1. NÁZEV PŘÍPRAVKU TRAVATAN 40 mg/ml oční kapky, roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml roztoku obsahuje 40 mikrogramů travoprostu (travoprostum). Pomocné látky, viz 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Oční kapky, roztok. TRAVATAN je čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Snížení zvýšeného nitroočního tlaku u pacientů s oční hypertenzí nebo glaukomem s otevřeným úhlem (viz odstavec 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Pro oční podání. Dávkování Používání u dospělých, včetně starších osob Dávka je jedna kapka TRAVATANu do spojivkového vaku postiženého oka (očí) jednou denně. Optimálního účinku se docílí, pokud je přípravek aplikován večer. Po nakapání se doporučuje uzavření slzných kanálků nebo lehké zavření víčka. To může snížit systémovou absorpci léčiva, podávaného do oka a potlačit systémové nežádoucí účinky. Pokud pacient používá více očních přípravků, je potřeba přípravky aplikovat s minimálně 5 minutovým časovým odstupem (viz odstavec 4.5). Pokud má TRAVATAN nahradit jiný oční přípravek proti glaukomu, ukončete jeho podávání a TRAVATAN začněte užívat další den. Používání u dětí a mladistvých Účinnost a bezpečnost TRAVATANu u pacientů mladších 18 let nebyly stanoveny, proto se u těchto pacientů jejich užívání nedoporučuje, dokud nebude k dispozici více údajů. Používání při zhoršení funkcí jater a ledvin Účinky přípravku TRAVATAN byly studovány u pacientů s lehkým až závažným poškozením jater a u pacientů s lehkým až závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu pouze 14 ml/min.). U těchto pacientů není nutné upravovat dávky. 1
Způsob podání Těsně před prvním použitím musí pacient sejmout ochranný obal. Aby se zamezilo kontaminaci hrotu kapátka a roztoku, je třeba dbát na to, aby se hrot kapátka lahvičky nedotkl očního víčka, přilehlých oblastí nebo jiných povrchů. 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na travoprost nebo na kteroukoli pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití TRAVATAN může postupně měnit barvu oka tím, že zvyšuje počet melanozomů (pigmentových zrnek) v melanocytech. Před započetím léčby musí být pacienti informováni o možnosti trvalé změny barvy oka. Jednostranná léčba pak může vést k trvalé změně barvy jednoho oka. Dlouhodobé účinky na melanocyty a jakékoliv důsledky nejsou v současné době známy. Ke změnám barvy duhovky dochází pozvolna a nemusí být po celé měsíce či roky vůbec zaznamenány. Změna barvy očí byla zaznamenána převážně u pacientů se smíšenou barvou duhovky, tj. u modro-hnědých, šedo-hnědých, žluto-hnědých a zeleno-hnědých očí, byla však také pozorována u pacientů s hnědýma očima. Hnědá pigmentace kolem zornice se typicky rozšiřuje koncentricky směrem k obvodu postiženého oka, ale celá duhovka nebo její části mohou zhnědnout ještě více. Po ukončení léčby nebyl pozorován žádný další vzrůst pigmentu duhovky. Ve spojení s podáváním TRAVATANu bylo v kontrolovaných klinických studiích u 0,4% pacientů referováno o periorbitálním ztmavnutí a/nebo o ztmavnutí kůže očních víček. TRAVATAN může postupně měnit u léčeného oka (očí) oční řasy; tyto změny byly při klinických zkouškách pozorovány u zhruba poloviny pacientů a zahrnují: prodloužení, zesílení, zvýšení pigmentace a/nebo počtu řas. Mechanismus změn očních řas a jejich dlouhodobé důsledky nejsou v současnosti známy. Ve studiích na opicích se prokázalo, že TRAVATAN vyvolává lehké zvětšení oční štěrbiny. Při klinických zkouškách však tento účinek nebyl pozorován a předpokládá se, že je druhově specifický. U zánětů oka nejsou s přípravkem TRAVATAN žádné zkušenosti; stejně tak je tomu u neovaskulárního glaukomu, glaukomu s uzavřeným úhlem, zúženým úhlem nebo u vrozeného glaukomu, zkušenosti s očními chorobami spojenými se štítnou žlázou, s glaukomem s otevřeným úhlem u pseudofakických pacientů a u pigmentárního nebo pseudoexfoliativního glaukomu jsou omezené. Zvýšená opatrnost při používání Travatanu je doporučována u afakických pacientů, pseudoafakických pacientů s natrženým zadním pouzdrem čočky nebo předními komorovými čočkami nebo u pacientů, u nichž jsou známy rizikové faktory pro vznik cystoidního makulárního edému. Je potřeba zamezit kontaktu TRAVATANu s pokožkou, protože u králíků byla prokázána transdermální absorpce travoprostu (viz odstavec 6.6). Bylo pozorováno, že benzalkonium-chlorid, který je u očních přípravků běžně používán jako konzervační prostředek, vyvolává tečkovitou keratopatii a/nebo toxickou ulcerativní keratopatii. Protože přípravek TRAVATAN obsahuje benzalkonium-chlorid, je při častém nebo delším používání přípravku u pacientů se suchýma očima nebo při stavech narušené rohovky nezbytná častá kontrola. U pacientů se známou predispozicí k rizikovým faktorům pro vznik iritidy/uveitidy by měl být Travatan používán s opatrností. Protože TRAVATAN obsahuje jako konzervační prostředek benzalkonium-chlorid, může vyvolávat podráždění a je známo, že odbarvuje měkké kontaktní čočky. Proto musí pacienti před aplikací 2
TRAVATANu čočky vyjmout a musí být poučeni, že před opětným nasazením kontaktních čoček musí vyčkat 15 minut. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce TRAVATANu s jinými přípravky nebyly specificky hodnoceny. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství O používání travoprostu u těhotných žen neexistují žádné údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz odstavec 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. V důsledku toho by se TRAVATAN neměl v průběhu těhotenství používat, pokud to není zcela nezbytně nutné. Ženy v plodném věku TRAVATAN nesmí používat ženy, které by mohly přijít do jiného stavu, pokud neužívají odpovídající antikoncepci (viz odstavec 5.3). Kojící ženy Studie na zvířatech ukazují, že travoprost a jeho metabolity pravděpodobně procházejí do mateřského mléka. Proto se používání TRAVATANu u kojících žen nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Stejně jako u jiných očních kapek může zastřené vidění nebo jiné vizuální poruchy dočasně ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud je po nakapání vidění zastřené, musí pacient před řízením nebo obsluhováním strojů počkat, dokud se vidění nevyjasní. 4.8 Nežádoucí účinky V klinických studiích, které zahrnovaly 1100 pacientů, byl TRAVATAN podáván jednou denně jako monoterapie nebo jako podpůrná terapie při léčbě 0,5% timololem. Závažné oční nebo systémové nežádoucí účinky spojené s TRAVATANem nebyly v žádné z těchto klinických studiích hlášeny. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem, spojeným s léčbou, byla hyperémie oka (36,6%), která měla u 92,4% pacientů, kteří ji pociťovali, jen mírnou formu. Pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli oční hyperémii bylo 2,1%. Ve fázi III klinických studií trvajících od 6 do 12 měsíců se výskyt hyperémie postupem času snižoval. V průběhu klinických zkoušek a po uvedení TRAVATANu na trh byly následující nežádoucí účinky klasifikovány jako jistě, pravděpodobně nebo možná spojené s léčbou. Jejich výskyt, uveden níže, je definován takto : velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10) méně časté (>1/1,000, <1/100) a vzácné (>1/10,000, <1/1,000). Nežádoucí účinky z post-marketingových zkušeností jsou označeny hvězdičkou. Účinky na oko Velmi časté : hyperémie oka, změny očních řas, včetně jejich prodloužení, zesílení, zvýšení pigmentace a/nebo počtu. Mechanismus těchto změn a jejich dlouhodobé důsledky nejsou v současnosti známy. Časté : svědění oka, nepříjemný pocit v oku (přechodné pálení nebo píchání po vkapávání), bolest oka, suché oko, fotofobie, pocit cizího tělíska v oku, zarudnutí, změna barvy duhovky, dutinky, keratitida. Méně časté : slzení, zastřené vidění, zánět spojivek, dráždění oka, snížená ostrost vidění, zánět duhovky, edém víčka, pocit zalepeného oka, zánět víčka, bolest v oblasti obočí, spojivkové folikuly, spojivkové papily, výskyt krust na okrajích víček, únava očí, uveitida. Vzácné: Makulární edém*(viz také odstavec 4.4), abnormální růst řas na očních víčkách*. 3
Systémové účinky Organismus jako celek: Časté : bolest hlavy. Kardiovaskulární: Méně časté : hypotenze a bradykardie. Respirační : Vzácné : astma*, zhoršení astma* Kůže a kožní útvary: Méně časté : periorbitální změna barvy kůže. 4.9 Předávkování Dojde-li k předávkování TRAVATANu, léčba by měla být symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná antiglaukomatica. ATC kód: S01E E04 Travoprost, analog prostaglandinu F 2α, je vysoce selektivním agonistou s vysokou afinitou k prostaglandinovému receptoru FP a snižuje nitrooční tlak zvýšením výtoku komorové vody. Snížení nitroočního tlaku začíná zhruba 2 hodiny po podání a maximálního účinku dosahuje po 12 hodinách. Snížení tlaku se udrží minimálně po 24 hodin. Přesný mechanismus účinku, kterým travoprost nitrooční tlak snižuje, nebyl dosud plně objasněn. Stejně jako u jiných analogů prostaglandinu se předpokládá, že travoprost zvyšuje uveosklerální výtok. V průběhu klinických studií byla shromážděna data o kombinovaném podávání TRAVATANu společně s timololem 0,5% a částečná data o podávání s brimordinem 0,2%, která prokázala aditivní účinek TRAVATANu k těmto lékům proti glaukomu. O současném používání spolu s jinými přípravky snižujícími nitrooční tlak nejsou údaje k dispozici. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Travoprost je esterové proléčivo. Absorbuje se přes rohovku, kde se izopropylester hydrolyzuje na aktivní volnou kyselinu. Studie na králících prokázaly vrcholové koncentrace 20 ng/g volné kyseliny v komorové vodě jednu až dvě hodiny po lokálním podání přípravku. Koncentrace v komorové vodě klesaly s poločasem přibližně 1,5 hodiny. Metabolismus představuje pro travoprost i volnou kyselinu hlavní způsob vylučování. Systémové metabolické cesty jsou paralelní s cestami endogenního prostaglandinu F 2α, které jsou charakterizovány redukcí dvojné vazby v místě 13-14, oxidací 15-hydroxylu a β-oxidativním štěpením horního bočního řetězce. Po místním očním podání TRAVATANu zdravým dobrovolníkům se prokázala nízká systémová expozice aktivní volnou kyselinou. Vrcholové koncentrace volné kyseliny v plazmě ve výši 25 pg/ml nebo méně byly pozorovány mezi 10 a 30 minutami po podání. Potom hladina v plazmě rychle klesla dříve než 1 hodinu po podání na hodnoty nižší než je spodní hranice detekce 10 pg/ml. Vzhledem k 4
nízkým koncentracím v plazmě a rychlému vylučování po lokálním dávkování nemohl být stanoven poločas vylučování aktivní volné kyseliny u člověka. Studie s TRAVATANem probíhaly i u pacientů trpících mírným až těžkým poškozením jater a u pacientů s mírným až těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu pouze 14 ml/min). U těchto pacientů není nutná žádná úprava dávky. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Sekundární farmakologie Byl hodnocen potenciální účinek travoprostu na krevní tok k optickému nervu u králíků, protože snížení krevního toku by mohlo být jednou ze složek v etiologii glaukomu. Travoprost naopak u králíků výrazně krevní tok k hlavovému optickému nervu zvýšil, a to 7 dnů po místním očním podání (1,4 mikrogramu, jednou denně). Jednorázová podkožní dávka travoprostu (100 mikrogramů/kg) nevyvolala u králíků žádné změny funkce sítnice, což bylo stanoveno elektroretinogramem, hodnoceným jak jednu hodinu tak jeden týden po podání. Údaje o bezpečnosti přípravku U několika různých druhů zvířat byla stanovena oční i systémová toxicita travoprostu. Obecně je travoprost dobře snášen s rozpětím bezpečnosti mezi klinickou oční dávkou a systémovou toxicitou nejméně 250 násobně. Toxicita jednorázové dávky je nízká: u potkanů při intravenosní dávce 10 mg/kg nedošlo k žádným farmakotoxickým projevům, což přesahuje klinickou dávku minimálně 250 000 krát a více než 13 000 krát možnou expozici z celého obsahu lahvičky s přípravkem. Šestiměsíční studie toxicity na potkanech při subkutánním podání prokázala stopovou až mírnou hyperostózu a/nebo endosteální fibrózu, pozorovanou při dávkách 30 a 100 mikrogramů/kg, přičemž dávka 10 mikrogramů/kg/den (200 krát více než je klinická dávka) nevyvolávala žádný účinek. Podobné výsledky byly získány s dávkou 10 mikrogramů/kg/den podávanou po dva roky potkanům. Místní oční podání travoprostu opicím v koncentracích až 0,012% do pravého oka dvakrát denně po dobu jednoho roku nevyvolávalo žádnou systémovou toxicitu. U potkanů, myší a králíků byly provedeny studie reprodukční toxicity systémovým způsobem podání. Nálezy souvisí s agonistickou aktivitou na receptor FP v děloze s časnou embryoletalitou, postimplantační ztrátou a fetotoxicitou. U březích samic potkanů vyvolalo v průběhu organogeneze podání travoprostu v dávkách více než 220 krát vyšších než je klinická dávka zvýšený výskyt malformací. V plodové vodě a tkáních plodu březích samic potkanů, kterým byl podán značený 3 H-travoprost, byly naměřeny nízké hladiny radioaktivity. Studie reprodukce a vývoje prokázaly výrazný účinek na potracení plodu s vysokým podílem, pozorovaným u potkanů a myší (180 pg/ml resp. 30 pg/ml plazmy) při expozici 1,2 až 6 krát vyšší než je klinická expozice (až do 25 pg/ml). Ve studiích oční toxicity na opicích se prokázalo, že podávání travoprostu v dávkách 0,45 mikrogramu dvakrát denně vyvolává zvětšení oční štěrbiny. Kancerogenita Dva roky trvající biologické zkoušení, ve kterých byl krysám a myším podáván subkutánně travoprost v dávkách až 100 mikrogramů/kg/den (2 500 krát více než je klinická dávka), neprokázalo žádný kancerogenní účinek. Pomocí statistických analýz byl zkoumán příležitostný výskyt nádorů, bylo však konstatováno, že je náhodný a že nemá žádný vztah k léčbě travoprostem. Mutagenita Travoprost nepůsobil mutagenně na baktérie, v jedné zkoušce myšího lymfomu, v myších testech mikrojádra ani v testech chromozómové aberace u potkanů. V jiné zkoušce myšího lymfomu byla mutagenita neprůkazná u jednoho ze dvou opakování v přítomnosti aktivačních enzymů, ne však při jejich absenci. 5
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Benzalkonium-chlorid Hydrogenoricinomacrogol 2000 Trometamol Edetan disodný Kyselina boritá (E428) Mannitol (E421) Hydroxid sodný a/nebo kyselina chlorovodíková (pro úpravu ph) Čištěná voda 6.2 Inkompability Neuplatňuje se S přípravkem TRAVATAN a léčivým přípravky obsahujícími thiomersal byly provedeny specifické studie interakce in vitro. Nebyly pozorovány žádné známky srážení. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. Zlikvidovat čtyři týdny po prvním otevření. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Žádná zvláštní opatření pro uchovávání nejsou. 6.5 Druh obalu a velikost balení 2,5 ml oválná lahvička s kapacím hrotem a šroubovacím uzávěrem, vše z polypropylenu. K dispozici jsou následující velikosti balení : krabička obsahující 1 nebo 3 lahvičky po 2,5 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Ochranný přebal by měl pacient sejmout bezprostředně před prvním použitím. Prostaglandiny jsou biologicky aktivní materiály a mohou být absorbovány kůží. Těhotné ženy nebo ženy plánující těhotenství, mají zachovávat určitá bezpečnostní opatření, aby se vyhnuly expozici s obsahem lahvičky. V případě, že dojde k náhodnému kontaktu s obsahem lahvičky, je potřeba zasaženou oblast okamžitě očistit. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Alcon Laboratories (UK) Ltd. Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Velká Británie. 6
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/01/199/001-002 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 27.11.2001 10. DATUM REVIZE TEXTU květen 2004 7