PŘÍLOHA SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Binocrit 1000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml roztoku obsahuje 2000 IU epoetinum alfa *, což odpovídá 16,8 µg/ml 1 předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,5 ml obsahuje 1000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 8,4 µg epoetinu alfa * Připraveno v buněčné linii CHO technologií rekombinantní DNA Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u pediatrických i dospělých hemodialyzovaných pacientů a dospělých pacientů dialyzovaných peritoneálně (viz bod 4.4). Léčba těžké anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s renální insuficiencí, kteří dosud dialyzováni nejsou (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení počtu transfúzí u dospělých pacientů absolvujících chemoterapii pro onemocnění solidními tumory, maligním lymfomem nebo mnohočetným myelomem, pokud je u nich transfúze vzhledem k celkovému zdravotnímu stavu riziková (například při onemocnění srdce nebo při anémii již před počátkem chemoterapie). Pokud při transfúzi hrozí vysoké riziko komplikací, lze Binocrit použít k omezení expozice alogenním krevním transfúzím u dospělých pacientů, kteří netrpí deficitem železa a jsou již zařazeni do programu velké naplánované ortopedické operace. Použití je třeba omezit na pacienty se středně závažnou anémií (např. Hb 10 13 g/dl), kteří neměli možnost připravit si vlastní (autologní) krevní dávky předem a u nichž se očekává ztráta krve 900-1800 ml. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba Binocritem se musí zahájit pod dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů se shora uvedenými indikacemi. Dávkování Pacienti s chronickým renálním selháním U pacientů s chronickým renálním selháním se přípravek musí podávat intravenózně (viz bod č.4). Požadovaná cílová koncentrace hemoglobinu leží mezi 10 a 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l), s výjimkou dětských pacientů, kde by měla ležet mezi 9,5 a 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). 2

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky průkaznou srdeční chorobou nebo městnavým srdečním selháním nemají udržované koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace. Před léčbou a během ní je třeba kontrolovat hladinu železa a v případě potřeby podávat suplementaci železa. Mimoto je třeba před zahájením terapie epoetinem alfa vyloučit jiné možné příčiny anémie, například deficit vitaminu B 12 nebo kyseliny listové. Nedostaví-li se žádaná odpověď na terapii epoetinem alfa, může to mít různé příčiny: deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B 12 ; intoxikace hliníkem; interkurentní infekce; záněty anebo poranění; okultní krvácení; hemolýza, fibróza kostní dřeně různého původu. Dospělí hemodialyzovaní pacienti: Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: 50 IU/kg 3x týdně intravenózně. Pokud je nutná úprava dávky, je třeba ji provádět po stupních trvajících vždy alespoň čtyři týdny. Při každém stupni se dávka zvyšuje nebo snižuje o 25 IU/kg 3x týdně. Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hemoglobinových hodnot na požadované hladině: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Doporučená celková týdenní dávka je mezi 75 a 300 IU/kg podávaných intravenózní cestou. Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti s velmi nízkými úvodními hodnotami hemoglobinu (< 6 g/dl čili < 3,75 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně těžká (Hb > 8 g/dl čili > 5 mmol/l). Pediatričtí pacienti na hemodialýze: Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: 50 IU/kg 3x týdně, intravenózně. Pokud je nutná úprava dávky, je třeba ji provádět po stupních 25 IU/kg 3x týdně, s minimálním intervalem mezi jednotlivými stupni vždy alespoň čtyři týdny, dokud není dosaženo požadovaných hodnot. Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 9,5 a 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Děti s hmotností pod 30 kg většinou vyžadují vyšší udržovací dávky než děti s hmotností nad 30 kg a než dospělí. V klinických studiích byly po 6 měsících léčby zjištěny tyto udržovací dávky: Dávka (IU/kg podáváno 3x týdně) Hmotnost (kg) Střední dávka Obvyklá udržovací dávka < 10 100 75 150 10 30 75 60 150 > 30 33 30 100 Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti s velmi nízkými výchozími hodnotami hemoglobinu (< 6,8 g/dl čili < 4,25 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 6,8 g/dl či > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti dialyzovaní peritoneálně Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: Počáteční dávka je 50 IU/kg 2x týdně intravenózně. 3

Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Udržovací dávka je mezi 25 a 50 IU/kg 2x týdně, rozdělena do 2 stejně velkých injekčních dávek.. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy: Léčba se dělí do dvou fází: Korekční fáze: Počáteční dávka je 50 IU/kg 3x týdně intravenózní cestou, v případě potřeby se dávka zvyšuje po 25 IU/kg (3x týdně), dokud není dosaženo požadovaných hodnot (intervaly mezi jednotlivými stupni mají být alespoň čtyři týdny). Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Udržovací dávka je mezi 17 a 33 IU/kg 3x týdně intravenózní cestou. Maximální dávka nemá přesáhnout 200 IU/kg 3x týdně. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií, léčení chemoterapií: Je třeba použít subkutánní aplikaci. Terapie epoetinem alfa se má použít u pacientů s anémií (tj. Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]). Cílová koncentrace hemoglobinu je přibližně 12 g/dl (7,5 mmol/l). Koncentrace hemoglobinu nemá přesáhnout 13 g/dl (8,1 mmol/l viz bod 5.1). Epoetin alfa podávejte ještě měsíc po ukončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg 3x týdně, podávaná subkutánně. Alternativně lze epoetin alfa podávat v počáteční dávce 450 IU/kg subkutánně, a to jednou týdně. Pokud se po čtyřtýdenní léčbě koncentrace hemoglobinu zvýšily alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) anebo pokud počet retikulocytů stoupl o 40 000 buněk/µl nad počáteční hodnoty, je třeba dávku udržovat na 150 IU/kg 3x týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Pokud se koncentrace hemoglobinu zvýšily o 1 <g/dl (0,62 mmol/l) anebo počet retikulocytů stoupl o < 40 000 buněk/µl nad počáteční hodnoty, dávka se zvýší na 300 IU/kg 3x týdně. Pokud po dalších 4 týdnech léčby dávkami 300 IU/kg 3x týdně koncentrace hemoglobinu stoupne o 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) anebo počet retikulocytů stoupne o 40 000 buněk/µl, dávkování se udržuje na 300 IU/kg 3x týdně. Pokud se však hodnoty hemoglobinu zvýšily o <1 g/dl (0,62 mmol/l) anebo počet retikulocytů stoupl o < 40 000 buněk/µl nad počáteční hodnoty, odpověď na terapii epoetinem alfa je nepravděpodobná, a proto je třeba léčbu přerušit. Doporučený dávkování režim je popsán v následujícím diagramu: 4

150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny Zvýšení počtu retikulocytů o 40 000/µl nebo zvýšení koncentrace Hb o 1 g/d Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/µl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl Cílová hladina Hb (přibližně 12 g/dl) 300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny Zvýšení počtu retikulocytů o 40 000/µl nebo zvýšení koncentrace Hb o 1 g/dl Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/µl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl Přerušte terapii Úprava dávky: Pokud hemoglobin stoupá o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, snižte dávku epoetinu alfa o 25 50 %. Pokud hladina hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), přerušte terapii, dokud hladina neklesne pod 12 g/dl (7,5 mmol/l) a poté podávejte epoetin alfa dále v dávce o 25% nižší než předchozí dávka. Dospělí pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací: Přípravek je třeba podávat subkutánně. Doporučená dávka je 600 IU epoetinu alfa na kg, a podává se týdně po tři týdny (21., 14. a 7. den) před výkonem, a v den výkonu (0. den). V případech, kde je z lékařského hlediska nutno zkrátit čas do operace na méně než tři týdny, podává se 300 IU/kg epoetinu alfa denně po 10 po sobě jdoucích dní před výkonem, v den operace a pro čtyři dny po ní. Pokud při hematologickém hodnocení v předoperačním období hladina hemoglobinu dosáhne 15 g/dl nebo více, podávání epoetinu alfa je třeba zastavit a další dávky již nepodávat. Je důležité se ujistit, že pacient při zahájení léčby netrpí deficitem železa. Všem pacientům léčeným epoetinem alfa je nutno zajistit přiměřenou suplementaci železem (tj. perorálně podávané přípravky železa v dávkách 200 mg Fe 2+ denně) během celé léčby epoetinem alfa. Podávání železa je třeba zahájit ještě před terapií epoetinem alfa, aby se vytvořila přiměřená zásoba železa. 5

Způsob podání Binocrit je sterilní výrobek neobsahující konzervační látky, určený pouze k jednorázovému použití. Podávejte požadované množství. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat intravenózní infúzí ani se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky. 1. Intravenózní injekce: aplikují se po dobu nejméně jedné až pěti minut, v závislosti na celkové dávce. U hemodialyzovaných pacientů je možné podat během dialýzy bolus do vhodného žilního vstupu dialyzační linky. Alternativně lze injekci podat na ukončení dialýzy, hadičkou zavedené dialyzační jehly, a pak hadičku propláchnout 10 ml fyziologického roztoku pro zajištění uspokojivého vpravení přípravku do oběhu. Pomalejší injekce je vhodnější u pacientů, kteří na léčbu reagují chřipce podobnými příznaky. 2. Subkutánní injekce: obecně se nemá překročit objem 1 ml na jedno místo vpichu. Větší objem je třeba rozdělit na aplikace do několika míst. Injekce se podávají do stehna nebo do přední břišní stěny. U pacientů s chronickým selháním ledvin se Binocrit nesmí podávat subkutánně! Musí se použít intravenózní cesta (prosím, viz bod 4.4 - pacienti s chronickým selháním ledvin). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Pacientům, u kterých se po léčbě jakýmkoli erythropoetinem vyvine čistá aplazie červené krevní řady (pure red cell aplasia, PRCA), se Binocrit ani jiný erythropoetin nepodává (viz bod 4.4 Čistá aplazie červené krevní řady). Nekontrolovaná hypertenze. Pacienti, u kterých z libovolného důvodu nelze zajistit přiměřenou antitrombotickou profylaxi. U pacientů před velkou plánovanou ortopedickou operací, kteří neměli možnost připravit si vlastní (autologní) dávky krve, je použití epoetinu alfa kontraindikováno, pokud pacient trpí závažným onemocněním věnčitých a periferních tepen, karotid či mozkových cév, včetně nedávno prodělaného infarktu myokardu anebo mozkové cévní příhody. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Celkové poruchy U všech pacientů užívajících epoetin alfa je třeba pečlivě monitorovat krevní tlak a podle potřeby jej regulovat. Epoetin alfa je nutno používat se zvýšenou opatrností u neléčené, nedostatečně léčené či špatně kontrolovatelné hypertenze. Může být nutné zavést či zintenzívnit léčbu antihypertenzivy. Pokud krevní tlak nelze udržet pod kontrolou, je třeba léčbu epoetinem alfa přerušit. Opatrnosti je třeba při podávání epoetinu alfa při epilepsii a při chronickém selhání jater. Během léčby epoetinem alfa se může vyvinout mírné a podané dávce úměrné zmnožení trombocytů, které však zůstává v rozsahu normálních hodnot. V dalším průběhu terapie toto zmnožení opět odezní. Doporučuje se počty trombocytů pravidelně monitorovat během prvních 8 týdnů terapie. Před nasazením epoetinu alfa je třeba uvážit a případně léčit všechny ostatní příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, deficit vitaminu B 12 nebo kyseliny listové). Ve většině případů hodnoty feritinu v séru klesají současně se zvýšením hodnot hematokritu. K zajištění optimální odezvy na epoetin alfa by měly být zajištěny přiměřené zásoby železa: - suplementace železem v dávkách 200 300 mg Fe 2+ /den perorálně (100 200 mg Fe 2+ /den u dětí) se doporučuje u pacientů s chronickým renálním selháním a sérovou hladinou feritinu pod 100 ng/ml - podání perorálních dávek železa 200 300 mg Fe 2+ /den se doporučuje u všech pacientů s nádorovým onemocněním a saturací transferinem pod 20 %. 6

Výše uvedené dodatečné faktory anemie je třeba pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky epoetinu alfa u pacientů s nádorovým onemocněním. Dobré postupy ošetřování krve by se měly vždy používat během chirurgického výkonu. Čistá aplazie červené krevní řady Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního podávání erythropoetinu. U pacientů, u nichž se vyvine náhlá ztráta účinnosti charakterizovaná poklesem hemoglobinu (1 až 2 g/dl na měsíc) a zvýšenou potřebou transfúzí, je třeba zjistit počet retikulocytů a přešetřit typické příčiny špatné odezvy (deficit železa, kyseliny listové či vitaminu B 12, intoxikaci hliníkem, infekci či zánět, ztrátu krve a hemolýzu). Pokud počet retikulocytů korigovaný podle stavu anémie (tj. retikulocytový index ) je nízký (< 20 000/mm 3 nebo < 20 000/µl či < 0,5%), počty trombocytů a bílých krvinek normální, a pokud nelze zjistit jinou příčinu ztráty účinku, je třeba stanovit titr anti-erythropoetinových protilátek a uvážit vyšetření kostní dřeně k diagnostice PRCA. Při podezření na vznik PRCA zprostředkované anti-erythropoetinovými protilátkami, je nutné ihned přestat podávat Binocrit. Nesmí se zahájit ani jiná erytropoetická terapie, protože hrozí riziko zkřížené reakce. V indikovaných případech lze užít odpovídající terapii, např. krevní transfúze. Pacienti s chronickým renálním selháním Údaje o imunogenicitě subkutánního podání Binocritu u pacientů s rizikem protilátkami zprostředkovanou PRCA, tj., pacienti s renální anémií nejsou dostačující. Proto se u pacientů s renální anémií musí tento léčivý přípravek podávat intravenózně. Koncentrace hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom. Hodnota hemoglobinu se má zvyšovat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) měsíčně; přírůstek by však neměl přesáhnout 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně, aby se minimalizovalo riziko zvýšení hypertenze. V ojedinělých případech byla zjištěna hyperkalémie. Korekce anémie může vést ke zvýšení chuti k jídlu a tím i vyššímu příjmu draslíku a proteinů. Může se ukázat nutnost, pravidelně upravovat frekvenci dialýz, aby se hladiny močoviny, kreatininu a draslíku udržely v potřebném rozmezí. U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů. Pokud bude zjištěna zvýšená (či stoupající) sérová hladina draslíku, je třeba zvážit vysazení epoetinu alfa do doby kdy se podaří hyperkalémii upravit. Zvýšené hodnoty hematokritu v průběhu terapie epoetinem alfa často přinutí zvýšit dávky heparinu během hemodialýzy. Jestliže heparinizace není optimální dialyzační systém se může ucpat. U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokazatelnou ischemickou chorobu srdce nebo městnavým srdečním selháním nemají udržovací koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace (viz doporučení v bodu 4.2). Dosud dostupné informace naznačují, že korekce anémie epoetinem alfa neurychluje progresi renální nedostatečnosti u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří dosud dialyzováni nebyli. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U těch pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií, u nichž transfúze představuje riziko, je třeba při posuzování přiměřenosti terapie epoetinem alfa počítat se 2 3 týdenním zpožděním po podání léku, než se objeví erythropoetinem indukované erytrocyty. Hodnoty hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat ve sledování i potom. Pokud přírůstek hemoglobinu přesáhne 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně nebo hodnota hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je poté zapotřebí detailně upravit dávkování, podrobně uvedené v bodu 4.2 a, tak minimalizovat riziko 7

trombotických příhod (viz bod 4.2 Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií úprava dávky). Vzhledem ke zvýšenému výskytu trombotických cévních příhod (TVE) u pacientů s nádorovým onemocněním užívajících erythropoetické přípravky (viz bod 4.8) je třeba pečlivě zvážit rizika a přínos léčby epoetinem alfa, zvláště u pacientů s nádorovým onemocněním a zvýšeným rizikem cévní trombózy, například při obezitě, a u pacientů s anamnézou TVE (například s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací U těchto pacientů je třeba zjistit příčinu anémie a pokud možno zajistit vhodnou léčbu ještě před zahájením léčby epoetinem alfa. Trombotické příhody mohou u této populace znamenat riziko, a tuto možnost je třeba pečlivě zvážit ve srovnání s očekávaným přínosem léčby u této skupiny pacientů. Pacientům zařazených do programu velkých plánovaných ortopedických operací je třeba zajistit přiměřenou antitrombotickou profylaxi u operovaných pacientů se mohou vyvinout trombotické a cévní příhody, zejména pokud trpí základním kardiovaskulárním onemocněním. Mimoto je třeba zvláštní opatrnosti u pacientů s predispozicí k rozvoji hluboké žilní trombózy. U pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinovu > 13 g/dl také nelze vyloučit možnost, že léčba epoetinem alfa bude spojena se zvýšeným rizikem pooperačních trombotických a cévních příhod. Epoetin alfa se proto nepodává pacientům s počáteční koncentrací hemoglobinovu > 13 g/dl. Schopnost ovlivnit růst tumorů Erythropoetiny jsou růstové faktory, které primárně stimulují tvorbu erytrocytů. Erythropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech ostatních růstových faktorů i zde existují obavy, že by erythropoetiny mohly stimulovat růst některého typu malignit. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy se erythropoetin podával pacientům s různými typy nádorů, např. na hlavě a krku a s karcinomem prsu, se ukázalo nevysvětlitelné zvýšení mortality (viz bod 5.1). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, takže jej lze považovat za sodíku prostý. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nejsou žádné důkazy, že by léčba epoetinem alfa ovlivňovala metabolismus jiných léčivých přípravků. Protože se však cyklosporin váže na červené krvinky, existuje možnost vzájemné interakce. Pokud se epoetin alfa podává současně s cyklosporinem, je třeba monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi a upravit dávky tohoto cytostatika, jakmile se hodnoty hematokritu zvýší. Neexistují důkazy o interakci mezi epoetinem alfa a faktory G-CSF či GM-CSF, která by měla vliv na hematologickou diferenciaci anebo proliferaci nádorových buněk bioptických vzorků tumorů in vitro. 4.6 Těhotenství a kojení Přiměřené a dobře kontrolované studie u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto: U pacientek s chronickým renálním selháním se epoetin alfa v těhotenství použije pouze tehdy, pokud potenciální přínos vyváží potenciální rizika pro plod. 8

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Binocrit nemá vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastější nežádoucí reakcí je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. Celkové poruchy Ve spojitosti s epoetinem alfa byl popsán výskyt nespecifické kožní vyrážky. Příznaky podobné chřipce, například bolesti hlavy, kloubů, pocit slabosti, závratě a únava se mohou vyskytnout zvláště na počátku léčby. Byla popsána trombocytóza, ale její výskyt je velmi vzácný (viz bod 4.4). U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, včetně pacientů užívajících epoetin alfa, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Alergické reakce byly při užívání epoetinu alfa hlášeny vzácně, a to včetně jednotlivých hlášených případů angioedému a anafylaktické reakce. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4 Čistá aplazie červené řady). Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a prevenci trombózy například podáváním kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 Celkové poruchy). 9

Pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací U pacientů před velkou naplánovanou ortopedickou operací, kteří měli počáteční hodnotu hemoglobinu 10 13 g/dl, byl výskyt trombotických/cévních příhod (většinou hluboké žilní trombózy) v celkové pacientské populaci zapojené do klinických studií podobný, a to u více skupin pacientů s různými dávkami epoetinu alfa i u placebové skupiny; klinické zkušenosti jsou však omezené. U pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinu > 13 g/dl mimoto nelze vyloučit možnost, že léčba epoetinem alfa může být spojena se zvýšeným rizikem pooperačních trombotických a cévních příhod. 4.9 Předávkování Terapeutická šíře epoetinu alfa je značná. Předávkování epoetinem alfa může vyvolat zesílené farmakologické účinky tohoto hormonu. Dosáhne-li hemoglobin příliš vysokých hodnot, je možné provést flebotomii. Další podpůrnou péči je třeba zajistit podle potřeby. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antianemika, ATC kód: B03XA01 Erythropoetin je glykoprotein, který jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kompartmentu kmenových buněk. Zdánlivá molekulární hmotnost erythropoetinu je 32 000 40 000 daltonů. Bílkovinná frakce tvoří asi 58 % molekuly a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři cukerné řetězce jsou k bílkovině připojeny prostřednictvím tří N-glykosidických vazeb a jedné O-glykosidické vazby. Epoetin alfa získaný genovou technologií je glykosylován a je aminokyselinovým a sacharidovým složením identický s endogenním lidským erythropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Binocrit má nejvyšší možnou čistotu dosažitelnou současnou technologií. Je důležité, že při koncentracích léčivé látky používané u lidí nejsou zjistitelná žádná rezidua buněčné linie, používané k produkci látky. Biologická účinnost epoetinu alfa byla prokázána na různých modelech u pokusných zvířat in vivo (normální a anemické krysy, polycytemické myši). Po podání epoetinu alfa stoupají počty erytrocytů, hodnoty Hb a počty retikulocytů, i rychlost inkorporace izotopu 59 Fe. U erytroidních jaderných buněk sleziny byla po inkubaci s epoetinem alfa in vitro (kultura myších slezinných buněk) zjištěna zvýšená inkorporace 3 H-thymidinu. V kulturách lidských buněk kostní dřeně se podařilo dokázat, že epoetin alfa stimuluje specificky tvorbu erytrocytů a neovlivní leukopoezu. Cytotoxické účinky epoetinu alfa na kostní dřeň nebyly zjištěny. 721 pacientů s nádorovým onemocněním léčených neplatinovými chemoterapeutiky bylo zařazeno do tří placebem kontrolovaných studií, z toho 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 pacientů mnohočetným myelomem, 144 s nehodgkinským lymfomem a 24 pacienti s jinými hematologickými malignitami) a 332 pacientů se solidními tumory (172 pacienti s karcinomem prsu, 64 s gynekologickými nádory, 23 s nádory plic, 22 s nádory prostaty, 21s nádory zažívacího ústrojí a 30 s jinými typy tumorů). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2697 pacientů s nádorovým onemocněním absolvujících chemoterapii neplatinovými preparáty, z toho 1895 pacientů se solidními tumory (683 s tumory prsu, 260 s tumory plic, 174 s gynekologickými tumory, 300 s tumory zažívacího ústrojí a 478 s jinými typy tumorů) a 802 pacientů s hematologickými malignitami. 10

Vprospektivní, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované klinické studii, které se účastnilo 375 anemických pacientů s různými nemyeloidními malignitami, absolvujícími chemoterapii neplatinovými přípravky, se významně snížily následky anémie (např. únava, úbytek energie a omezení aktivity), a to podle měření za použití těchto dotazníků a hodnotících škál: funkční hodnocení protinádorové terapie anémie (FACT-An) (a to jak na všeobecné hodnotící škále, tak i škále únavy), a nádorová lineární analogová škála (CLAS). Dvě jiné menší, randomizované a placebem kontrolované studie nevykázaly významné zlepšení u parametrů kvality života na škále EORTC-QLQ- C30 resp. CLAS. Erythropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu erytrocytů. Erythropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Pro průkaz případného nežádoucího účinku erythropoetinových produktů na dobu do progrese tumoru anebo na dobu přežití bez progrese není dostatek informací. Dvě studie ověřovaly účinek erythropoetinu na přežití popř. progresi tumorů, a to za použití exogenního erythropoetinu s vyššími cílovými koncentracemi hemoglobinu. V randomizované, placebem kontrolované studii účinků epoetinu alfa u 939 pacientek s metastazovaným karcinomem prsu se epoetin alfa podával ve snaze udržovat hladiny hemoglobinu na hodnotách mezi 12 a 14 g/dl. Po čtyřech měsících byl počet úmrtí přičítaných progresi nemoci vyšší (6% proti 3%) u žen, které epoetin alfa užívaly. Celková mortalita byla významně vyšší ve skupině, která dostávala epoetin alfa. V další placebem kontrolované studii účinků epoetinu beta u 351 pacientů s nádory hlavy a krku se podával epoetin beta k udržení hladin hemoglobinu na hodnotě 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Přežití bez lokoregionální progrese bylo významně kratší u pacientů, kteří dostávali epoetin beta. Výsledky těchto studií jsou zkresleny nepoměrem mezi léčebnými skupinami (vyšší skóre ECOG, rozsáhlejší onemocnění při vstupu do studie u studie, kde byl podáván epoetin alfa; lokalizace tumoru, počet kuřáků, heterogenita populace u studie, kde byl podáván epoetin beta). Mimoto výsledky několika jiných studií prokázaly tendenci k lepšímu přežití, což naznačuje, že erythropoetin nemá negativní vliv na progresi tumoru. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání Měření hladin epoetinu alfa po opakované intravenózně podané dávce ukázalo poločas eliminace přibližně 4 hodiny u zdravých dobrovolníků a mírně prodloužené poločasy u pacientů s renálním selháním přibližně 5 hodin. Poločas přibližně 6 hodin byl hlášen u dětí. Subkutánní podání Sérové hladiny epoetinu alfa jsou po subkutánní injekci mnohem nižší než po injekci intravenózní. Hladina stoupá pomalu a dosahuje maxima 12 až 18 hodin po podání. Dosažené maximum je vždy zřetelně nižší než po intravenózním podání (přibližně 20x). Kumulace nevzniká hladiny jsou stejné při stanovení za 24 hodin po první injekci za 24 hodin po injekci poslední. Poločas eliminace je u subkutánního podání obtížné určit; odhaduje se na 24 hodiny. Biologická dostupnost subkutánně podaného epoetinu alfa je mnohem nižší než po podání intravenózním přibližně jen 20%. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V některých předklinických toxikologických studiích u psů a potkanů, ne však opic, byla terapie epoetinem alfa spojena se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známou komplikací chronického renálního selhání u lidí a může souviset se sekundárním hyperparatyroidismem anebo s neznámými faktory. Výskyt této fibrózy se v jiné studii nezvýšil u dialyzovaných pacientů, kteří byli léčeni epoetinem alfa po 3 roky v porovnání s kontrolní skupinou dialyzovaných pacientů, kteří epoetinem alfa léčeni nebyli). 11

V pokusech na zvířatech epoetin alfa při podávání v týdenních dávkách přibližně 20x vyšších než odpovídá doporučeným týdenním dávkám u člověka, průkazně snižoval tělesnou hmotnost, opožďoval osifikaci a zvyšoval mortalitu plodu. Tyto změny byly vyhodnoceny jako sekundární, závislé na zpomalení přírůstku hmotnosti matky. Epoetin alfa nevyvolal změny v testech mutagenity na kulturách bakteriálních a savčích buněk ani v mikrotubulárním testu u myší in vivo. Dlouhodobé studie karcinogenity provedeny nebyly. V literatuře existují protichůdné názory o tom, zda erythropoetin může hrát významnou roli při proliferaci tumoru. Informace o tom vycházejí z nálezů, získaných in vitro ze vzorků lidské tumorové tkáně, jejich význam pro klinickou situaci je však nejasný. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný Glycin Polysorbát 80 Voda na injekci Kyselina chlorovodíková (k úpravě ph) Hydroxid sodný (k úpravě ph) 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte a převážejte chlazené (2 C 8 C). Chraňte před mrazem. Předplněné stříkačky uchovávejte ve vnějším obalu (krabičce), aby přípravek byl chráněn před světlem. Pro účely ambulantního použití mohou pacienti Binocrit vyjmout z chladničky a uchovávat do 25 C po jednorázové období až 3 dní. 6.5 Druh obalu a velikost balení Předplněné injekční stříkačky (sklo I. typu) s pístem (pryž potažená teflonem) uzavřené v blistru. Injekční stříkačky obsahují 0,5 ml (1000 IU) roztoku. Injekční stříkačky mají výstupky s prstenci stupnice a objem plnění je vyznačen nalepeným štítkem, aby bylo možné částečné použití v případě potřeby. Balení po 1 nebo 6 kusech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 12

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Binocrit nepoužívejte: - pokud je roztok zakalen či jsou v něm částice - je-li poškozená pečeť - pokud byl roztok náhodně zmrazen. Předplněné injekční stříkačky jsou připraveny k použití (viz bod 4.2 - Dávkování a způsob podání). Po injekci nezbytného množství roztoku z předplněné injekční stříkačky jakýkoliv zbývající obsah zlikvidujte. Předplněnou injekční stříkačku neprotřepávejte. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 13

PROSÍM OPRAVIT NÁSLEDUJÍCÍ TEXTY PODLE TEXTU NA STR 2-13 A DOPLNIT VŠUDE SPRÁVNOU VELIKOST BALENÍ V BODĚ 6.5 14

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Binocrit 2000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml roztoku obsahuje 2000 IU epoetinum alfa *, což odpovídá 16,8 µg/ml 1 předplněná injekční stříkačka s obsahem 1 ml obsahuje 2000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 16,8 µg epoetinu alfa * Připraveno v buněčné linii CHO technologií rekombinantní DNA Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u pediatrických i dospělých hemodialyzovaných pacientů a dospělých pacientů dialyzovaných peritoneálně (viz bod 4.4). Léčba těžké anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s renální insuficiencí, kteří dosud dialyzováni nejsou (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení počtu transfúzí u dospělých pacientů absolvujících chemoterapii pro onemocnění solidními tumory, maligním lymfomem nebo mnohočetným myelomem, pokud je u nich transfúze vzhledem k celkovému zdravotnímu stavu riziková (například při onemocnění srdce nebo při anémii již před počátkem chemoterapie). Pokud při transfúzi hrozí vysoké riziko komplikací, lze Binocrit použít k omezení expozice alogenním krevním transfúzím u dospělých pacientů, kteří netrpí deficitem železa a jsou již zařazeni do programu velké naplánované ortopedické operace. Použití je třeba omezit na pacienty se středně závažnou anémií (např. Hb 10 13 g/dl), kteří neměli možnost připravit si vlastní (autologní) krevní dávky předem a u nichž se očekává ztráta krve 900-1800 ml. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba Binocritem se musí zahájit pod dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů se shora uvedenými indikacemi. Dávkování Pacienti s chronickým renálním selháním U pacientů s chronickým renálním selháním se přípravek musí podávat intravenózně (viz bod č.4). Požadovaná cílová koncentrace hemoglobinu leží mezi 10 a 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l), s výjimkou dětských pacientů, kde by měla ležet mezi 9,5 a 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). 15

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky průkaznou srdeční chorobou nebo městnavým srdečním selháním nemají udržované koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace. Před léčbou a během ní je třeba kontrolovat hladinu železa a v případě potřeby podávat suplementaci železa. Mimoto je třeba před zahájením terapie epoetinem alfa vyloučit jiné možné příčiny anémie, například deficit vitaminu B 12 nebo kyseliny listové. Nedostaví-li se žádaná odpověď na terapii epoetinem alfa, může to mít různé příčiny: deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B 12 ; intoxikace hliníkem; interkurentní infekce; záněty anebo poranění; okultní krvácení; hemolýza, fibróza kostní dřeně různého původu. Dospělí hemodialyzovaní pacienti: Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: 50 IU/kg 3x týdně intravenózně. Pokud je nutná úprava dávky, je třeba ji provádět po stupních trvajících vždy alespoň čtyři týdny. Při každém stupni se dávka zvyšuje nebo snižuje o 25 IU/kg 3x týdně. Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hemoglobinových hodnot na požadované hladině: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Doporučená celková týdenní dávka je mezi 75 a 300 IU/kg podávaných intravenózní cestou. Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti s velmi nízkými úvodními hodnotami hemoglobinu (< 6 g/dl čili < 3,75 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně těžká (Hb > 8 g/dl čili > 5 mmol/l). Pediatričtí pacienti na hemodialýze: Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: 50 IU/kg 3x týdně, intravenózně. Pokud je nutná úprava dávky, je třeba ji provádět po stupních 25 IU/kg 3x týdně, s minimálním intervalem mezi jednotlivými stupni vždy alespoň čtyři týdny, dokud není dosaženo požadovaných hodnot. Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 9,5 a 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Děti s hmotností pod 30 kg většinou vyžadují vyšší udržovací dávky než děti s hmotností nad 30 kg a než dospělí. V klinických studiích byly po 6 měsících léčby zjištěny tyto udržovací dávky: Dávka (IU/kg podáváno 3x týdně) Hmotnost (kg) Střední dávka Obvyklá udržovací dávka < 10 100 75 150 10 30 75 60 150 > 30 33 30 100 Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti s velmi nízkými výchozími hodnotami hemoglobinu (< 6,8 g/dl čili < 4,25 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 6,8 g/dl či > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti dialyzovaní peritoneálně Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: Počáteční dávka je 50 IU/kg 2x týdně intravenózně. 16

Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Udržovací dávka je mezi 25 a 50 IU/kg 2x týdně, rozdělena do 2 stejně velkých injekčních dávek.. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy: Léčba se dělí do dvou fází: Korekční fáze: Počáteční dávka je 50 IU/kg 3x týdně intravenózní cestou, v případě potřeby se dávka zvyšuje po 25 IU/kg (3x týdně), dokud není dosaženo požadovaných hodnot (intervaly mezi jednotlivými stupni mají být alespoň čtyři týdny). Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Udržovací dávka je mezi 17 a 33 IU/kg 3x týdně intravenózní cestou. Maximální dávka nemá přesáhnout 200 IU/kg 3x týdně. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií, léčení chemoterapií: Je třeba použít subkutánní aplikaci. Terapie epoetinem alfa se má použít u pacientů s anémií (tj. Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]). Cílová koncentrace hemoglobinu je přibližně 12 g/dl (7,5 mmol/l). Koncentrace hemoglobinu nemá přesáhnout 13 g/dl (8,1 mmol/l viz bod 5.1). Epoetin alfa podávejte ještě měsíc po ukončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg 3x týdně, podávaná subkutánně. Alternativně lze epoetin alfa podávat v počáteční dávce 450 IU/kg subkutánně, a to jednou týdně. Pokud se po čtyřtýdenní léčbě koncentrace hemoglobinu zvýšily alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) anebo pokud počet retikulocytů stoupl o 40 000 buněk/µl nad počáteční hodnoty, je třeba dávku udržovat na 150 IU/kg 3x týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Pokud se koncentrace hemoglobinu zvýšily o 1 <g/dl (0,62 mmol/l) anebo počet retikulocytů stoupl o < 40 000 buněk/µl nad počáteční hodnoty, dávka se zvýší na 300 IU/kg 3x týdně. Pokud po dalších 4 týdnech léčby dávkami 300 IU/kg 3x týdně koncentrace hemoglobinu stoupne o 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) anebo počet retikulocytů stoupne o 40 000 buněk/µl, dávkování se udržuje na 300 IU/kg 3x týdně. Pokud se však hodnoty hemoglobinu zvýšily o <1 g/dl (0,62 mmol/l) anebo počet retikulocytů stoupl o < 40 000 buněk/µl nad počáteční hodnoty, odpověď na terapii epoetinem alfa je nepravděpodobná, a proto je třeba léčbu přerušit. Doporučený dávkování režim je popsán v následujícím diagramu: 17

150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny Zvýšení počtu retikulocytů o 40 000/µl nebo zvýšení koncentrace Hb o 1 g/d Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/µl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl Cílová hladina Hb (přibližně 12 g/dl) 300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny Zvýšení počtu retikulocytů o 40 000/µl nebo zvýšení koncentrace Hb o 1 g/dl Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/µl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl Přerušte terapii Úprava dávky: Pokud hemoglobin stoupá o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, snižte dávku epoetinu alfa o 25 50 %. Pokud hladina hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), přerušte terapii, dokud hladina neklesne pod 12 g/dl (7,5 mmol/l) a poté podávejte epoetin alfa dále v dávce o 25% nižší než předchozí dávka. Dospělí pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací: Přípravek je třeba podávat subkutánně. Doporučená dávka je 600 IU epoetinu alfa na kg, a podává se týdně po tři týdny (21., 14. a 7. den) před výkonem, a v den výkonu (0. den). V případech, kde je z lékařského hlediska nutno zkrátit čas do operace na méně než tři týdny, podává se 300 IU/kg epoetinu alfa denně po 10 po sobě jdoucích dní před výkonem, v den operace a pro čtyři dny po ní. Pokud při hematologickém hodnocení v předoperačním období hladina hemoglobinu dosáhne 15 g/dl nebo více, podávání epoetinu alfa je třeba zastavit a další dávky již nepodávat. Je důležité se ujistit, že pacient při zahájení léčby netrpí deficitem železa. Všem pacientům léčeným epoetinem alfa je nutno zajistit přiměřenou suplementaci železem (tj. perorálně podávané přípravky železa v dávkách 200 mg Fe 2+ denně) během celé léčby epoetinem alfa. Podávání železa je třeba zahájit ještě před terapií epoetinem alfa, aby se vytvořila přiměřená zásoba železa. 18

Způsob podání Binocrit je sterilní výrobek neobsahující konzervační látky, určený pouze k jednorázovému použití. Podávejte požadované množství. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat intravenózní infúzí ani se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky. 1. Intravenózní injekce: aplikují se po dobu nejméně jedné až pěti minut, v závislosti na celkové dávce. U hemodialyzovaných pacientů je možné podat během dialýzy bolus do vhodného žilního vstupu dialyzační linky. Alternativně lze injekci podat na ukončení dialýzy, hadičkou zavedené dialyzační jehly, a pak hadičku propláchnout 10 ml fyziologického roztoku pro zajištění uspokojivého vpravení přípravku do oběhu. Pomalejší injekce je vhodnější u pacientů, kteří na léčbu reagují chřipce podobnými příznaky. 2. Subkutánní injekce: obecně se nemá překročit objem 1 ml na jedno místo vpichu. Větší objem je třeba rozdělit na aplikace do několika míst. Injekce se podávají do stehna nebo do přední břišní stěny. U pacientů s chronickým selháním ledvin se Binocrit nesmí podávat subkutánně! Musí se použít intravenózní cesta (prosím, viz bod 4.4 - pacienti s chronickým selháním ledvin). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Pacientům, u kterých se po léčbě jakýmkoli erythropoetinem vyvine čistá aplazie červené krevní řady (pure red cell aplasia, PRCA), se Binocrit ani jiný erythropoetin nepodává (viz bod 4.4 Čistá aplazie červené krevní řady). Nekontrolovaná hypertenze. Pacienti, u kterých z libovolného důvodu nelze zajistit přiměřenou antitrombotickou profylaxi. U pacientů před velkou plánovanou ortopedickou operací, kteří neměli možnost připravit si vlastní (autologní) dávky krve, je použití epoetinu alfa kontraindikováno, pokud pacient trpí závažným onemocněním věnčitých a periferních tepen, karotid či mozkových cév, včetně nedávno prodělaného infarktu myokardu anebo mozkové cévní příhody. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Celkové poruchy U všech pacientů užívajících epoetin alfa je třeba pečlivě monitorovat krevní tlak a podle potřeby jej regulovat. Epoetin alfa je nutno používat se zvýšenou opatrností u neléčené, nedostatečně léčené či špatně kontrolovatelné hypertenze. Může být nutné zavést či zintenzívnit léčbu antihypertenzivy. Pokud krevní tlak nelze udržet pod kontrolou, je třeba léčbu epoetinem alfa přerušit. Opatrnosti je třeba při podávání epoetinu alfa při epilepsii a při chronickém selhání jater. Během léčby epoetinem alfa se může vyvinout mírné a podané dávce úměrné zmnožení trombocytů, které však zůstává v rozsahu normálních hodnot. V dalším průběhu terapie toto zmnožení opět odezní. Doporučuje se počty trombocytů pravidelně monitorovat během prvních 8 týdnů terapie. Před nasazením epoetinu alfa je třeba uvážit a případně léčit všechny ostatní příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, deficit vitaminu B 12 nebo kyseliny listové). Ve většině případů hodnoty feritinu v séru klesají současně se zvýšením hodnot hematokritu. K zajištění optimální odezvy na epoetin alfa by měly být zajištěny přiměřené zásoby železa: - suplementace železem v dávkách 200 300 mg Fe 2+ /den perorálně (100 200 mg Fe 2+ /den u dětí) se doporučuje u pacientů s chronickým renálním selháním a sérovou hladinou feritinu pod 100 ng/ml - podání perorálních dávek železa 200 300 mg Fe 2+ /den se doporučuje u všech pacientů s nádorovým onemocněním a saturací transferinem pod 20 %. 19

Výše uvedené dodatečné faktory anemie je třeba pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky epoetinu alfa u pacientů s nádorovým onemocněním. Dobré postupy ošetřování krve by se měly vždy používat během chirurgického výkonu. Čistá aplazie červené krevní řady Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního podávání erythropoetinu. U pacientů, u nichž se vyvine náhlá ztráta účinnosti charakterizovaná poklesem hemoglobinu (1 až 2 g/dl na měsíc) a zvýšenou potřebou transfúzí, je třeba zjistit počet retikulocytů a přešetřit typické příčiny špatné odezvy (deficit železa, kyseliny listové či vitaminu B 12, intoxikaci hliníkem, infekci či zánět, ztrátu krve a hemolýzu). Pokud počet retikulocytů korigovaný podle stavu anémie (tj. retikulocytový index ) je nízký (< 20 000/mm 3 nebo < 20 000/µl či < 0,5%), počty trombocytů a bílých krvinek normální, a pokud nelze zjistit jinou příčinu ztráty účinku, je třeba stanovit titr anti-erythropoetinových protilátek a uvážit vyšetření kostní dřeně k diagnostice PRCA. Při podezření na vznik PRCA zprostředkované anti-erythropoetinovými protilátkami, je nutné ihned přestat podávat Binocrit. Nesmí se zahájit ani jiná erytropoetická terapie, protože hrozí riziko zkřížené reakce. V indikovaných případech lze užít odpovídající terapii, např. krevní transfúze. Pacienti s chronickým renálním selháním Údaje o imunogenicitě subkutánního podání Binocritu u pacientů s rizikem protilátkami zprostředkovanou PRCA, tj., pacienti s renální anémií nejsou dostačující. Proto se u pacientů s renální anémií musí tento léčivý přípravek podávat intravenózně. Koncentrace hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom. Hodnota hemoglobinu se má zvyšovat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) měsíčně; přírůstek by však neměl přesáhnout 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně, aby se minimalizovalo riziko zvýšení hypertenze. V ojedinělých případech byla zjištěna hyperkalémie. Korekce anémie může vést ke zvýšení chuti k jídlu a tím i vyššímu příjmu draslíku a proteinů. Může se ukázat nutnost, pravidelně upravovat frekvenci dialýz, aby se hladiny močoviny, kreatininu a draslíku udržely v potřebném rozmezí. U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů. Pokud budoe zjištěna zvýšená (či stoupající) sérová hladina draslíku, je třeba zvážit vysazení epoetinu alfa do doby kdy se podaří hyperkalémii upravit. Zvýšené hodnoty hematokritu v průběhu terapie epoetinem alfa často přinutí zvýšit dávky heparinu během hemodialýzy. Jestliže heparinizace není optimálni dialyzační systém se může ucpat. U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokazatelnou ischemickou chorobu srdce nebo městnavým srdečním selháním nemají udržovací koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace (viz doporučení v bodu 4.2). Dosud dostupné informace naznačují, že korekce anémie epoetinem alfa neurychluje progresi renální nedostatečnosti u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří dosud dialyzováni nebyli. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U těch pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií, u nichž transfúze představuje riziko, je třeba při posuzování přiměřenosti terapie epoetinem alfa počítat se 2 3 týdenním zpožděním po podání léku, než se objeví erythropoetinem indukované erytrocyty. Hodnoty hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat ve sledování i potom. Pokud přírůstek hemoglobinu přesáhne 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně nebo hodnata hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je poté zapotřebí detailně upravit dávkování, podrobně uvedené v bodu 4.2 a, tak minimalizovat riziko 20

trombotických příhod (viz bod 4.2 Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií úprava dávky). Vzhledem ke zvýšenému výskytu trombotických cévních příhod (TVE) u pacientů s nádorovým onemocněním užívajících erythropoetické přípravky (viz bod 4.8) je třeba pečlivě zvážit rizika a přínos léčby epoetinem alfa, zvláště u pacientů s nádorovým onemocněním a zvýšeným rizikem cévní trombózy, například při obezitě, a u pacientů s anamnézou TVE (například s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací U těchto pacientů je třeba zjistit příčinu anémie a pokud možno zajistit vhodnou léčbu ještě před zahájením léčby epoetinem alfa. Trombotické příhody mohou u této populace znamenat riziko, a tuto možnost je třeba pečlivě zvážit ve srovnání s očekávaným přínosem léčby u této skupiny pacientů. Pacientům zařazených do programu velkých plánovaných ortopedických operací je třeba zajistit přiměřenou antitrombotickou profylaxi u operovaných pacientů se mohou vyvinout trombotické a cévní příhody, zejména pokud trpí základním kardiovaskulárním onemocněním. Mimoto je třeba zvláštní opatrnosti u pacientů s predispozicí k rozvoji hluboké žilní trombózy. U pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinovu > 13 g/dl také nelze vyloučit možnost, že léčba epoetinem alfa bude spojena se zvýšeným rizikem pooperačních trombotických a cévních příhod. Epoetin alfa se proto nepodává pacientům s počáteční koncentrací hemoglobinovu > 13 g/dl. Schopnost ovlivnit růst tumorů Erythropoetiny jsou růstové faktory, které primárně stimulují tvorbu erytrocytů. Erythropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech ostatních růstových faktorů i zde existují obavy, že by erythropoetiny mohly stimulovat růst některého typu malignit. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy se erythropoetin podával pacientům s různými typy nádorů, např. na hlavě a krku a s karcinomem prsu, se ukázalo nevysvětlitelné zvýšení mortality (viz bod 5.1). Pomocné latky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, takže jej lze považovat za sodíku prostý. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nejsou žádné důkazy, že by léčba epoetinem alfa ovlivňovala metabolismus jiných léčivých přípravků. Protože se však cyklosporin váže na červené krvinky, existuje možnost vzájemné interakce. Pokud se epoetin alfa podává současně s cyklosporinem, je třeba monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi a upravit dávky tohoto cytostatika, jakmile se hodnoty hematokritu zvýší. Neexistují důkazy o interakci mezi epoetinem alfa a faktory G-CSF či GM-CSF, která by měla vliv na hematologickou diferenciaci anebo proliferaci nádorových buněk bioptických vzorků tumorů in vitro. 4.6 Těhotenství a kojení Přiměřené a dobře kontrolované studie u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto: U pacientek s chronickým renálním selháním se epoetin alfa v těhotenství použije pouze tehdy, pokud potenciální přínos vyváží potenciální rizika pro plod. 21