Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls14168/2007 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Trental infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: 100 mg pentoxifyllinum v 5 ml ( 20 mg/ml) 300 mg pentoxifyllinum v 15 ml (20 mg/ml) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok. Popis přípravku : čirý bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Ischemická choroba dolních končetin (ICHDK) arteriosklerotického nebo diabetického původu (s intermitentními klaudikacemi a klidovými bolestmi). Trofické léze (tj. vředy dolních končetin a gangréna). Mozkové cévní onemocnění. Poruchy očního prokrvení ve spojení s degenerativními procesy na cévách a se zhoršeným zrakem nebo sluchem. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek se podává pouze dospělým. Trental se podává v intravenózní infúzi zředěný ve vhodné infúzní tekutině. K ředění se mohou použít následující roztoky: izotonický roztok chloridu sodného, Ringerův roztok. Kompatibilita s jinými infúzními roztoky se musí ověřit jednotlivě, podán může být pouze čirý roztok. Doba podávání infúze musí být nejméně 60 minut na 100 mg pentoxifylinu!! V závislosti na průvodních onemocněních (např. kongestivní selhání srdce) je potřeba udržet malý objem infúze. Za takových okolností je vhodné pro kontrolu objemu použít infúzní pumpu. Dávka je dána typem a tíží cirkulačního onemocnění a individuální snášenlivostí léku pacientem. Dávka se obecně řídí následujícími principy: ICHDK - stadium II (intermitentní klaudikace) a poruchy očního prokrvení: k zahájení léčby nebo jako podpora k perorální léčbě. 1/6
Je doporučeno podávat infúzi se 100 až 600 mg pentoxifylinu jednou nebo dvakrát denně. Při podávání nízkých dávek v kombinaci s perorální léčbou je doporučená celková denní dávka 1200 mg pentoxifylinu (intravenózní a perorální). Při další terapii lze pokračovat pouze perorálním pentoxifylinem. ICHDK - stadium III a IV Je doporučeno podávat celkovou denní dávku až 1200 mg pentoxifylinu ve vhodném infúzním roztoku v kontinuální infúzi po dobu 24 hodin nebo v infúzi s dávkou 600 mg podávané dvakrát denně v intervalu nejméně 6 hodin. Jednotlivá dávka vychází ze vztahu: 0,6 mg pentoxifylinu na kg tělesné hmotnosti za hodinu. Takto vypočítaná denní dávka by byla pro pacienta vážícího 70 kg 1000 mg pentoxifylinu a 1150 mg pentoxifylinu pro pacienta vážícího 80 kg. Při další terapii lze pokračovat pouze perorálním pentoxifylinem. Zvláštní případy U pacientů s výrazným snížením renální funkce (kreatininová clearance pod 10 ml/min) je nutné snížení dávky přibližně o 30-50 % (řídí se individuální snášenlivostí). Redukce dávky (podle individuální snášenlivosti) je nutná u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. U hypotenzních pacientů, u pacientů s nestabilním oběhem a u pacientů, u kterých je zvláštní riziko při snížení krevního tlaku (tj. s těžkou ischemickou chorobou srdeční nebo se stenosami krevních cév zásobujících mozek) musí léčba začít nízkými dávkami. V takových případech se dávka zvyšuje postupně. 4.3 Kontraindikace Trental je kontraindikován u: pacientů s přecitlivělostí na pentoxifylin, na jiné metylxantiny nebo na pomocné látky přípravku pacientů s masivním krvácením (riziko zvýšení krvácení) pacientů s poruchou hemokoagulace pacientů s intenzívním krvácením do sítnice (riziko zvýšení krvácení) pacientů se zvýšeným sklonem ke krvácení danou antikoagulační terapií nebo koagulačními poruchami 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Pentoxifylin by neměl být podán pacientům s vředovou chorobou. Pro nedostatek zkušeností se nedoporučuje podávání pentoxifylinu těhotným a kojícím ženám. Zvláště pečlivé sledování je třeba u: pacientů s těžkými srdečními arytmiemi 2/6
pacientů s infarktem myokardu pacientů s hypotenzí pacientů s těžce poškozenou renální funkcí (clearance kreatininu méně než 10 ml/min) pacientů s těžce poškozenou hepatá1ní funkcí pacientů, u kterých je zvýšené riziko při poklesu krevního tlaku (tj. pacienti s těžkou ischemickou chorobou srdeční nebo s významnou stenosou cév zásobujících mozek) pacientů s diabetes mellitus Nejsou zkušenosti s podáváním pentoxifylinu dětem. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Hypotenzní účinek antihypertenziv a jiných léků snižujících krevní tlak může být podáním Trentalu zvýšen. Hypoglykemizující účinek inzulínu a perorálních antidiabetik může být zvýšen. Proto je doporučeno pečlivé sledování glykémie pacientů s diabetem mellitem léčených Trentalem. Současné podávání pentoxifylinu a teofylinu může u některých pacientů zvýšit hladiny teofylinu. Proto může dojít ke zvýšení výskytu i intenzity vedlejších účinků teofylinu. 4.6 Těhotenství a kojení Je nedostatečná zkušenost s podáváním v těhotenství. Proto se doporučuje pentoxifylin během těhotenství nepodávat. Pentoxifylin přestupuje do mateřského mléka v minimálním množství. Vzhledem k nedostatečným zkušenostem musí lékař pečlivě zvážit možná rizika i výhody podávání pentoxifylinu kojícím ženám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není relevantní. 4.8 Nežádoucí účinky Zvláště je-li Trental podáván ve vysokých dávkách nebo velkou infúzní rychlostí může dojít k následujícím reakcím: často: návaly, gastrointestinální obtíže jako je tlak v žaludku, pocit plnosti, nausea, zvracení nebo průjem a příležitostně srdeční arytmie (tachykardie). příležitostně : může se objevit pruritus, zarudnutí kůže, kopřivka a v ojedinělých případech těžká anafylaktická reakce s angioneurotickým edémem, bronchospasmem a někdy dokonce šok. Při prvních známkách anafylaktické reakce je nezbytné infúzi okamžitě přerušit a zahájit příslušnou léčbu. Občas se může vyskytnout točení hlavy, bolesti hlavy, agitace a poruchy spánku a v ojedinělých případech intrahepatální cholestáza se zvýšením hodnot transamináz. 3/6
Vzácně může dojít k příznakům angíny pectoris, poklesu krevního tlaku a zvláště u pacientů se sklonem ke zvýšenému krvácení k projevům krvácení (v kůži, ve sliznici, v žaludku nebo ve střevě) a v izolovaných případech k trombopenii. 4.9 Předávkování Příznaky předávkování Úvodními příznaky akutního předávkování může být nausea, točení hlavy, tachykardie nebo pokles krevního tlaku. Dále se může objevit horečka, podrážděnost, návaly, ztráta vědomí, areflexie, tonickoklonické křeče a jako projev gastrointestinálního krvácení zvratky v barvě kávové sedliny. Léčba předávkování Specifické antidotum není známo. Léčba akutního předávkování a prevence komplikací si může vyžádat celkové i specifické intenzívní lékařské sledování a terapeutická opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: reologikum, vasodilatans ATC kód : C04A D03 Pentoxifylin zvyšuje porušenou deformabilitu erytrocytů, snižuje jejich agregaci, snižuje agregaci destiček, hladinu fibrinogenu, přilnavost leukocytů k endoteliu, aktivaci leukocytů a z toho vyplývající poškození endotelu a snižuje krevní viskozitu, podporuje perfusi mikrocirkulace zvýšením fluidity krve a antitrombotickými účinky. Pentoxifylin je-li podáván ve vysokých dávkách nebo vysokou infúzní rychlostí může snížit periferní resistenci. Na srdce má mírný positivně inotropní účinek. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Eliminační poločas pentoxyfilinu po intravenózním podání je přibližně 1,6 hodiny. Po téměř úplné absorpci prochází pentoxifylin " first pass " metabolismem. Absolutní biologická dostupnost mateřské látky je 19±13 %. Hlavní aktivní metabolit 1-(5- hydroxyhexyl)-3,7-dimetylxantin (metabolit I) je v plasmě ve dvojnásobné koncentraci než mateřská látka, se kterou je v biochemické reversibilní oxido-redukční rovnováze. Z tohoto důvodu jsou pentoxyfilin i metabolit I hodnoceny jako aktivní jednotky a dostupnost účinné látky je proto signifikantně vyšší. Pentoxifylin je kompletně metabolisován a více než 90 %je eliminováno ledvinami ve formě nekonjugovaných ve vodě rozpustných polárních metabolitů. Exkrece metabolitů je opožděna u pacientů s těžce porušenou renální funkcí. U pacientů s poruchou jaterních funkcí je eliminační poločas pentoxifylinu prodloužen a absolutní biologická dostupnost zvýšena. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita 4/6
Studie akutní toxicity ukázaly, že hodnoty LD50 u myší jsou 195 mg/kg tělesné hmotnosti po intravenózním a 1385 mg/kg tělesné hmotnosti po perorálním podání a u potkanů 230 mg/kg tělesné hmotnosti po intravenózním a 1770 mg/kg tělesné hmotnosti po perorálním podání. To znamená, že toxicita pentoxifylinu je nízká. Chronická toxicita Studie chronické toxicity neprokázaly žádné toxické orgánové poškození dané sledovanou látkou po podávání pentoxifylinu krysám v denních dávkách až 1000 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu více než 1 rok a psům v denních dávkách až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. V jedné studii na psech po dávkách až 320 mg/kg tělesné hmotnosti a vyšších podávaných více než 1 rok několik zvířat vykazovalo nedostatek koordinace, selhání oběhu, krvácení, plicní edém nebo obrovské buňky v testes. Reprodukční toxicita U potkanů byl po extrémně vysokých dávkách pozorován zvýšený počet intrauterinních úmrtí. Je třeba uvést, že v reprodukčních studiích u myší, potkanů, králíků a psů nebyl získán důkaz teratogenity, embryotoxicity, porucha fertility nebo perinatálního vývoje. Mutagenita Testovaní mutagenity (test Ames, mikronukleový test, test UDS) neukázaly mutagenní účinek. Tvorba novotvarů Při podávání perorálních dávek pentoxifylinu až do 450 mg/kg tělesné hmotnosti denně myším po dobu 18 měsíců nebyly pozorovány karcinogenní účinky. U potkaních samic dostávajících perorálně pentoxifylin v dávkách až 450 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 18 měsíců byl pozorován zvýšený výskyt benigních fibroadenomů prsní žlázy. Benigní fibroadenom prsní žlázy se však často spontánně vyskytuje u starších potkanů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 roků. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Popis obalu: 5 ml ampule: ampule z bezbarvého skla, vložka z PVC, papírová krabička. 15 ml ampule: ampule z bezbarvého skla, papírová vložka, papírová krabička. 5/6
Velikost balení: 5 (25) ampulí po 5 ml (100 mg) 10 ampulí po 15 ml (300 mg) (dvě balení 5 ampulí po 15 ml ve vnějším obalu (krabičce) jsou spojena dohromady průhlednou plastikovou fólií) 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Pro přípravu infúze může být použit např. fyziologický roztok nebo Ringerův roztok. Pokud je vybrán jiný roztok, musí být individuálně testována slučitelnost. Smí být infundován pouze čirý roztok. 7. Držitel rozhodnutí o registraci sanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika 8. Registrační číslo 83/940/97 - C 9. Datum první registrace /prodloužení registrace 22.10.1997 / 29.4. 2009 10. Datum revize textu 29.4. 2009 6/6