. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:421-425. 10. Murch S. Advances in the understanding and management of autoimmune enteropathy. Current Paediatrics 2006; 16305-316. 11. Neufeld M, Maclaren N, Blizzard R. Autoimmune polyglandular syndromes. Pediatr Ann 1980; 9:154-162. 12. Peterson P, Perheentupa J, Krohn KJ. Detection of candidal antigens in autoimmune polyglandular syndrome type I. Clin Diagn Lab Immunol 1996; 3:290-294. 13. Ruggeri RM, Galletti M, Mandolfino MG et al. Thyroid hormone autoantibodies in primary Sjögren syndrome and rheumatoid arthritis are more prevalent than in autoimmune thyroid disease, becoming progressively more frequent in these diseases. J Endocrinol Invest 2002; 25:447-454. 14. Saltis M, Criscitiello MF, Ohta Y et al. Evolutionarily conserved and divergent regions of the autoimmune regulator (Aire) gene: a comparative analysis. Immunogenetics 2008; 60:105-114. 30 Alergie 1/2015
15. Sugenoya A, Itoh N, Kasuga Y et al. Histopathological features of atrophic thyroiditis with blocking type-tsh binding inhibitor immunoglobulins. Endocr J 1995; 42:277-281. 16. Šterzl I. Přehledná imunoendokrinologie: patofyziologie, diagnostika, terapie. Praha: Maxdorf; 2006, s. 143. 17. Šterzl I, Hrdá P. Izohormonální terapie autoimunitních endokrinopatií. Alergie 2012; 12:56-59. 18. Šterzl I, Vavrejnová V, Matucha P. [Extra-thyroid autoantibodies in autoimmune thyroiditis]. Vnitr Lek 1996; 42:733-737. 19. Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked: forkhead box protein 3 mutations and lack of regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:744-750; quiz 751-742. 20. Wenzlau JM, Juhl K, Yu L et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104:17040-17045. 21. Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipovich AH. Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Genet 2002; 39:537-545. 22. Wolff AS, Erichsen MM, Meager A et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 in Norway: phenotypic variation, autoantibodies, and novel mutations in the autoimmune regulator gene. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:595-603. prof. MUDr. Ivan Šterzl, CSc. Oddělení klinické imunoendokrinologie Endokrinologický ústav Praha Národní 139/8 113 94 Praha 1 Nové Město e-mail: isterzl@endo.cz Alergie 1/2015 31