Upozornění Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno. Galén Na Bělidle 34, 150 00 Praha 5 www.galen.cz Galén, 2013
Sylva Klovrzová, Petr Horák et al. Individuálně připravovaná léčiva pro pediatrii galén
Autoři PharmDr. Sylva Klovrzová Nemocniční lékárna FN Motol, Praha PharmDr. Petr Horák Nemocniční lékárna FN Motol, Praha Spoluautoři PharmDr. Helena Kubínová Nemocniční lékárna Nemocnice Jihlava PharmDr. Veronika Krajčová Nemocniční lékárna FN Motol, Praha PharmDr. Eliška Tajovská Nemocniční lékárna FN Motol, Praha Recenzenti doc. RNDr. Pavel Komárek, Ph.D. Katedra farmaceutické technologie a kontroly léčiv, IPVZ, Praha doc. PharmDr. Zdenka Šklubalová, Ph.D. Katedra farmaceutické technologie, Farmaceutická fakulta UK, Hradec Králové Postupy a příklady v této publikaci, včetně informací o účinných a pomocných látkách, jejich formách a dávkování jsou sestaveny sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky. Podpořeno MZ ČR RVO, FN v Motole 00064203 Všechna práva vyhrazena. Tato publikace ani žádná její část nesmí být reprodukována, uchovávána v rešeršním systému nebo přenášena jakýmkoli způsobem (včetně mechanického, elektronického, fotografického či jiného záznamu) bez písemného souhlasu nakladatelství. authors, 2013 Galén, 2013 ISBN 978-80-7492-076-9 (PDF) ISBN 978-80-7492-077-6 (PDF pro čtečky)
Obsah Obsah Předmluva...7 Poděkování...9 Předmluva...7 I. Doporučené Poděkování...9 postupy pro magistraliter přípravu pediatrických lékových forem se systémovým účinkem v nemocničních lékárnách I. Doporučené postupy pro magistraliter přípravu pediatrických lékových 1. Úvod...13 forem se systémovým účinkem v nemocničních lékárnách 2. Pediatrická 1. Úvod...13 populace...15 2.1. Věkové skupiny, jejich specifika a vhodné lékové formy...15 2.2. 2. Bezpečnost Pediatrická pomocných populace látek...15 v pediatrii...16 2.1. Věkové skupiny, jejich specifika a vhodné lékové formy...15 3. Obecné zásady 2.2. Bezpečnost přípravy pediatrických pomocných látek lékových v pediatrii...16 forem...19 3.1. Dokumentace v lékárně, označování IPLP, doba použitelnosti...19 3.2. 3. Hygienické Obecné podmínky zásady přípravy magistraliter pediatrických přípravy...21 lékových forem...19 3.3. Perorální 3.1. Dokumentace pevné lékové formy...22 v lékárně, označování IPLP, doba použitelnosti...19 3.4. Perorální 3.2. Hygienické tekuté lékové podmínky formy...24 magistraliter přípravy...21 3.5. Rektální 3.3. lékové Perorální formy...28 pevné lékové formy...22 3.4. Perorální tekuté lékové formy...24 Literatura...31 3.5. Rektální lékové formy...28 II. Receptář Literatura...31 pediatrických přípravků FN Motol 4. Analeptika...35 II. Receptář pediatrických přípravků FN Motol 4.1. Aminofylin...35 4.2. 4. Kofein...36 Analeptika...35 4.1. Aminofylin...35 5. Analgetika...39 4.2. Kofein...36 5.1. Ibuprofen...39 5.2. 5. Morfin...40 Analgetika...39 5.3. Paracetamol 5.1. Ibuprofen...41...39 5.4. Sacharosa...43 5.2. Morfin...40 5.3. Paracetamol...41 6. Antiinfektiva...45 5.4. Sacharosa...43 6.1. Nitrofurantoin...45 6.2. 6. Nystatin...47 Antiinfektiva...45 6.3. Metronidazol...49 6.1. Nitrofurantoin...45 6.2. Nystatin...47 7. Kardiologika...51 6.3. Metronidazol...49 7.1. Digoxin...51 7.2. Furosemid...52 5 7.3. Kaptopril...54
Individuálně připravovaná léčiva pro pediatrii 7. Kardiologika...51 7.1. Digoxin...51 7.2. Furosemid...52 7.3. Kaptopril...54 7.4. Kyselina acetylsalicylová...55 7.5. Propranolol...57 7.6. Sotalol...61 7.7. Ostatní kardiologika...63 8. Léčiva trávicího ústrojí...65 8.1. Domperidon...65 8.2. Omeprazol...66 9. Sedativa a premedikace...69 9.1. Atropin...69 9.2. Fenobarbital...70 9.3. Chloralhydrát...71 9.4. Midazolam...73 10. Suplementace iontů, vitaminů a acidobazická rovnováha...75 10.1. Draslík...75 10.2. Fosfáty...76 10.3. Sodík...77 10.4. Vápník...78 10.5. Zinek...80 10.6. Iontové směsi...81 10.7. Kyselina listová...83 10.8. Pyridoxin...84 10.9. Sholův roztok...85 11. Inhalanda cystická fibróza...87 11.1. Amilorid...87 11.2. Roztoky chloridu sodného...88 Literatura...89 Použité zkratky...91 Přílohy...93 Abstract...99 Rejstřík...101 6
Předmluva Vážené a milé čtenářky, vážení a milí čtenáři, do rukou se Vám dostává útlá kniha»individuálně připravovaná léčiva pro pediatrii«. Možná si kladete otázku, zda individuální příprava léčiv v lékárnách již nepatří do historie. Autoři této knihy si to nemyslí a jejich pracovní zkušenosti naopak jasně dokazují, že úloha»magistraliter«přípravy je stále zcela nezastupitelná a její význam se naopak s většími požadavky na individualizaci farmakoterapie spíše zvětšuje. I v dnešním světě medicíny a farmacie, kdy moderní výzkum a průmysl zdánlivě dokážou vyvinout a vyrobit lék na prakticky jakoukoliv nemoc, totiž existují skupiny pacientů, jimž se lék na jejich onemocnění nedostává. Nejčastějšími důvody mohou být např. specifické populace pacientů, v našem případě především dětských, či malý výskyt onemocnění v populaci. Ty způsobují, že pro průmyslové výrobce není vývoj léku rentabilní. Individuální příprava léků skýtá mnohé možnosti, jak tyto mezery v portfoliu dostupných léčiv zacelit a připravit léky na míru třeba tříkilogramovému dítěti. Možná se zdá trochu nadnesené, a přesto je reálné tvrzení, že některé dětské obory by v České republice mohly stěží dosahovat svých velkých úspěchů bez individuálně připravovaných léčivých přípravků. Na straně druhé samozřejmě nelze přehlédnout, na jak vysoké úrovni jsou dnes v průmyslové oblasti opatření mající minimalizovat rizika chyb ve výrobě léčiv, jež lze víceméně shrnout pod pojem»správná výrobní praxe«. Bezpečnost farmakoterapie musí být vždy prvořadým cílem všech profesionálů, kteří se na péči o pacienta podílejí. Individuální příprava v lékárnách pochopitelně s průmyslem soutěžit nemůže a nechce, nicméně bezpečnost připravených léčiv musí být pro všechny lékárníky středobodem, k němuž se veškeré jejich znalosti a práce upínají. K tomu, aby léčivé přípravky připravované v lékárnách pro (nejen) dětské pacienty byly bezpečné a účinné, by ráda přispěla i tato monografie. Je sestavena ze dvou částí: první část Doporučené postupy pro magistraliter přípravu pediatrických lékových forem se systémovým účinkem v nemocničních lékárnách přináší základní penzum obecných znalostí a postupů ke správné a bezpečné přípravě systémově účinkujících lékových forem pro děti, spolu s charakterizací specifik dětské populace vzhledem k farmakoterapii, bezpečnosti pomocných látek u dětí aj. Tato část byla revidována Státním ústavem pro kontrolu léčiv a Českou farmaceutickou společností ČLS JEP. Druhá část monografie je pak částí praktickou, přinášející přehled nejčastěji používaných léčivých látek s uvedením jejich indikací, relevantních fyzikálně- 7
Individuálně připravovaná léčiva pro pediatrii -chemických a farmakologických vlastností s odkazy na aktuální a validní literární zdroje. U každé látky jsou uvedeny receptury používané ve Fakultní nemocnici v Motole, včetně dostupnosti účinných látek, doporučené doby použitelnosti a obvyklého dávkování u pediatrických věkových skupin. Monografie obsahuje i původní receptury s provedenými stabilitními studiemi validovanou metodikou. Tento ucelený přehled receptur pro vybrané léčivé látky a indikace si klade nemalé ambice být informačním zdrojem nejen pro lékárníky, ale i pro lékaře, kteří se danou problematikou zabývají. Věříme, že tato kniha bude užitečným pomocníkem v péči o vaše pacienty. Autoři 8
Poděkování Rádi bychom poděkovali všem našim kolegů a spolupracovníkům, bez jejichž nápadů a cenných rad by tato kniha nemohla vzniknout: Lékařům Fakultní nemocnice v Motole MUDr. Janě Kalousové, prim. MUDr. Miloši Černému, MUDr. Jiřímu Hostašovi, MUDr. Josefu Mališovi, MUDr. Karlu Vondrákovi; pracovníkům Katedry farmaceutické technologie a Katedry analytické chemie Farmaceutické fakulty UK (kde probíhala analytická část stabilitních studií) doc. PharmDr. Zdeňce Šklubalové, Ph.D., prof. RNDr. Petru Solichovi, CSc., PharmDr. Ludmile Matysové, Ph.D. a Mgr. Lukáši Zahálkovi; kolegům na našem mateřském pracovišti, Nemocniční lékárně FN Motol, ve výboru a pracovní skupině pro IPLP České farmaceutické společnosti ČLS JEP a SÚKL. Podpořeno MZ ČR RVO, FN v Motole 00064203 9
I. Doporučené postupy pro magistraliter přípravu pediatrických lékových forem se systémovým účinkem v nemocničních lékárnách
1. Úvod Význam individuální přípravy léčiv v lékárnách se za posledních cca 100 let zásadně změnil. Z majoritního zdroje se stala důležitým prvkem dotvářejícím spektrum dostupných léčiv, tak aby bylo možné nabídnout co nejlepší farmakoterapii co nejširšímu okruhu nemocných. Dnes tedy příprava léčivých přípravků v lékárnách (magistraliter příprava, IPLP) představuje přidanou hodnotu při zajišťování farmakoterapie pro určitého pacienta nebo skupinu populace se specifickými potřebami v případě, že nemáme vhodný registrovaný lék (z důvodu neexistence průmyslově vyráběných léčiv na trhu nebo výpadku či ukončení výroby), nikoli tedy náhradu dostupných hromadně vyráběných léčiv. Magistraliter přípravě by mělo předcházet posouzení rizika a přínosu a měla by být zajištěna kvalita připravených léčiv a jejich bezpečnost pro pacienta. Receptury, pokud je to možné, by měly vycházet z lékopisu nebo celostátně uznávaných receptářů. (1) Dlouhodobým a globálním problémem je nedostatek určitých skupin léčiv ve vhodných lékových formách pro dětskou populaci, zejména pro nejmenší a vážně nemocné děti. Pro řešení tohoto problému v Evropě sice vstoupilo v roce 2007 v platnost tzv. Pediatrické nařízení Evropského parlamentu (2) s cílem usnadnit vývoj a dostupnost registrovaných léčivých přípravků pro děti, nicméně tyto záměry se naplňují v delším časovém horizontu, a tak příprava léčivých přípravků v lékárnách zůstává jedinou možností pro zajištění vhodné léčby pro mnoho dětských pacientů. Cílem tohoto doporučeného postupu je shrnout obecné požadavky na magistraliter přípravky se systémovým účinkem pro děti (s výjimkou parenterálií). 13
2. Pediatrická populace Pediatrická populace je definována dle Pediatrického nařízení (2) jako část populace, která je ve věku mezi narozením a 18 lety. Je charakterizována rychlým růstem a vývojem. V souvislosti s farmakoterapií rozhodně platí tvrzení, že dítě není malý dospělý. 2.1. Věkové skupiny, jejich specifika a vhodné lékové formy Pediatrická populace se dělí do 5 základních věkových skupin: nedonošení novorozenci, novorozenci (do 27 dnů), kojenci a batolata (1 měsíc 2 roky), děti (2 11 let) a adolescenti (12 18 let). (3) Rozdělení do skupin reflektuje odlišnosti ve fyziologii, farmakokinetice i schopnosti přijímat určitou lékovou formu. Tab. 2.1. Věkové skupiny dětí a způsob aplikace léčiv (4,5) Preterm newborn infants (předčasně narození) Term newborn infants (novorozenci) Infants and toddlers (kojenci a batolata) Children preschool, school (děti předškolní a nižší školní věk) Věk Způsob aplikace léčiv parenterální sonda, klyzma 0 27 dní parenterální sonda, klyzma 1 23 měsíců + roztoky, suspenze, čípky, tobolky k vysypání 2 11 let + tablety, tobolky Adolescents (dospívající) 12 18 let + tablety, tobolky Nejcitlivější skupinou jsou nedonošenci a novorozenci, kteří mají nevyzrálý hepatální a renální systém (enzymové vybavení, metabolismus a clearance), odlišný distribuční objem (poměr voda/tuk), nižší perorální absorpci a nevyvinutou HEB a tím zvýšené riziko průniku látek do CNS. U kojenců a batolat sice již dochází k postupnému dozrávání orgánů, imunitní soustavy a CNS, ale stupeň vývoje může být velmi individuální. U starších dětí a adolescentů s nástupem puberty a osamostatňováním může být negativně ovlivněna ochota užívat léky. Děti potřebují specifické lékové formy umožňující správné dávkování a zajištění compliance. Důležitým aspektem při volbě vhodné lékové formy je i schopnost dítěte spolknout pevnou lékovou formu, což je u každého dítěte 15
I. Doporučené postupy individuální. Malé tvrdé tobolky jsou vhodné až od 6 let. Polykání pevných perorálních lékových forem může zlepšit nácvik a polykání s polotuhou stravou, naopak negativně je může ovlivnit zdravotní stav dítěte. Pro perorální tekutiny je doporučen maximální objem pro jednotlivou dávku 5 ml pro děti do 4 let a 10 ml pro děti od 4 do 12 let. (4) Vhodné aplikační formy pro jednotlivé věkové skupiny uvádí tab. 2.1. 2.2. Bezpečnost pomocných látek v pediatrii Stejně jako u léčivých látek, mohou být děti zvýšeně citlivé na nežádoucí působení pomocných látek. Zejména fyziologie novorozenců a malých dětí se významně liší od dospělých, eliminace pomocných látek může být omezená. Součástí pediatrických přípravků by měly být výhradně netoxické látky, a to v minimálním množství. (5) Nalezení přijatelného kompromisu mezi vhodnou lékovou formou umožňující pohodlné dávkování a její stabilitou, vyžadující případné použití pomocných látek, je jednou z největších formulačních výzev při přípravě pediatrických lékových forem. Lékopisné články se zabývají otázkou kvality PL, ale neřeší otázky bezpečnosti. Bezpečnostní údaje pro pediatrii jsou omezené a rozdělené do mnoha zdrojů. Objevují se proto iniciativy k vytvoření souhrnných databází s informacemi. Příkladem je projekt databáze STEP (Safety and Toxicity of Excipients for Paediatrics), který je podpořen evropskou pediatrickou skupinou EuPFI (European Paediatric Formulation Initiative). V roce 2011 také započal pětiletý výzkumný program ESNEE (European Study of Neonatal Exposure), zabývající se problematikou expozice a bezpečnosti pomocných látek u novorozenců. Z amerických zdrojů lze použít databázi GRAS (Generally Recognized as Safe) na stránkách lékové agentury FDA (U.S. Food and Drug Administration). (6) Bezpečnost pomocných látek je nutno hodnotit: (4) pro danou věkovou skupinu; vzhledem k množství obsaženému v jednotlivé a denní dávce léčivého přípravku; z hlediska očekávané délky léčby (krátkodobá, dlouhodobá); vzhledem k vlastní nemoci; z hlediska alergie a senzibilizace (u dětí vyšší riziko než u dospělých). Informace o bezpečnosti PL je doporučeno dle EMA hledat v tomto pořadí (viz též obr. 2.1.) (4) : 1. Vědecká stanoviska (opinion) CHMP z posledních 5 let, aplikovatelná pro danou věkovou skupinu a indikaci (hledáme na stránkách EMA http://www.ema.europa.eu). 16
Pediatrická populace Vědecká stanoviska CHMP Platné guidelines EK, ICH, CHMP Použití dané PL v registrovaném přípravku pro děti Legislativa týkající se potravin Význam dle EMA Informace EFSA Informace v indexované literatuře Obr. 2.1. Význam informačních zdrojů o bezpečnosti PL 2. Platné guidelines Evropské komise (EK), ICH a CHMP. 3. Použití dané pomocné látky u registrovaného přípravku pro děti (obdobná věková skupina, onemocnění a způsob podání). 4. Legislativa týkající se potravin (7) tyto informace mají už omezenou hodnotu, vztahují se na dlouhodobý příjem v potravinách, nemusí být specifikováno pro děti, neplatí pro novorozence, bezpečnostní hranice mohou být širší; aditiva uváděná zde jako vhodná pro děti můžeme považovat za vhodná pro perorální lékové formy. 5. Informace EFSA mají omezený význam, vztahují se k potravinám a nemusí se týkat dětí; nicméně pokud obsahují varování pro určitou látku pro dospělou populaci, může to indikovat i problém pro děti. 6. Informace v indexované literatuře. Příklad Jako protimikrobní přísada je v perorálních tekutinách používána směs methyla propylparabenu (Aqua conservans). Potřebujeme zhodnotit bezpečnost těchto pomocných látek pro děti. Obě látky jsou dosud používány v řadě perorálních registrovaných léčivých přípravků pro děti, nicméně na stránkách EMA je u nových žádostí o registraci u pediatrických perorálních tekutin akceptován pouze methylparaben (v společném limitu pro ADI s ethylparabenem v množství 10 mg/kg/den), a to s odkazem na vyřazení propylparabenu z limitu pro ADI 17
I. Doporučené postupy v evropské potravinové legislativě. Toto vyřazení bylo důsledkem negativního vlivu propylparabenu na reprodukci při podávání u juvenilních zvířat. Závěr pro praxi propylparaben bychom neměli používat jako konzervans pro perorální přípravky u malých dětí. Dalšími problematickými pomocnými látkami v pediatrii jsou např. ethanol, propylenglykol, benzylalkohol, barviva, konzervační látky, korigencia. (4,5) Podrobněji jsou charakterizovány u jednotlivých lékových forem. 18
3. Obecné zásady přípravy pediatrických lékových forem Příprava pediatrických lékových forem je v lékárně prováděna v souladu s Vyhláškou o správné lékárenské praxi. (8) Rozlišujeme individuální přípravu (pro konkrétního pacienta) a hromadnou přípravu (bez vazby na konkrétního pacienta). Hromadná příprava se dále rozlišuje do 20 balení a nad 20 balení, kdy se jedná o tzv. přípravu v šaržích. Obdobně Rezoluce (1) rozlišuje přípravu pro jednotlivého pacienta (extemporaneous preparation) a tzv. přípravu do zásoby (for stock preparation). V tomto doporučeném postupu budou uváděny požadavky především pro individuální přípravu, neboť pro hromadnou přípravu v šaržích jsou některé požadavky přísnější (rozsah kontroly, dokumentace) nebo zcela odlišné (označování). Pro přípravu lze použít výhradně léčivé a pomocné látky uvedené v platném Českém lékopisu (9) nebo v seznamu léčivých a pomocných látek (10), nebo látky, k jejichž použití bylo vydáno povolení Ministerstvem zdravotnictví, a to v lékopisné kvalitě, tj. opatřené dokladem o jejich jakosti (certifikátem). Použití hromadně vyráběných léčivých přípravků pro individuální přípravu je povoleno za podmínek daných zákonem o léčivech (11) a vyhláškou o správné lékárenské praxi (8). Lze tedy použít citaci (8) registrované léčivé přípravky; jejich tuhé a polotuhé dělené lékové formy lze použít pouze v případě, není-li na trhu přítomen léčivý přípravek umožňující dávkování vyznačené na receptu předepsaném lékařem. Z doporučení Rezoluce (1) vyplývá nutnost zajištění kvality přípravy včetně tzv. posouzení rizik (Quality Risk Management), zvláště pokud se jedná o systémové podání vysoce účinných látek dětem. Nezbytné jsou: vstupní kontrola dávky, standardizace samotného procesu přípravy včetně dokumentace a výstupní kontrola (organolepticky, označení přípravku) kompetentní osobou, která daný produkt nepřipravovala. 3.1. Dokumentace v lékárně, označování IPLP, doba použitelnosti V kontextu individuální přípravy by v lékárně měly být vedeny a archivovány mj. následující dokumenty: záznamy o organoleptické kontrole vstupních léčivých a pomocných látek, průběžně aktualizované technologické předpisy 19
I. Doporučené postupy dle Vyhlášky (8), standardní operační postupy (SOP) pro opakující se činnosti, hygienický a sanitační řád. Lékárna by měla mít zpracované SOP pro hygienu při magistraliter přípravě s konkretizací postupu u jednotlivých lékových forem. Označování IPLP: Dle Vyhlášky (8) je nutno označit léčivý přípravek bílou signaturou, pokud se jedná o perorální nebo parenterální podání a červenou signaturou Neužívat vnitřně!, pokud se jedná o jiný způsob podání (např. rektální). Dále musí být signatura opatřena adresou lékárny, datem přípravy, podpisem připravující osoby, dobou použitelnosti, způsobem uchovávání, návodem k použití, uvedením použité protimikrobní přísady u očních přípravků vždy, u ostatních v případě, že byla použita. V souladu s Rezolucí (1) je doporučeno označit IPLP i názvem a množstvím účinné látky. Doba použitelnosti léčivého přípravku je doba, po kterou si při dodržení předepsaného způsobu uchovávání léčivý přípravek zachovává své deklarované vlastnosti nebo vlastnosti potřebné pro zamýšlené použití. (8) U magistraliter přípravků je doba použitelnosti určována připravující osobou (lékárníkem nebo farmaceutickým asistentem). Doba použitelnosti úzce souvisí s fyzikální, chemickou a mikrobiální stabilitou přípravku a použitou lékovou formou. Optimálně by měla být podložena stabilitní studií provedenou na základě validované analytické metody pro stanovení obsahu účinné látky a jejích degradačních produktů. Při určení doby použitelnosti je nutno vzít v úvahu následující faktory: (12) charakteristika účinné látky včetně možných rozkladných reakcí a toxicity rozkladných produktů; léková forma a interakce s použitými pomocnými látkami; možnost mikrobiálního znečištění LP; primární obal; očekávaná doba uchovávání související s délkou terapie pacienta. Obecně platí, že pevné bezvodé lékové formy (tobolky, čípky) jsou při dodržování hygienických zásad při přípravě z mikrobiálního hlediska stabilnější než tekuté LF obsahující vodu. Z tohoto principu vychází určování doby použitelnosti nesterilních LF v americkém lékopise USP-NF. (12) Pro nevodné lékové formy je obecně doporučována maximální doba použitelnosti 6 měsíců a pro perorální tekuté LF s obsahem vody maximálně 14 dnů při uchovávání při teplotě 2 8 C. Základním předpokladem je fyzikální a chemická stabilita přípravku. Německý receptář NRF (13) obsahuje receptury s již uvedenými dobami použitelnosti, obecně u pevných lékových forem doporučuje dobu použitelnosti nejvýše 1 rok od data přípravy. Doby použitelnosti jsou podrobněji uvedeny u jednotlivých lékových forem. V ČR jsou doporučovány doby použitelnosti stanovené pokynem SÚKL LEK-5 (Doporučené doby použitelnosti). (14) 20