STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon:+420 272 185 111 E-mail:posta@sukl.cz PRO KONTROLU LÉČIV 100 41 Praha 1 Fax: +420 271 732 377 Web: www.sukl.cz Sp. zn. SUKLS85/2015 Vyřizuje/linka Mgr. Eva Forgáčová Datum 26. 2. 2016 Č. j. sukl61484/2016 Vyvěšeno dne: 26. 2. 2016 R O Z H O D N U T Í Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Ústav na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu A02BD08 0205019 PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY POR CPS DUR 120 doručené dne 31. 12. 2014 společností: Aptalis Pharma SAS IČ: 552053274 5/6 Place de l Iris, 92400 La Défence 5, Courbevoie, Francouzská republika Zastoupen: Lukáš Gregor Dělnická 786, 280 02 Kolín po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39a, 39b a 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje léčivému přípravku F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 1 (celkem 49)
ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu A02BD08 0205019 PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY POR CPS DUR 120 maximální cenu ve výši 1.173,10. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu A02BD08 0205019 PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY POR CPS DUR 120 do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku ve výši 1.187,60 a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 33 odst. 1 a odst. 2 a ustanovení 34 odst. 1 písm. c) a 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku takto: L/GIT, INT P: 1) Léčba infekce Helicobacter pylori v první linii léčby u pacientů s alergií na penicilinová antibiotika. 2) Léčba infekce Helicobacter pylori po selhání alespoň jednoho eradikačního režimu. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS85/2015, s těmito účastníky řízení: Aptalis Pharma SAS 552053274 5/6 Place de l Iris, 92400 La Défence 5, Courbevoie, Francouzská republika Zastoupen: Lukáš Gregor Dělnická 786, 280 02 Kolín F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 2 (celkem 49)
Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 3 (celkem 49)
Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Vinohradská 2577/178, 130 00 Praha 3 - Vinohrady Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne 31. 12. 2014 byla Ústavu doručena žádost společnosti Aptalis Pharma SAS 552053274 5/6 Place de l Iris, 92400 La Défence 5, Courbevoie, Francouzská republika Zastoupen: Lukáš Gregor Dělnická 786, 280 02 Kolín (dále též Aptalis Pharma SAS nebo žadatel ) o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu A02BD08 0205019 PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY POR CPS DUR 120 Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS85/2015. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti ve stanovené lhůtě nevyužil. F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 4 (celkem 49)
Dne 13. 1. 2015 byly do spisu vloženy cenové reference a podklady pro stanovení maximální ceny a výše a podmínek základní úhrady č. j. sukl6065/2015. Ústav pro úplnost uvádí, že uvedené cenové reference nejsou pro stanovení maximální ceny (MC) ani základní úhrady (ZU) posuzovaných přípravků v současné době relevantní, neboť došlo k uplynutí celých 2 kalendářních čtvrtletí (v případě MC), resp. 3 kalendářních čtvrtletí (v případě ZU) po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno uvedené správní řízení. Dne 11. 5. 2015 Ústav požádal Českou gastroenterologickou společnost České lékařské společnosti J. E. Purkyně (dále jen ČGS ) o odborné stanovisko k otázce použití léčivého přípravku PYLERA. 1. Ústav žádal o vyjádření týkajících se aktuálních českých doporučených postupů pro eradikaci Helicobacter pylori: a) je některý z terapeutických režimů preferován či nejčastěji používán jako terapie první volby a jaký je postup v následných liniích? b) jaké jsou terapeutické postupy v jednotlivých liniích v případě pacientů alergických na penicilinová antibiotika? c) žadatel v analýze nákladové efektivity uvažoval ve druhé linii u pacientů alergických na peniciliny o kombinaci ranitidin + metronidazol + tetracyklin, z důvodu nedostupnosti tetracyklinu V ČR předpokládal jeho nahrazení doxycyklinem. Ústav tedy prosil o vyjádření, zda by byla taková náhrada možná. Pokud ano, tak za jakých podmínek, v jakém režimu, dávkování a délce terapie. 2. V doporučených diagnostických a terapeutických postupech pro všeobecné praktické lékaře (16) se uvádí, že přístup k nemocnému s peptickým vředem řídí gastroenterolog. Žadatel v návaznosti na doporučení odborné společnosti (10) navrhoval omezit preskripci přípravku PYLERA na specialisty v oblasti gastroenterologie a vnitřního lékařství pouze po selhání předchozí eradikační terapie. S ohledem na komplexní hodnocení terapie však Ústav nepovažoval za vhodné přistupovat v podmínkách úhrady odlišně pro preskripci přípravku v první linii léčby u pacientů alergických na penicilinová antibiotika a pro podání v následných liniích. Ústav tedy žádal odbornou společnost o vyjádření k jeho návrhu ponechat preskripci přípravku v rámci navrhovaných indikací bez výjimky specialistům GIT a INT s možností přenositelnosti preskripce na praktické lékaře. 3. Dále Ústav žádal o vyjádření, zda všichni pacienti po ukončení terapie podstupují diagnostický test, nebo je možné úspěšnost terapie odvodit na základě jiných parametrů. Současně prosil o uvedení typů testů, které se ke kontrole eradikace nejčastěji používají (dechový test s 13C-ureou, stanovení antigenu ve stolici - HpSA, gastroskopie, apod.) vč. procenta pacientů, u kterých budou jednotlivé testy použity po ukončené terapii. 4. ČGS ve svém vyjádření ze dne 3. 11. 2014 (10), uvedla, že prevalence infekce H. pylori je v České republice přibližně ve výši 23 %. Dále odborná společnost odhadovala, že pouze někteří pacienti budou reálně léčeni. V souvislosti s tímto vyjádřením žádal Ústav o odpovědi na následující otázky: a) Jaký je odhad podílu pacientů reálně léčených? b) Jaký podíl pacientů bude léčen terapií první volby resp. jednotlivými alternativami? c) Jaký podíl pacientů nedosáhne v 1. linii eradikace a bude indikován k terapii v 2., resp. dalších liniích? F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 5 (celkem 49)
5. Žadatel v analýze dopadu na rozpočet uvažoval, že pacienti mladší 45 let nebudou v reálné praxi léčeni, a do analýzy tak zahrnul pouze pacienty starší 45 let. Ústav se tedy odborné společnosti dotazoval, zda je takový odhad věkové kategorie, která bude léčena, relevantní? Pokud ano, jaké jsou odborné důvody tohoto předpokladu? Dne 5. 6. 2015 Ústav obdržel vyjádření ČGS ze dne 4. 6. 2015 doručené poštou i elektronickou cestou, ve kterém odpověděla na výše uvedené otázky: 1. a) Doporučené postupy ČGS se kromě jiného orientují na evropská doporučení (Maastrichtský konsensus IV, 2012), kde se pro oblasti s nízkým výskytem rezistencí vůči klaritromycinu doporučuje kombinace PPI + amoxicilin + klaritromycin. Tohoto schématu se odborná společnost drží i v České republice. Kombinace s chinolony není doporučována jako volba první linie z důvodu obavy selekce rezistentních kmenů. Současně odborná společnost poukázala na dvě skutečnosti: o Bismut subcitrát není nahraditelný jinými bizmutovými solemi, které mají odlišnou MIC. o Kombinace bizmutové soli, PPI a metronidazolu prokázala synergický efekt i u kmenů s rezistencí vůči metronidazolu, přičemž v České republice je odhadován vysoký výskyt rezistencí vůči metronidazolu. b) U pacientů alergických na peniciliny je v současné době možný pouze režim s metronidazolem, který není ale ideální z důvodu předpokládané vysoké rezistence na metronidazol. Léčba bizmutovým preparátem by byla proto u těchto pacientů vhodnější. c) Existují ojedinělá data o nahrazení tetracyklinu (TTC) doxycyklinem, ale dosáhla úspěšnosti pouze 65 % oproti 92 % při režimu s TTC. Při nedostupnosti TTC a dalších alternativ je použití doxycyklinu tedy možné, nikoliv ale ideální. 2. ČGS se domnívá, že z medicínského hlediska by měl být přípravek indikován přímo praktickým lékařem. Návrh žadatele na indikaci specialistou však vycházel z ekonomické náročnosti přípravku PYLERA oproti režimu s amoxicilinem. ČGS dále uvedla, že u pacientů s alergií na peniciliny není racionální důvod, aby byl přípravek indikován specialistou, a přinese to jen zvýšení nákladů. Současně by odborná společnost neměla z medicínského hlediska námitek, pokud by byl přípravek PYLERA indikován praktickými lékaři v první linii u pacientů s alergií na peniciliny i ve druhé linii léčby. 3. Odborná společnost uvedla, že nejsou dostupná relevantní data k zodpovězení této otázky, záleží na zvyklostech a vybavení pracoviště. Lze předpokládat, že při prvním selhání se provede kontrola eradikace ze stolice, jakmile je pacient vyšetřován specialistou gastroenterologem, je provedení endoskopie vysoce pravděpodobné i z důvodu vyloučení jiné patologie. Dechový test je pak prováděn často, pokud je na pracovišti dostupný přístroj. 4. K otázce počtu pacientů s infekcí Helicobacter pylori ČGS uvedla: a) velká část pacientů s infekcí H. pylori je léčena buď samoléčbou, nebo praktickým lékařem, v ordinacích gastroenterologů se obecně léčí jednotky až desítky pacientů měsíčně (podle specializace pracoviště) b) praktickými lékaři byla provedena studie METRO, ze které vyplývá, že empirické nasazení léčby PPI obvykle vyřeší potíže pacientů a jen malá část je endoskopována, z nich je průkaz HP u necelých 10 % F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 6 (celkem 49)
c) hrubým odhadem ČGS předpokládá, že v klinické praxi nebude léčeno více jak 1000 2000 pacientů/rok a to zejména těch s rezistencí vůči klaritromycinu (běžně se neprovádí testování, nicméně data z FN Hradec Králové- Prof. Bureš uvádí rezistenci kolem 10 %). Efektivitu eradikace u nich lze odhadnout podle studie s LP PYLEROU (Malfertheiner 2011). OS dále uvedla, že přesnější data nejsou schopni předložit. 5. Prevalence je dostupná z publikace Bureš 2012. ČGS dále uvedla, že neví, proč výrobce uvádí limit 45 let, nicméně lidé se většinou léčí sami, což může být důvodem pro volbu této věkové podskupiny. Frekvence H. pylori infekce je vyšší u osob starších 45ti let. Dne 1. 7. 2015 Ústav obdržel vyjádření České internistické společnosti ČLS JEP (dále jen ČIS ) ze dne 26. 6. 2015, ve kterém se odborná společnost ztotožňuje s výše uvedenými názory ČGS. Dne 21. 7. 2015 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl123774/2015 aktualizované cenové reference pro stanovení maximální ceny léčivého přípravku PYLERA vyhledané po uplynutí celých 2 kalendářních čtvrtletí od zahájení tohoto správního řízení. Dne 30. 7. 2015 Ústav vyzval žadatele k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí spočívající v doplnění klinické evidence, analýzy nákladové efektivity a analýzy dopadu na rozpočet zdravotního pojištění. Za tímto účelem Ústav usnesením č. j. sukl131074/2015 ze dne 30. 7. 2015 žadateli stanovil lhůtu 10 dní ode dne doručení tohoto usnesení. Dne 7. 8. 2015 Ústav obdržel žádost společnosti Aptalis Pharma SAS o přerušení správního řízení. Na základě obdržení výzvy k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí a následně k nutnosti zajištění požadovaných podkladů, kterými účastník řízení nedisponoval, žádal Ústav o přerušení řízení, a to do 2. 11. 2015, nebo do doby, kdy bude účastník řízení disponovat těmito podklady, podle toho, která skutečnost nastane dříve. Dne 13. 8. 2015 Ústav obdržel žádost společnosti Aptalis Pharma SAS o zpětvzetí žádosti o přerušení řízení a zároveň žádost o prodloužení lhůty k poskytnutí podkladů do 14. 9. 2015. Dne 14. 8. 2015 Ústav výše uvedené žádosti společnosti Aptalis Pharma SAS o prodloužení lhůty k poskytnutí podkladů vyhověl a usnesením č. j. sukl139991/2015 tuto lhůtu prodloužil do 14. 9. 2015. Dne 1. 9. 2015 Ústav obdržel žádost společnosti Aptalis Pharma SAS o přerušení správního řízení z důvodu nutnosti zajištění žádaných podkladů do 19. 10. 2015 nebo doby, kdy bude účastník řízení disponovat těmito podklady, podle toho, která skutečnost nastane dříve. Dne 3. 9. 2015 Ústav výše uvedené žádosti Aptalis Pharma SAS o přerušení správního řízení vyhověl a usnesením č. j. sukl153108/2015 správní řízení přerušil do doby dodání požadovaných podkladů, nejpozději však do 19. 10. 2015. F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 7 (celkem 49)
Dne 14. 10. 2015 Ústav obdržel žádost společnosti Aptalis Pharma SAS o prodloužení přerušení správního řízení, neboť stále nedisponovala žádanými podklady, a to do 2. 11. 2015 nebo do doby, kdy účastník řízení bude disponovat potřebnými podklady podle toho, která skutečnost nastane dříve. Dne 15. 10. 2015 Ústav výše uvedené žádosti Aptalis Pharma SAS o prodloužení přerušení správního řízení vyhověl (poté, co ji vyhodnotil jakožto žádost o přerušení správního řízení ve smyslu ustanovení 64 odst. 2 správního řádu) a usnesením č. j. sukl184921/2015 správní řízení přerušil do doby dodání požadovaných podkladů, nejdéle však do dne 2. 11. 2015. Zároveň Ústav vyrozuměl účastníky řízení, že podle ustanovení 65 odst. 2 správního řádu pokračuje v uvedeném správním řízení ode dne 20. 10. 2015 do dne doručení tohoto usnesení o přerušení řízení. Dne 30. 10. 2015 žadatel dodal přepracovanou analýzu nákladové efektivity a dopadu na rozpočet pro přípravek PYLERA. Současně pro zjednodušení indikačního omezení u již dříve léčené populace navrhl změnu, která je v souladu s podkladovou klinickou studií a to: Přípravek Pylera je hrazen po selhání alespoň jednoho eradikačního režimu léčby infekce H.pylori. Dne 2. 11. 2015 Ústav vyrozuměl účastníky řízení, že ode dne 30. 10. 2015 pokračuje v předmětném správním řízení, neboť odpadla překážka, pro niž bylo správní řízení na žádost společnosti Aptalis Pharma SAS přerušeno. Dne 4. 11. 2015 byly do spisu vloženy aktualizované cenové reference a podklady pro stanovení základní úhrady (pod č. j. sukl199867/2015), neboť podle ustanovení 12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav každým uplynutím celých 3 kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno správní řízení, přepočítá ceny přípravků v cizí měně na českou měnu znovu, a to podle odstavce 1 obdobně, vždy za tomu předcházející kalendářní čtvrtletí. Dne 11. 1. 2016 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl8166/2016 aktualizované cenové reference rozhodné pro stanovení maximální ceny léčivého přípravku PYLERA vyhledané po uplynutí dalších celých 2 kalendářních čtvrtletí od zahájení tohoto správního řízení, neboť podle ustanovení 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. ve správním řízení o stanovení maximální ceny přípravku, který obsahuje léčivou látku, která není obsažena v žádném přípravku s danou cestou podání hrazeném ze zdravotního pojištění, se zjišťování cen výrobce provádí znovu každým uplynutím celých 2 kalendářních čtvrtletí, a to ve lhůtě 21 dnů. Dne 5. 2. 2016 Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl36846/2016 ze dne 5. 2. 2016. Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě neobdržel Ústav žádná podání účastníků řízení. Dne 17. 2. 2016 Ústav obdržel společné stanovisko Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP (SVL) a Sdružení praktických lékařů České republiky (SPL), které nesouhlasí s omezením L/GIT, INT pro léčivý F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 8 (celkem 49)
přípravek PYLERA. SVL a SPL uvedly, že ČGS dostatečným způsobem zdůvodnila, že by praktičtí lékaři měli mít možnost tento léčivý přípravek předepisovat. Bylo definováno odpovídající indikační omezení a byla prokázána nákladová efektivita. V případě, kdy pacienti budou muset navštěvovat specialistu GIT nebo INT jenom pro předpis, bude dle názoru SVL a SPL znamenat zbytečné vynakládání prostředků z veřejného zdravotního pojištění na vyšetření specialistou a zbytečné obtěžování pacientů. K tomu Ústav uvádí, že Česká gastroenterologická společnost uvedla, že proti možnosti použití a indikaci přípravku PYLERA praktickými lékaři jak v první linii léčby u pacientů s alergií na peniciliny, tak ve druhé linii, by neměla námitek. Ústav v odborné literatuře pak dohledal, že při neúspěšné eradikaci je doporučena konzultace s gastroenterologem (3), opakované selhání je pak již v rukou specialisty (6). Ústav je tedy toho názoru, že omezení preskripce symbolem L, s možností delegace preskripce na praktického lékaře, je tak v souladu s doporučeními ohledně vedení eradikace H. pylori, neboť posuzovaný přípravek může být podán jak v první linii léčby u pacientů s alergií na penicilinová antibiotika, tak po opakovaných selháních léčby, kde má být terapie vedena již v ordinaci specialisty. Současně sám žadatel si navrhl omezení preskripce v dalších liniích léčby z důvodu vyšší ekonomické náročnosti oproti volným, dosud při eradikaci H. pylori používaným kombinacím. Ústav dále uvádí, že při vymezení jednotlivých lékařských odborností se Ústav řídí seznamem zkratek specializací pro preskripční omezení uvedeným ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví, ve kterém není uvedena zkratka pro praktického lékaře pro dospělé, a proto nelze lékaře této odbornosti uvést v preskripčním omezení. Kombinaci primární preskripce všeobecným lékařem v jedné části indikačního omezení a pověření pro následnou preskripci všeobecným lékařem (delegování preskripce specializovaným lékařem) ve druhé části indikačního omezení pro jednu stanovenou výši úhrady aktuální znění legislativy neumožňuje a neupravuje. Ústav stanovil pro předmětný léčivý přípravek preskripční omezení na základě ustanovení 33 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (symbol L ), což umožňuje delegaci preskripce jiným lékařům, mj. i praktickému lékaři. Stanovené podmínky úhrady tak dle názoru Ústavu zajistí účelnou a hospodárnou terapii léčivým přípravkem PYLERA (blíže viz část Podmínky úhrady ). Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ, 2016 [online]. Dostupné z: <http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php>. 2. Zimandlová D., Bureš J.: Současné možnosti léčby peptických vředů. Interní Med. 2012, 14 (2), 51 54. 3. Švestka T.: Infekce Helicobacter pylori. Med. praxi 2011, 8 (3), 123 126. 4. Bureš J. a kol.: Doporučený postup České gastroenterologické společnosti ČSL JEP pro dospělé- Infekce Helicobacter pylori 2013. 5. Krejčí I.: Vředová choroba žaludku a duodena. Med. Pro Praxi 2007, 5, 209 210. 6. Pročke M.: Současný pohled na eradikaci Helocobacter pylori. Lékařské listy 2010, 5, 5-7. 7. Vojtíšková J: Helicobacter pylori stále aktuální v podmínkách všeobecné praxe. Medicína pro praxi 2005, 4, 169-171. 8. Lincová D., Farghali H.: Základní a aplikovaná farmakologie, Galen, 2005, s. 447, 448, 465, 466, 469 F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 9 (celkem 49)
9. The European Helicobacter Study Group: Management of Helicobacter pylori infectiondthe Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012, 61, 646-664 10. Česká gastroenterologická společnost České lékařské společnosti JEP: Stanovisko k léčivému přípravku Pylera ze dne 3. 11. 2014 11. Lambert J. R., Midolo P.: The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1997, 11 (suppl 1), 27-33. 12. Malfertheiner P. et al.: Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. The Lancet 2011, 377 (9769), 905 913. 13. Delchier J. C., Malfertheiner P., Thieroff-Ekerdt R.: Use of a combination formulation of bismuth, metronidazole and tetracycline with omeprazole as a rescue therapy for eradication of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2014, 40, 171 177. 14. Lochmannová J a kol.: Problematika rezistence Helicobacter pylori k antimikrobním léčivům. Klin Farmakol Farm 2004, 18, 142 143. 15. Megraud F. et al: Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013;62:34 42. 16. Seifert B. a kol.: Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře gastroenterologie 2012. 17. Gatta L. et al.: Global eradication rates for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of sequential therapy. BMJ 2013, 347:f4587. 18. Manfredi M. et al.: Helicobacter pylori Infection: Sequential Therapy Followed by Levofloxacin- Containing Triple Therapy provides a Good Cumulative Eradication Rate. Helicobacter. 2012 Aug,17 (4), 246-53. 19. Vaira D. et al.: Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication: the time is now! Ther Adv Gastroenterol 2009, 2 (6), 317 322. 20. Gisbert J. P. et al.: Helicobacter pylori first-line treatment and rescue options in patients allergic to penicillin. Aliment Pharmacol Ther 2005, 22, 1041 1046. 21. Kočí T. a kol.: Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře: Péče o alergického pacienta v ordinaci VPL 2012. 22. Bureš J. a kol.: Significant decrease in prevalence of Helicobacter pylori in the Czech Republic. World J Gastroenterol 2012 August 28, 18 (32), 4412-4418. 23. National Institute for Health and Care Excellence (NICE): Dyspepsia and gastro oesophageal reflux disease: Investigation and management of dyspepsia, symptoms suggestive of gastro oesophageal reflux disease, or both. September 2014. 24. Ford A. C. et al.: Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: Systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2008 Dec 28, 14(48), 7361 7370. 25. Yaxley J., Chakravarty B.: Helicobacter pylori eradication an update on the latest therapies. AFP (Australian Family Physician) 2014, 43 (5), 301-305 26. Česká gastroenterologická společnost České lékařské společnosti JEP: Stanovisko k léčivému přípravku Pylera ze dne 4.6.2015, které bylo založeno do spisu pod č.j. sukl95396/2015 dne 5.6.2015. F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 10 (celkem 49)
27. NPM rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 57/1 imidazolové deriváty, p. o. vedené pod sp. zn. SUKLS156995, které nabylo právní moci dne 20. 10. 2015. 28. Gisbert J. P.: Rescue therapy for Helicobacter pylori Infection 2012. Gastroenterology Research and Practice 2012, Article ID 974594. 29. Gisbert J. P.: Helicobacter Pylori First-Line and Rescue Treatments in the Presence of Penicillin Allergy. Dig Dis Sci 2015, 60, 458-464. 30. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Dostupný z: http://www.whocc.no/ddd/list_of_ddds_combined_products/ 31. Dokument označený FMC_PYLERASUKLS85_2015.pdf, založený do spisu dne 11. 1. 2016 32. Dokument označený FU_PYLERA_3q2015_SUKLS85_2015.pdf, založený do spisu dne 4. 11. 2015 33. Dokument označený PYLERA check list NEF.pdf založený do spisu dne 5. 2. 2016 34. Dokument označený PYLERA check list BIA (1. část).pdf založený do spisu dne 5. 2. 2016 35. Dokument označený PYLERA check list BIA (2. část).pdf založený do spisu dne 5. 2. 2016 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Přípravek Pylera v kombinaci s omeprazolem je indikován k eradikaci Helicobacter pylori a prevenci relapsu peptických vředů u pacientů s aktivními vředy souvisejícími s infekcí H. pylori nebo s takovými vředy v anamnéze. Stanovisko Ústavu: Návrh žadatele se plně shoduje s textem uvedeným v části 4.1 Terapeutické indikace platného SPC přípravku PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Při vředové chorobě gastroduodena se vytváří peptická ulcerace v místech přirozené odolnosti sliznice vůči kyselině chlorovodíkové a pepsinu, tedy v žaludku a v bulbu duodena. Nejčastějšími faktory v etiologii tohoto onemocnění jsou infekce Helicobacter pylori (Hp) a nesteroidní antiflogistika (2). Během života onemocní vředovou chorobou 5 10 % populace (2). Odhaduje se, že infekcí Hp je celosvětové infikováno 60 80 % populace. Ve vyspělých zemích Evropy a Severní Ameriky je prevalence kolem 15 40 %, přičemž má tendenci k trvalému poklesu. Mírně se však zvyšuje s narůstajícím věkem (3). K rozvoji infekce dochází pravděpodobně po orálním příjmu baktérií. Přenos je pravděpodobně jak oro-orální (ve vyspělých zemích) tak i oro-fekální (v rozvojových zemích a v kolektivních zařízeních pro malé děti). Hp způsobuje chronickou gastritidu. Infekce Hp je spojena s řadou dalších onemocnění (rakovina žaludku, MALT-lymfom žaludku, apod.), většina nositelů však v průběhu života žádnou z těchto chorob neonemocní (4). Příznaky vředové choroby se liší podle lokalizace ulcerace. Pro duodenální vřed je typická bolest v epigastriu nebo pravém hypogastriu, vyskytující se nalačno. Jako průvodní projev je popisována pyróza, říhání, regurgitace kyselých šťáv, nezřídka i zvracení, celková únava. Úlevu často nemocní pociťují F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 11 (celkem 49)
postprandiálně. Můžeme pozorovat familiární výskyt tohoto onemocnění, přičemž muži jsou postiženi častěji. V symptomatologii žaludečního vředu převládá bolest, pocit dyskomfortu po jídle, a to v časové závislosti. Orálněji detegované léze se projeví algickou reakcí časněji po najezení. Exacerbace se v obou případech dostavuje na jaře a na podzim (5). Hlavními komplikacemi peptického vředu jsou krvácení (projevující se jako hemateméza nebo melena), penetrace (prohlubování vředu celou stěnou žaludku do okolí, nejčastěji do pankreatu), perforace do dutiny břišní, stenóza či obstrukce pylorického kanálu (5). V současné době u osob s peptickou ulcerací převládá léčba medikamentózní (cílem je potlačit tvorbu kyselé žaludeční sekrece a eradikovat případnou infekci Helicobacter pylori). Chirurgická terapie je indikována pouze při závažných komplikacích (výjimečně z jiné indikace). Lékem volby v terapii peptického vředu jsou inhibitory protonové pumpy (PPI). V monoterapii méně často užívané jsou pak blokátory histaminových H2 receptorů parietálních buněk, a to z důvodu menší účinnosti. Antacida se v současnosti podávají u žaludečního peptického vředu jako doplňkový lék pouze v případě současného výrazného duodenogastrického refluxu žluči. Pomocnými léky v léčbě peptických ulcerací jsou cytoprotektiva (sukralfát), které stimulují produkci mucinu a zlepšují prokrvení sliznice. Při léčbě peptických vředů je třeba pamatovat také na compliance a režimová opatření. Zásadně důležité je nekouřit. Pacienti by měli jíst častěji v průběhu dne menší porce jídla a vyvarovat se tučných pokrmů a pití mléka na noc (2). Pokud je u pacienta s peptickou ulcerací gastroduodena zjištěna infekce Helicobacter pylori (Hp), je vždy indikována její eradikace. Před helikobakterovou érou byla rekurence vředové choroby 75% během jednoho roku, nyní po úspěšné eradikaci Hp je rekurence podle většiny autorů pouze kolem 1 % (2). Indikací k eradikaci H. pylori jsou také stavy po operaci karcinomu žaludku, MALT-lymfom žaludku, refluxní choroby jícnu (se současnou vředovou chorobou aktuální či v anamnéze), chronická atrofická gastritida Hp pozitivní, jaterní cirhóza u Hp pozitivních pacientů a dlouhodobá léčba nesteroidními antiflogistiky u osob s vředovou chorobou v anamnéze před zahájením léčby NSAID (4). Obecná pravidla eradikace H. pylori: 1) Poučení pacienta: pacient musí být informován o přínosu léčby a možných rizicích jejího neprovedení, taktéž se musí seznámit s hrozícími nežádoucími účinky. Špatná spolupráce pacienta a chyby v užívání léků jsou častou příčinou selhání eradikační léčby H. pylori. 2) Volba eradikačního režimu má být vždy individuální, zohledňovat věk, přidružená onemocnění, chronickou medikaci a alergickou anamnézu (6). 3) Efekt eradikační léčby je třeba vždy ověřit (a to nejdříve za 4 týdny po ukončení léčby). K ověření úspěšnosti eradikace Hp je nejvhodnější dechový test s 13C-ureou (4). Podstatou eradikační léčby je kombinace inhibitoru protonové pumpy s antimikrobiálními prostředky (7). Dle Doporučeného postupu České gastroenterologické společnosti ČSL JEP pro dospělé z roku 2013 (4) je k terapii infekce Hp popsáno téměř tisíc různých eradikačních schémat. Žádný doporučený postup není optimální ani 100% spolehlivý. Je třeba volit takové režimy, které podle provedených klinických studií dosahují alespoň 80% léčebné úspěšnosti. Není-li nemocný alergický na penicilinová antibiotika, pak by F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 12 (celkem 49)
základem terapeutického schématu měl být amoxicilin, protože rezistence Hp na toto antibiotikum je výjimečná (4). Antisekreční léčiva jsou součástí prakticky všech eradikačních režimů. Sama nemají antibakteriální působení, v kombinaci potencují účinek antibiotik. V převážné většině kombinací figurují inhibitory protonové pumpy (PPI).(6) Léčbou první řady trvající shodně 7 dnů může být dle tohoto českého doporučeného postupu (4) jedna z těchto variant: PPI 2 x denně Ranitidin-bismutcitrát (RBA) 400 mg 2 x denně Klaritromycin 500 mg 2 x denně nebo azitromycin 500 mg 1 x denně (užíván pouze 5 dnů) klaritromycin (500 mg 2-krát denně) Amoxicilin 1000 mg 2 x denně nebo nitroimidazol (metronidazol nebo ornidazol 500 mg 2 x denně) Amoxicilin 1000 mg 2 x denně nebo nitroimidazol (metronidazol nebo ornidazol 500 mg 2 x denně) PPI 2 x denně Amoxicilin Ciprofloxacin 500 mg 2 x denně Nejčastější příčinou selhání eradikační terapie je dle doporučení nedostatečná compliance pacienta. Druhou nejčastější příčinou je rezistence bakterie na antibiotika. Při selhání trojkombinační terapie inhibitoru protonové pumpy, klaritromycinu a amoxicilinu je v zahraničí doporučena čtyřkombinační léčba obsahující koloidní bismut + PPI + nitroimidazol (metronidazol nebo tinidazol) + tetracyklin nebo amoxicilin na 7 14 dnů. Tato léčba není v současné době v ČR proveditelná pro nedostupnost koloidního bizmutu a tetracyklinu. Není doloženo, že by doxycyklin byl v této indikaci rovnocennou alternativou tetracyklinu. Další léčebnou možností je podání RBA (400 mg 2 x denně 4 týdny) + amoxicilin (1000 mg 2 x denně 2 týdny). RBA však také není v současné době v ČR registrován. Při selhání trojkombinační terapie inhibitoru protonové pumpy, klaritromycinu a nitroimidazolu (metronidazol nebo tinidazol) je doporučována trojkombinační léčba: PPI + klaritromycin + amoxicilin na 14 dnů Další možností je po vyšetření citlivosti nebo rezistence Hp na antibiotika podat PPI s amoxicilinem a druhé antibiotikum zvolit na základě mikrobiologického vyšetření podle stanovené citlivosti. U nemocných s opakovaným selháním eradikační léčby a po průkazu kmenů rezistentních jak na klaritromycin tak i nitroimidazoly je záchrannou léčbou ( rescue therapy ) PPI (omeprazol 20 mg 2 x denně) + rifabutin (300 mg 1 x denně) + amoxicilin (1000 mg 2 x denně) na 14 dnů. Tuto léčbu je třeba indikovat velmi uvážlivě (s ohledem na rizika možného selektování multirezistentních kmenů M. tbc). F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 13 (celkem 49)
Evropská doporučení představuje 4. Maastrichtský konsensus vytvořený The European Helicobacter Study Group (9). Standardně preferovaná trojkombinace pro eradikaci H. pylori PPI + klaritromycin + amoxicilin nebo metronidazol dle nových zjištění zajišťuje eradikaci pouze v maximálně 70% případů. Což je způsobeno zejména vzrůstající rezistencí H. pylori vůči klaritromycinu. Na základě výše zmíněných údajů konsensus uvádí různá doporučení pro oblasti s nízkou ( 20%) a vysokou ( 20%) mírou rezistence H. pylori na klaritromycin. Rezistence ke klaritromycinu 20% Rezistence ke klaritromycinu 20 % 1. linie PPI + klaritromycin + amoxicilin/metronidazol Alternativa 1. linie Čtyřkombinace léčiv s obsahem bismutu Čtyřkombinace léčiv s obsahem bismutu Čtyřkombinace léčiv bez obsahu bismutu nebo sekvenční terapie 2. linie Čtyřkombinace léčiv s obsahem bismutu nebo PPI + levofloxacin + amoxicilin PPI + levofloxacin + amoxicilin 3. linie Založena na výsledcích testů citlivosti H. pylori k antibiotikům Alergie na peniciliny 1. linie Alergie na peniciliny 2. linie PPI + klaritromycin + metronidazol V oblastech s nízkým výskytem rezistence na fluorochinolony: PPI + levofloxacin + klaritromycin Čtyřkombinace léčiv s obsahem bismutu Posuzovaný LP PYLERA s obsahem kombinace látek metronidazol, tetracyklin a kalii bismut subcitrát (bismut), je určen pro eradikací H. pylori v kombinaci s omeprazolem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem PYRELA jsou v sestupném pořadí: abnormální stolice, průjem, nauzea a dysgeuzie (včetně kovové chuti v ústech). Vznik závažných kožních nežádoucích reakcí vyžaduje okamžité ukončení podávání přípravku PYLERA. (1) Účinnost a bezpečnost LP PYLERA byla hodnocena ve studii Malfertheiner 2011 (12) a studii Delchier 2014 (13). Studie Malfertheiner 2011 (12). Randomizovaná, otevřená, non-inferioritní studie fáze III porovnávala účinnost a bezpečnost 10-denní terapie kombinací omeprazolu a kapsle s obsahem bismutu subcitrátu, metronidazolu a tetracyklinu oproti 7-denní standardní terapii, tzn. kombinaci omeprazolu, amoxicilinu a klaritromycinu. Do studie byli zařazeni pacienti ze států Evropy ve věku 18 let, s prokázanou přítomností H. pylori (dechový test s ureou + biopsie) a příznaky v oblasti horního gastrointestinálního traktu. Současně byla sledována rezistence H. pylori vůči klaritromycinu a metronidazolu. Průměrný věk ve studii byl 48 let, s téměř polovičním zastoupením žen a 97% zastoupením bílé rasy. Pacienti byli randomizováni k užívání čtyřkombinace (kapsle obsahující 140 mg bismutu subcitrátu, 125 mg metronidazolu a 125 mg tetracyklinu v dávce 3 x denně 3 kapsle + 2x denně 1 kapsle s 20 mg omeprazolu) po dobu 10 dnů nebo k užívání standardní terapie, tzn. 2 x denně 20 mg omeprazolu, 500 F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 14 (celkem 49)
mg amoxicilinu a 500 mg klaritromycinu po dobu 7 dnů. Primárním endpointem studie byla eradikace H. pylori, prokázaná dvěma negativními dechovými testy s ureou v týdnu 6 a 10 od zahájení terapie. Ke zhodnocení primárního cíle byla použita per-protocol populace s přednastavenými kritérii pro noninferioritu, popř. i superioritu: spodní hranice 95 % intervalu spolehlivosti (CI) větší než 10 % pro noninferioritu, spodní hranice 95 % CI > 0 pro superioritu. Mezi sekundárně sledované cíle patřilo mimo jiné sledování vlivu rezistence H. pylori vůči metronidazolu či klaritromycinu na účinnost eradikace, compliance k léčbě, monitorování nežádoucích účinků a koncentrace bismutu v plazmě. Eradikace H.pylori byla úspěšná u 93 % (166/178) pacientů užívajících čtyřkombinaci a u 70 % (112/161) pacientů užívajících standardní terapii. 95 % CI pro rozdíl v účinnosti 15,1 32,3 (p < 0,0001) prokázal non-inferioritu čtyřkombinace vůči standardní terapii. Podobných výsledků bylo dosaženo i na intentionto-treat populaci, a to jak u ITT populace zahrnující také pacienty s chybějícími výsledky dechových testů (hodnocené jako případy selhání léčby), tak u ITT populace bez těchto dat: účinnost byla prokázána u 80 % (174/218) subjektů s čtyřkombinací vs. u 55 % (123/222) se standardní terapií, 95 % CI rozdílu v účinnosti = 15,5 33,3 (p < 0,0001), resp. účinnost u 93 % (174/188) pacientů s čtyřkombinací vs. u 68 % (123/182) se standardní terapií, 95 % CI rozdílu v účinnosti = 16,7 33,3 (p < 0,0001). Tato data tak prokázala superioritu čtyřkombinace nad standardní terapií. Zastoupení rezistentních typů H. pylori vůči metronidazolu a/nebo klarytromycinu bylo v obou sledovaných skupinách obdobné. Zatímco přítomnost rezistence vůči metronidazolu neměla významný vliv na účinnost čtyřkombinace (terapie účinná v 91 % vs. v 68 % u standardní terapie, p = 0,283), rezistence na klaritromycin se zásadním způsobem odrazila v účinnosti standardní terapie (91 % u čtyřkombinace vs. 8 % u standardní terapie, p < 0,0001). Při přítomnosti kmenů rezistentních na obě zmiňovaná antibiotika byla pozorována účinnost 92 % u čtyřkombinace vs. 20 % u standardní terapie. Compliance dosahovala v obou skupinách 95 %. Nežádoucí účinky související s léčbou se objevily v podobné míře v obou ramenech studie. Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky byly ty z oblasti gastrointestinálního traktu (u 30 % subjektů s čtyřkombinací a u 37 % pacientů se standardní terapií): dyspepsie, průjem, bolest břicha, nauzea, apod. Dále byly pozorovány poruchy CNS jako porucha chuti, bolest hlavy, závratě (v 15 % u čtyřkombinace vs. v 13 % u standardní terapie) a infekce. Incidence vážných nežádoucích účinků, stejně tak nežádoucích účinků vedoucích k ukončení léčby byla mezi posuzovanými intervencemi srovnatelná (<2,0 %). Ve skupině léčené čtyřkombinací lehce stoupla plazmatická hladina bismutu. U 45 z 209 pacientů byla nalezena hladina bismutu v rozmezí 4 20 µg/l, u žádného pacienta však nedošlo k nárůstu na toxickou hladinu (50 µg/l). Studie Delchier 2014 (13) je multicentrická, otevřená, jedno-ramenná studie fáze III, jejímž cílem bylo zhodnotit účinnost léčby pomocí třísložkové kapsle bismutu subcitrátu, metronidazolu a tetracyklinu v kombinaci s omeprazolem u pacientů infikovaných H. pylori, u kterých standardní eradikační terapie (klaritromycin + amoxicilin + omeprazol) selhala. Studie byla provedena v rámci 11 pracovišť ve Francii, Německu, Itálii a Španělsku. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 18 let a starší s dokumentovaným selháním alespoň 1 cyklu standardní eradikační terapie a s potvrzenou přítomností H. pylori jak dechovým testem s 13C značenou ureou, tak rychlým ureázovým testem. Průměrný věk ve studii byl 45 let s asi polovičním zastoupením mužů. Rezistence na klaritromycin byla dokumentována u 63 % pacientů, na metronidazol u 33 % pacientů a na fluorochinolony u 10 % pacientů. F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 15 (celkem 49)
Pacienti užívali po 10 dnů 3 kapsle obsahující 140 mg bismutu subcitrátu, 125 mg metronidazolu a 125 mg tetracyklinu 4 x denně + 2 x denně 20 mg omeprazolu. Primárně sledovaným parametrem byla eradikace H. pylori, prokázaná negativním dechovým testem s 13C značenou ureou provedeným nejméně 28 dní po skončení terapie. Analýza provedená na intentio-to treat populaci (n=49), i u per-protocol populace (n=40) přinesla obdobné výsledky: eradikace byla úspěšná u 93,2 % pacientů u ITT populace (95 % CI = 82,5 98,7), resp. u 94,7 % pacientů u PP populace (95 % CI = 83,1 99,4). Taktéž mezi subjekty citlivými k metronidazolu a těmi s rezistencí na metronidazol nebyl pozorován rozdíl v účinnosti: 93,9 % (31/33) vs. 93,7 % (15/16). Průměrná compliance k léčbě byla > 95 %. Snášenlivost a spektrum nežádoucích účinků sledované léčby odpovídala předchozím zkušenostem s touto terapií. Jakékoliv nežádoucí účinky se objevily u 67,3 % subjektů. Převládaly gastrointestinální nežádoucí účinky (v 57,1 % případů) a poruchy CNS (v 22,4 %) jako bolest hlavy a porucha chuti. Pouze jeden pacient musel ukončit léčbu z důvodu nežádoucích účinků (vážná bolest hlavy, mírná dyspepsie a bolest zad). Studie Gisbert 2015 (29) je prospektivní, multicentrická studie, jejímž cílem bylo porovnat účinnost a bezpečnost kombinace léčivých látek PPI + klaritromycin + metronidazol oproti čtyřkombinaci léčiv s obsahem bismutu v první linii léčby infekce H. pylori u pacientů s alergií na penicilinová antibiotika. Současně bylo hodnoceno i několik následných režimů (zejména s obsahem levofloxacinu) po selhání terapie první linie. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 18 let a starší, s infekcí H. pylori diagnostikovanou histologicky, rychlým ureázovým testem nebo pomocí dechového testu s 13C-ureou (průměrný věk 52 let, 66 % žen, 24 % pacientů s vředovou chorobou, 76 % pacientů s dyspepsií). Úspěšnost terapie byla hodnocena 8 týdnů po skončení eradikační léčby prostřednictvím dechového testu s 13C-ureou. 112 pacientů bylo zařazeno do větve se 7-denní terapií složenou z 20 mg omeprazolu + 500 mg klaritromycinu + 500 mg metronidazolu, vše podávané 2 x denně (O + C + M) a 50 pacientů užívalo po 10 dnů 20 mg omeprazolu 2 x denně + 500 mg oxytetracyklinu 4 x denně nebo 100 mg doxycyklinu 2 x denně + 500 mg metronidazolu 3 denně (O + B + T + M). Při selhání léčby byla jako druhá linie zvolena 2 x denně podávaná kombinace 20 mg omeprazolu + 500 mg klaritromycinu + 500 mg levofloxacinu (O + C + L), po selhání kombinace O + C + M též čtyřkombinační léčba s obsahem bismutu. Analýza na intention-to-treat populaci: eradikační léčba byla úspěšná u 57 % subjektů (64/112; 95 % CI: 47 67 %) užívajících terapii O + C + M a u 74 % subjektů (37/50; 95 % CI: 61 87 %) na terapii O + B + T + M. Výsledky u per-protokol populace byly obdobné: 59 % (62/105; 95 % CI: 49 62 %) s O + C + M vs. 75 % (37/49; 95 % CI: 62 89 %). Compliance byla v obou případech vysoká: 94 % u C + O + M vs. 98 % u O + B + T + M. Výskyt nežádoucích účinků srovnatelný (14 % vs. 14 %). V druhé linii léčby byla úspěšnost kombinace O + C + L stejná v obou ramenech, tzn. 64 % (u 32 z 50 pacientů po selhání O + C + M vs. u 9 ze 14 pacientů po selhání O + B + T + M). Meta-analýza Ford 2008 (24) hodnotila výsledky 35 randomizovaných kontrolovaných studií (4763 pacientů) s primárním cílem posoudit celkový počet nežádoucích příhod vyskytujících se po léčbě infekce H. pylori se sloučeninami bismutu, a to buď samostatně, nebo v kombinaci s antibiotiky a/nebo F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 16 (celkem 49)
s antisekreční léčbou, ve srovnání s léčbou pouze antibiotiky, pouze antisekrečními léčivy, s léčbou kombinující antibiotika a antisekreční léčiva nebo placebem, popř. nepožitím terapie. Nebyl pozorován žádný vážný nežádoucí účinek v souvislosti s užíváním terapie s obsahem bismutu. Také nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v počtu nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby či v celkovém počtu nežádoucích příhod při užívání bismutu, vyjma tmavého zabarvení stolice, které je pro bismut specifické. Celkový počet nežádoucích účinků (především výskyt průjmu) vzrostl, pokud byly do analýzy zahrnuty pouze režimy podávané 1 měsíc či déle. V rámci eradikačního režimu je však bismut podáván 1 2 týdny. Stejným způsobem autoři odůvodňují domněnku pravděpodobně nízké incidence neurotoxicity či nefrotoxicity (u ve vodě rozpustných solí) při podávání kombinace s bismutem v eradikaci H. pylori. V této meta-analýze nebyl zaznamenán žádný takový případ. K tomu Ústav uvádí, že studie Malfertheiner 2011 (12) prokázala non-inferioritu kombinace bismut subcitrát + metronidazol + tetracyklin v kombinaci s omeprazolem (čtyřkombinace) a standardně používané terapie, tedy současně podaným amoxicilinem, klaritromycinem a omeprazolem. Byly splněny také předem nastavená kritéria pro určení superiority a dá se tedy říci, že sledovaná čtyřkombinace je v eradikaci Helocobayter pylori účinnější než standardní terapie. Studie Dalchier 2014 (13) pak potvrdila účinnost této čtyřkombinace i u pacientů s dokumentovaným selháním standardní eradikační léčby. Její účinnost není významně ovlivněna ani přítomností rezistence H. pylori vůči metronidazolu, jak vyplývá z výsledků obou zmíněných studií. U pacientů alergických na penicilinová antibiotika pak volná kombinace léčiv PPI + bismut + metronidazol + tetracyklinové antibiotikum prokázala vyšší účinnost oproti běžně používané léčbě první linie pro tuto skupinu pacientů, tzn. kombinaci PPI + klaritromycin + metronidazol (28). I přes složitější dávkovací schéma, 3 tablety současně 3-4 x denně oproti standardní terapii dávkované pouze 2 x denně, byla compliance pozorovaná ve výše uvedených klinických studiích > 95 % (12, 13). Předložené studie byly provedeny výhradně na dospělých pacientech. LP PYLERA je kontraindikován u dětí ve věku do 12 let a nedoporučuje se používat u dětí ve věku od 12 do 18 let. Bezpečnostní profil čtyřkombinace a standardní terapie se ve studiích příliš nelišil. Nejčastěji se objevily nežádoucí účinky z oblasti gastrointestinálního traktu a poruchy CNS. K ukončení terapie však vedly pouze v malém procentu případů (<2 %). Souhrnně lze uvést, že LP PYLERA (bismut subcitrát + metronidazol + tetracyklin) v kombinaci s PPI ve studiích prokázal vysokou účinnost v eradikaci H. pylori, a to i přes přítomnou rezistenci k metronidazolu a již dokumentované selhání standardní terapie. Také bezpečnostní profil je srovnatelný se standardně používanou léčbou. Terapeutická zaměnitelnost Posuzovaný přípravek PYLERA obsahuje kombinaci tří léčivých látek, metronidazolu, tetracyklinu a soli bismutu, přičemž tyto tři látky jsou v přípravku obsaženy společně v jedné lékové formě. V ČR je však registrovaný pouze LP ENTIZOL s obsahem léčivé látky metronidazol. Monokomponentní přípravky s obsahem tetracyklinu či některé ze solí bismutu nejsou v současnosti v ČR registrované. Metronidazol patří do skupiny nitroimidazolů, tedy chemoterapeutik působících prostřednictvím inhibice replikace mikrobní DNA. Vedle antiparazitického účinku mají i významné účinky vůči anaerobům (8). Metronidazol pro perorální podání je v ČR dostupný ve formě LP ENTIZOL. Dle jeho SPC (1) je F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 17 (celkem 49)
indikován k terapii infekce Helicobacter pylori provázející onemocnění peptickými vředy (kombinovaná léčba se solemi bizmutu a antibiotikem, např. amoxicilinem). Léčbu často doprovází gastrointestinální nežádoucí účinky jako nauzea, suchost či kovová pachuť v ústech, zvracení, průjem, apod. Dále poruchy centrálního nervového systému v podobě závratí, bolestí hlavy a poruch spánku, vzácně se vyskytují periferní neuropatie projevující se necitlivostí, pocitem mravenčení a parestéziemi. Kontraindikací je požívání alkoholu během léčby a alespoň jeden den po jejím ukončení (1, 8). Míra rezistence H. pylori vůči metronidazolu je ve vyspělých zemích vysoká (předpokládá se mezi 30 50 %), avšak nepředstavuje tak zásadní problém jako u makrolidů (1, 6). Podobné vlastnosti jako metronidazol vykazují i další léčivé látky náležející do nitroimidazolových chemoterapeutik, ornidazol a tinidazol (8). V současné době však nejsou uvedené léčivé látky obsažené v žádném LP registrovaném v ČR. Metronidazol je součástí eradikačních režimů doporučených jak v českém (4), tak v evropském guideline (9). V rámci první linie je uváděn v kombinaci s klaritromycinem jako alternativa amoxicilinu. Amoxicilin je polosyntetický penicilin (beta-laktamové antibiotikum), který inhibuje jeden nebo více enzymů (penicilin vážící proteiny, PBPs) při biosyntéze bakteriálního peptidoglykanu, což je integrální strukturní složka bakteriální stěny. Inhibice syntézy peptidoglykanu vede k oslabení buněčné stěny, po čemž obvykle následuje lýza buňky a její smrt. Je dobře tolerovaný a netoxický. Nejčastěji se vyskytují gastrointestinální nežádoucí účinky a vyrážka (1). Rezistence H. pylori na amoxicilin je zcela výjimečná, a proto by měl být součástí základního eradikačního režimu, není-li pacient alergický na beta-laktamová antibiotika (6). V ČR momentálně dostupnými a hrazenými přípravky jsou LP DUOMOX a OSPAMOX. Dle SPC (1) jsou indikovány v příslušné kombinaci s dalším antibakteriálním léčivem a příslušným antiulcerózním přípravkem u dospělých pacientů s peptickými vředy spojenými s H. pylori. V Maastrichtském konsensu (9) jsou terapeutické režimy obsahující metronidazol nebo amoxicilin vždy v kombinaci s PPI a klaritromycinem považovány za ekvivalentní. Dle českých doporučených postupů (4) by měl být amoxicilin základem terapeutického schématu (pokud není nemocný alergický na penicilinová antibiotika), protože rezistence na toto antibiotikum je výjimečná. Tetracyklin je širokospektré bakteriostatické antibiotikum. Mechanismus účinku spočívá v inhibici syntézy bílkovin (reverzibilně se váže na receptor umístěný na 30S podjednotce ribosomu a blokuje vazbu aminoacyl-trna na akceptorové místo komplexu mrna s ribozomem. Používání tetracyklinů je spojeno s jejich ukládáním do kostí a s následnou interferencí s růstem kostí a poškozením skloviny s diskolorací zubů. Z uvedených důvodů jsou kontraindikovány u těhotných a kojících žen a dětí mladších 8 let. Dále se objevuje fototoxicita a gastrointestinální obtíže (8). V ČR však tetracyklin není jako samostatná léčivá látka dostupný. U dalšího zástupce této skupiny antibiotik, doxycyklinu, není doloženo, že by byl v této indikaci rovnocennou alternativou tetracyklinu (4) a nelze je tedy považovat za vzájemně terapeuticky zaměnitelné. V evropském guideline (9) je tetracyklin uveden jako součást čtyřkombinace (metronidazol + tetracyklin + bismut + PPI) doporučené jak v první, tak ve druhé linii léčby infekce H. pylori. V českém doporučeném postupu (4) je v kombinaci s metronidazolem uváděn klaritromycin. Klarithromycin je polosyntetické makrolidové antibiotikum. Působí antibakteriálně vazbou na 50S ribozomální podjednotky citlivých bakterií a inhibuje jejich proteosyntézu. Studie prokázaly, že má také F-CAU-003-36N/20.03.2014 Strana 18 (celkem 49)