Informační systém medicínského lékařského software Bc. Jiří Douša

České vysoké učení technické v Praze Fakulta elektrotechnická Diplomová práce Informační systém medicínského lékařského software Bc. Jiří Douša Vedoucí práce: Ing. Josef Semrád Studijní program: Elektrotechnika a informatika strukturovaný magisterský Obor: Počítačové sítě a internet květen 2010

II

Poděkování Děkuji svému vedoucímu Ing. Josefu Semrádovi za pomoc při tvorbě této diplomové práce a svému konzultantovi, Ing. Jiřímu Potůčkovi, PhD. za pomoc v teoretické oblasti práce. Mé poděkování patří také mým rodičům, kteří mě při studiu vždy podporovali. III

IV

Prohlášení Prohlašuji, že jsem svou diplomovou práci vypracoval samostatně a použil jsem pouze podklady uvedené v přiloženém seznamu. Nemám žádný závažný důvod proti užití tohoto školního díla ve smyslu 60, Zákona č.121/2000 Sb., o právu autorském, o právech souvisejících s právem autorským a o změně některých zákonů (dále jen autorský zákon ). V Praze dne 14.5. 2010............................................................. V

VI

Abstract The aim of this work is suggestion of patient information system based on individualisation of dosage to the patient and its effectiveness. The intention of this work is create a module that would dosage of drugs to a specific patient. Analyzed and subsequently implement streamlining proposal for a new dosing regimen patient by measuring drug concentrations in blood plasma of patients in the calculated optimal times. The module will be implemented as part of a program for determining drug dosage (MwPharm) with whom it will share a database of drugs and their parameters. The module will be based on the calculation of sensitivity analysis of parameters of drugs and determining the optimal times of plasma samples to determine the actual concentrations used to refine the model. Furthermore, the module will be used to calculate confidence intervals for selected times. The module also allows the calculation of confidence intervals for a user-defined times. Commercial type of this modul is used by hospitals to identify, control and more effective dosage for patients with severe liver and kidney. The output of this work has practical applications in medicine. Abstrakt Práce se zabývá návrhem lékařského informačního software. Záměrem je vytvořit modul, který by dávkování léčiv konkrétnímu pacientovi analyzoval a následně prováděl zefektivnění návrhu nového dávkovacího režimu pacientovi na základě měření koncentrace léčiva v krevní plazmě pacienta ve vypočtené optimální časy. Modul bude implementován jako součást programu pro stanovování dávkování léčiva MwPharm se kterým bude sdílet databázi léčiv a jejich parametrů. Modul bude založen na výpočtu a zobrazení citlivostní analýzy parametrů léčiva a stanovení optimálních časů odběrů krevní plazmy pro určení skutečných koncentrací využívaných ke zpřesnění modelu. Dále bude modulu využito k výpočtu intervalů spolehlivosti pro vybrané časy. Modul také umožní vypočtení intervalů spolehlivosti pro uživatelem definované časy. Komerční verze tohoto modulu bude využívána nemocnicemi ke kontrole a určení účinnějšího a přesnějšího dávkování léčiv pro pacienty s poruchami a poškozeními jater a ledvin. Výstup této práce má praktické použití v oblasti medicíny. VII

Obsah Abstract...VII Obsah... VIII Seznam obrázků... X Seznam tabulek...xii 1 Úvod... 1 2 Analýza existujících řešení... 3 2.1 Existující komerční projekty... 3 2.1.1 Program KINETICS for Windows... 3 2.1.2 AnestAssist 1.4 iphone Application... 5 2.1.3 MwPharm 3.60... 6 2.2 Srovnání existujících programů a stanovení požadavků... 8 3 Stanovení cílů práce... 11 3.0 MwPharm... 11 3.1 Sestavení modelu na základě individuality pacienta... 11 3.2 Analýza dávkování léčiva konkrétnímu pacientovi... 11 3.3 Návrh optimálního experimentu... 12 3.4 Programový modul pro zefektivnění dávkování... 12 4 Analýza a návrh řešení... 13 4.1 Standardní pacient... 13 4.2 Kreatinin a kreatinin clearance... 13 4.3 Vzorce pro výpočet kreatinin clearance... 13 4.4 Modelování biologického systému... 14 4.5 Simulace biologického systému... 15 4.6 Optimalizace parametrů biologického systému... 16 4.6 Citlivostní analýza a návrh experimentu... 16 4.6.1 Důvody využití citlivostní analýzy :... 16 4.6.2 Citlivostní analýza s využitím numerického derivování... 17 4.6.3 Počet vzorků... 17 4.6.4 Výběr časových okamžiků na základě citlivostní analýzy... 18 4.6.5 Sestavení matice citlivostních funkcí M... 19 4.7. D-Optimal Sampling... 19 5 Realizace... 21 Obr. 5.2 UseCase diagram programu... 22 5.1. Obecná struktura modelu... 23 5.1.1. sekce General... 23 5.1.2 Sekce Simulation... 24 5.1.3 Sekce Fitting... 24 5.1.5 Sekce Objects... 24 5.1.6 Sekce Links... 25 5.1.7 Sekce Variables... 25 5.1.8 Sekce Parameters... 25 5.1.9 Sekce Population... 25 5.1.10 Sekce Constants... 25 5.1.12 Sekce Dosages... 25 5.1.12 Sekce Events... 25 5.1.12 Sekce Observation matrix... 25 5.2. Citlivostní analýzy a její zapracování do programu... 26 VIII

5.3 Výběr optimálních časů... 29 5.4 Výpočet intervalů spolehlivosti... 29 5.5 Relativní interval spolehlivosti... 31 5.6 Porovnání optimálních časů měření... 31 5.7 Ukládání dat... 31 6 Testování... 33 6.1 Vliv počtu měření... 33 6.1 Srovnání měření v náhodné a doporučené časy... 34 7 Závěr... 37 7.1 Zhodnocení... 37 7.2 Další možné pokračování... 37 8 Seznam použité literatury... 39 Příloha A - Uživatelská příručka... 40 1 MwPharm... 40 1.1 Instalace programu... 41 2 Spuštění programu... 42 2.1 Záložka info... 43 2.2 Záložka Pacient... 44 2.3.1 Editace a přidávání záznamů historie léčiv... 46 2.3.2 Editace a přidávání pacientských záznamů... 47 2.3 Záložka Léčiva... 49 2.4 Záložka Kinetika... 51 2.5 Záložka Režim... 52 2.6 Záložka Křivka... 54 2.7 Záložka Historie... 55 2.8 Záložka Simulace... 57 2.9 Záložka Optimalizace... 59 2.10 Záložka Report... 60 2.11 Záložka Nastavení... 61 2.12 Změna loga v generovaných pdf výstupech... 62 Příloha B - Ukázka klinického použití... 63 IX

Seznam obrázků 1.1 Ukázka DOSové verze programu MwPharm 2.1 Screenshot z programu KINETICS for Windows vidíme na něm nastavené fyziologické parametry zvoleného pacienta. 2.2 Screenshot z programu KINETICS for Windows vidíme na něm nastavení zvoleného dávkování a metody podávání léčiva včetně návrhu dávkování pacienta (každopádně bez možnosti porovnat navržené dávkování s vlastním návrhem) 2.3 Screenshot z programu KINETICS for Windows vidíme na předpokládaný průběh koncentrace léčiva u pacienta v závislosti na čase. V grafu však není zobrazena min. a max. hranice koncentrací léčiva udávané výrobcem ve kterém by se návrh dávkování měl pohybovat.. 2.4 Screenshot z programu AnestAssist 1.4 iphone Application. Na scrrenshotu je vidět průběh předpokládané koncentrace léčiva v plazmě pacienta v závislosti na čase. 2.5 Screenshot z programu MwPharm 3.60 vidíme na něm nastavené fyziologické parametry zvoleného pacienta a vypočítané hodnoty BSA a LBM. 2.6 Screenshot z programu MwPharm 3.60 vidíme na něm informace a hodnoty o zvoleném léčivu. 2.7 Screenshot z programu MwPharm 3.60 vidíme na něm přepočítaná možná doporučení dávkování. 2.8 Screenshot z programu MwPharm 3.60 vidíme na něm průběh koncentrace v závislosti na čase pro zvolené dávkování. 4.1 Blokové schéma modelování biologických systemů [3][4][5]. 4.2 Blokové schéma znázorňující vazbu mezi modelováním a následným simulováním a optimalizací biologického systému [3][4][5]. 4.3 Diagram komponentního uspořádání programu 5.1 Schéma hlavní kostry programu. 5.2 UseCase diagram programu. 5.3 Aktivity diagram citlivostní analýzy. 5.4 Ukázka simulovaného průběhu koncentrace léčiva tobramycin-icu v krvi testovaného pacienta. 5.5 Ukázka citlivostní analýzy parametrů léčiva u pacienta, jehož simulovaný průběh koncentrace lze vidět na obr. 5.3. 5.6 Nalevo ukázka konkávní části grafu a napravo konvexní část grafu. 5.7 Aktivity diagram výpočtu intervalu spolehlivosti. 5.8 Databázové uspořádání uložení pacienta a jemu podávaných léčiv 6.1 Ukázka výpočtu intervalů spolehlivosti pro 2 parametry při 5 doporučených časech odběru. A.1 Instalace programu. A.2 Spuštění programu, volba připojení k databázi a jazykové lokalizace. A.3 Úvodní informační okno. A.4 Okno s přehledem všech pacientů, uložených v systému a o lécích, podaných vybraným pacientům. A.5 Okno s přehledem o podaném léčivu a jeho dávkování. A.6 Okno s nastavením parametrů aktuálně vybraného pacienta. A.7 Druhé okno s nastavením parametrů aktuálně vybraného pacienta a s výpočtem clearance kreatininu. X

A.8 Okno s přehledem všech v programu obsažených léků a s výběrem léku, který bude pacientu aplikován. A.9 Okno s přehledem parametrů a informací o vybraném léčivu. A.10 Okno s kinetickým srovnáním vybraného pacienta se standardním pacientem pro vybraný lék. A.11 Okno s různými návrhy dávkování léčiva vybranému pacientovi. A.12 Okno se zobrazeným průběhem koncentrace léčiva pro různé návrhy dávkování. A.13 Historie všech podaným dávek a experimentálních měření. A.14 Ukázka simulované hladiny koncentrace léčiva v krvi pacienta po podání všech vybraných dávek v sekci historie. A.15 Ukázka citlivostní analýzy jednotlivých parametrů léčiva u pacienta s průběhem koncentrace zobrazeným na obrázku A. 14. A.16 Ukázka optimalizace parametrů a průběhu hladiny koncentrace léčiva v krvi pacienta na základě hodnot zjištěných při experimentálních odběrech. A.17 Okno s výběrem tisku do výstupu ve formátu PDF. A.18 Okno s nastavením programu. B.1 Ukázka výběru pacienta. B.2 Ukázka editace pacienta. B.3 Ukázka výběru léčiva. B.4 Ukázka výpočtu kinetických parametrů pacienta a jeho srovnání se standardním pacientem. B.5 Ukázka výběru a srovnání dávkování s exaktně vypočteným dávkováním. B.6 Ukázka průběhu koncentrace po podání vybraného dávkování. B.7 Ukázka vyplnění historie pacienta a jemu podávaného léčiva. B.8 Ukázka simulace průběhu koncentrace a následně optimalizace parametrů a nový průběh na základě vložených bodů experimentálního měření. B.9 Ukázka citlivostní analýzy pro určení optimálních časů odběru. B.10 Ukázka vypočtu doporučených časů a interval spolehlivosti takového měření. XI

Seznam tabulek 2.1 Vzájemné porovnání programových vlastností. Pro úsporu místa byly v záhlaví použity zkratky názvů produktů. 6.1 Ukázka vlivu počtu měření na interval spolehlivosti. 6.2 Ukázka rozdílu mezi hodnými časy a použitými časy v praxi. 6.3 Srovnání výhodnosti časů měření. XII

KAPITOLA 1. - ÚVOD 1 Úvod Počítačové programy jsou dnes využívány snad již ve všech oborech lidské činnosti. Využití počítačových programů v jedné z nejdůležitější oblastí, kterou je medicína, má za cíl zpřesnění a zefektivnění péče o pacienta. Skutečnost, že medicína je jedním z nejstarších a nejsložitějších oborů, nám umožňuje sledovat a srovnávat vývoj pomůcek a léčebných metod od starověku až po současnost. V počátcích to bylo sledování viditelných fyziologických změn a snaha o hledání vhodných přírodních léků. Vyhodnocení množství a způsobu aplikace léčiv bylo založeno na přímém odzkoušení na pacientech a tyto poznatky a závěry se předávaly jako zkušenosti po generace. S vývojem techniky se ruku v ruce vyvíjí i moderní medicína a technické poznatky lze aplikovat a využít pro přesnější stanovení diagnózy i pro následné zkvalitnění péče o pacienta. Tento již zmíněný technický vývoj a příchod počítačů umožnil vznik specializovaných softwarů pro diagnózu a modelování fyziologických pochodů v lidském organizmu. Jedny z těchto programů jsou i klinické farmakokinetické programy, které umožňují modelovat chování léčiv v lidském organismu. Do této skupiny programů patří i programy, jež mají asistovat při vhodných dávkovacích režimech léčiv. Dávkovací režimy jsou určovány za pomoci modelování časového vývoje koncentrace léčiva v plazmě, stanovené na základě farmakokinetických parametrů z široké databáze léčiv a na základě individuálních fyziologických parametrů pacienta. Ke zpřesnění těchto dávkovacích režimů lze využít metody založené na simulování průběhů s pomocí optimalizování hodnot parametrů, založené na fitování křivky do naměřených hodnot. Hlavní důraz je kladen na zkvalitnění předepisování léčiv, názorné zobrazení průběhu odbourávání léčiva organizmem pacienta. Cílem je předcházet intoxikaci nebo poddávkování pacienta léčivem, redukovat počet nutných odběrů a přesných měření koncentrace léčiva v plazmě. Typickým zástupcem těchto klinických farmakokinetických softwarů je program MwPharm, jehož DOSová verze se 20 let bez větších změn používala v klinické praxi pro navrhování a ověřování předepisovaného dávkování léčiva pacientům. V době svého vzniku se jednalo o první masově rozšířený program pro určování dávkování pro nestandardní pacienty, což mělo za následek hlavně snížení počtu špatně nadávkovaných pacientů a s tím spojený počet úmrtí z předávkování nebo poddávkování pacientů, které zapříčiňuje neúčinnou léčbu. 1

Obr.1.1 Ukázka DOSové verze programu MwPharm Tato práce se zabývá návrhem a implementací nových postupů a funkcí pro určování vhodných časů odběrů a jejich využitím pro přesnější analýzu a zefektivnění výpočtu a stanovení dávkovacího režimu. Tato nová rozšíření jsou začleněny do nové komerční verze programu MwPharm určené pro OS Windows, kterou poslední roky vyvíjím. V části analýza jsou popsány již existují farmakokinetické programy. Jsou rozebrány klady a zápory jednotlivých projektů a s tím spojené nedostatky či nedořešené části, které brání plnému praktickému využití programů,. Jsou zde shrnuty vlastnosti a požadavky na program. V kapitole realizace se budu zabývat popisem implementace nových funkcí a realizací programového řešení se zaměřením na standardní i nestandardní části tohoto řešení. 2

KAPITOLA 2. ANALÝZA EXISTUJÍCÍCH ŘEŠENÍ 2 Analýza existujících řešení V této kapitole se budu věnovat existujícím alternativám této diplomové práce. Zaměřím se hlavně na části, které se tato práce snaží řešit odlišným přístupem, než je řeší ostatní projekty. Podívám se na rozdíly mezi jednotlivými projekty a jednotlivými přístupy k dané problematice a jejímu řešení. Zaměřím se převážně na komerční projekty, neboť nekomerční projekty, určené pro stanovování vhodných dávkovacích režimů, se na poli medicínsky zaměřených softwarů vyskytují zřídka, nedosahují zdaleka takové kvality, možností a podpory a jedná se hlavně jen o výukové produkty vytvořené pro specifické demonstrační účely. 2.1 Existující komerční projekty Na začátek si představíme několik zástupců již existujících a komerčně vytvořených produktů. U každého zástupce uvedu stručný popis a základní informace o projektu. U všech potom budou v souhrnné tabulce uvedeny podstatné informace vzhledem k této práci. 2.1.1 Program KINETICS for Windows Jedná se o program navržený samotnými farmakokinetiky pro jednoduché určování dávkování bez podpory zpětné vazby na základě měření. Program pracuje pod operačními systémy 32-bit Windows TM OS (95, 98, Me, NT 4, 2000, XP, Vista, 7). Program vyniká svým jednoduchým ovládáním a nízkými nároky. Program podporuje určování dávkování na základě populačních parametrů léčiva a uživatelem definovaných tělesných parametrů pacienta. Program již ale nepodporuje hledání individudálních parametrů pro daného pacienta a léčivo na základě měření a dále nepodporuje následné zpřesnění dávkování přímo v programu na základě individuálních hodnot. Program má také databázi léčiv obsahující jen něco málo přes 100 léčiv. Program se tedy zaměřuje jen na nejčastěji používané léky a to jen pro počítání dávkování pro dospělé pacienty. Zcela chybí podpora a parametry léčiva pro dávkování dětí. Program naopak vyniká svou minimální hardwarovou náročností a dobrým uživatelským rozhraním. 3

Obr. 2.1 Screenshot z programu KINETICS for Windows vidíme na něm nastavené fyziologické parametry zvoleného pacienta. Obr. 2.2 Screenshot z programu KINETICS for Windows vidíme na něm nastavení zvoleného dávkování a metody podávání léčiva včetně návrhu dávkování pacienta (každopádně bez možnosti porovnat navržené dávkování s vlastním návrhem) 4

Obr. 2.3 Screenshot z programu KINETICS for Windows vidíme na předpokládaný průběh koncentrace léčiva u pacienta v závislosti na čase. V grafu však není zobrazena min. a max. hranice koncentrací léčiva, udávané výrobcem, ve kterém by se návrh dávkování měl pohybovat. 2.1.2 AnestAssist 1.4 iphone Application Jedná se pouze o výukový nástroj, který má sloužit pouze pro pochopení a vizualizaci farmakokinetických a farmakodynamickych procesů. Tato aplikace se zaměřuje hlavně na léky využívané anesteziology a to jen pro demonstrační a výukové účely (není schválena pro klinické použití). Celá její funkce spočívá v zobrazení odhadu průběhu koncentrace daného léčiva u pacienta v závislosti na čase. Ani tento program nijak neumožňuje přizpůsobit parametry a průběhové křivky hodnotám naměřeným přímo u pacienta. Aplikace využívá pro počítání zjednodušené modely, které vycházejí z populačních dat zdravých pacientů. Aplikace neumožňuje zadávání ani počítání individuálních dat, což znamená, že průběhy, počítané na základě populačních dat zdravých pacientů, se mohou v realitě u nemocných pacientů značně lišit od těch, co aplikace spočítá. Oproti ostatním programům, není cílem tohoto programu určit dávkování, ale pouze seznámit lékaře s tím, jak se budou jednotlivá léčiva v těle zdravého pacienta odbourávat a jakou koncentraci lze v daném čase u zdravého pacienta předpokládat. Program vyniká svou možností instalace do mobilního telefonu iphone, což z něj činí lehce dostupnou a mobilní pomůcku. 5

Obr. 2.4 Screenshot z programu AnestAssist 1.4 iphone Application. Na scrrenshotu je vidět průběh předpokládané koncentrace léčiva v plazmě pacienta v závislosti na čase. 2.1.3 MwPharm 3.60 Tento program byl vyvinut před 20 lety jako nástroj pro použití v klinické praxi, kde se od té doby bez větších změn používá. Mnoho uživatelů dokonce dodnes používá i starší verze než je verze 3.60. Tento program dokáže pracovat s populačními i s individuálními daty, na jejichž základě si pro zvoleného pacienta a lék dokáže sám sestavit model, se kterým následně pracuje. Program umožňuje výpočet dávkování a porovnání vypočítaného dávkování s dávkováním navrženým uživatelem. Dále program umožňuje grafické zobrazení a výpočet individuálních hodnot pro daného pacienta a léčivo na základě naměřených hodnot. Aplikace již však neposkytuje informace o tom, kolik měření a v jakých časech by bylo optimální provést, aby informace získané na základě měření měly co největší informační váhu. Toto se negativně projevuje na přesnosti odhadu individuálních parametrů, přesto však je uvedená aplikace nejlepší ze všech zkoumaných produktů. Způsob výpočtu, používaných parametrů a metod je také pevně dán a není možné jej upravovat formou nastavení programu, což znamená, že výpočet je vždy prováděn podle stejných kritérií, což nemusí být vždy zcela žádoucí. Mezi nedostatky programu lze zařadit i to, že některé funkce a metody se již nepoužívají, naopak některé dnes používané metody v programu chybí. Databáze léčiv nebyla u většiny uživatelů od doby instalace programu doplňována a upravována. Program byl vyvinut pro operační systém MS DOS a jeho spuštění v novější verzi OS Windows je bez využití emulátorů již problematické. Program a způsob výstupů dat také odpovídá své době (z programu není jiný výstup, než přímý tisk na tiskárně, není podpora podpora PDF, exportu dat, exportu modelů přímo z programu). Program je také z velké části ovládán pomocí klávesových zkratek, což může být pro uživatele, zvyklé na snadné ovládání programů pomocí myši, zpočátku hodně zavádějící. K programu také nejsou dostupné aktualizace. Program vyniká hlavně svým dobrým zpracováním a velkou oblibou mezi původními uživateli, kteří oceňují jeho praktické využití. 6

Obr. 2.5 Screenshot z programu MwPharm 3.60 vidíme na něm nastavené fyziologické parametry zvoleného pacienta a vypočítané hodnoty BSA a LBM. Obr. 2.6 Screenshot z programu MwPharm 3.60 vidíme na něm informace a hodnoty o zvoleném léčivu. Obr. 2.7 Screenshot z programu MwPharm 3.60 vidíme na něm přepočítaná možná doporučení dávkování. 7

Obr. 2.8 Screenshot z programu MwPharm 3.60 vidíme na něm průběh koncentrace v závislosti na čase pro zvolené dávkování. 2.2 Srovnání existujících programů a stanovení požadavků V předchozích sekcích jsme si představili některá existující komerční řešení. Nyní provedu analýzu a srovnání vlastností jednotlivých zástupců a vymezím základní požadavky, které by měl navrhovaný produkt splňovat. V tabulce 2.1 je uvedeno srovnání vlastností již existujících projektů. Můžeme si všimnout, že některé vlastnosti splňují všechny programy a některé jen některé z nich. Dále si můžeme všimnout, že některým vlastnostem a funkcím se některé produkty raději vyhýbají. Vlastnosti programu Podporované OS Programy KINETICS. AnestAssist MwPharm 3 1.4 iphone Application DOS Ne Ne Ano Debian GNU/Ne Ne Ne Windows XP Ano Ne* Ne* iphone OS Ne Ano Ne Jazyk AJ AJ AJ, NL Použití Klinická praxe Výuka Klinická praxe Nastavení funkcí a metod používaných Ne Ne Ne* pro počítání Podpora výpočtu dávkování pro dětské pacienty Ne Ne Ano 8

Kreatinin Metody výpočtu Cockcroft & Gault Ano Ne Ano Jelliffe I Ano Ne Ano Jelliffe II Ne Ne Ano Schwartz Ne Ne Ano Salazar & Corcora Ano Ne Ne MDRD Ano Ne Ne MDRD IDMS Ne Ne Ne Uživatelsky definovaná Ne Ne Ano hodnota Výpočet BSA(Body surface area) a LBM ( Ano Ne Ano mass) indexů Výpočet populačních hodnot Ano Ano Ano Podpora použití individuálních hodnot Ano* Ne Ano Databáze léčiv Ano Ano Ano Bayesovská analýza Ano Ne Ano Podpora výpočtu koncentrace mg/l Ano Ano Ano v jednotkách umol/l Ne Ne Ne* Podpora editace léčiv a jejich parametrů Ano Ne Ano Max. kompártmentový model 2 1 3 Podpora simulování Ne Ano Ano Výpočet individuálních hodnot na Ne Ne Ano základě měření koncentrace a fitování simulační křivky Výstupní zpráva v PDF Ne Ne Ne Tisk výstupu Ano Ne* Ano Síťová verze Ano Ne Ano Web update funkce Ano Ne* Ne Tabulka 2.1 Vzájemné porovnání programových vlastností. Pro úsporu místa byly v záhlaví použity zkratky názvů produktů. 9

10

KAPITOLA 3. STANOVENÍ CÍLŮ PRÁCE 3 Stanovení cílů práce Moje diplomová práce navazuje na semestrální projekt a na moji práci pro společnost Mediware a.s. a jejím cílem je seznámit se s dostupnými SW nástroji pro sledování stavu pacientů po terapeutické léčbě a po aplikaci předepsaných léčiv. Dále si, v rámci diplomové práce, kladu za cíl navrhnout a implementovat nové postupy a funkce pro určování vhodných časů odběrů a jejich využití pro přesnější analýzu a zefektivnění samotného výpočtu a stanovení dávkovacího režimu. Tato nová rozšíření budou začleněny do nové komerční verze programu MwPharm určené pro OS Windows, kterou již poslední roky vyvíjím. Práce bude realizována v programovacím jazyce C# pomocí programovacího prostředí Microsoft Visual Studio 2008. V této práci se budu snažit skloubit maximální univerzálnost a nastavitelnost programu s jednoduchostí řešení tak, aby bylo výstup možné používat jak pro klinické, tak pro výzkumné a výukové účely. 3.0 MwPharm Realizovat nové funkce a rozšíření do 20 let staré, DOSové verze MwPharmu 3.60 by nebylo přínosné, proto budu realizovat tato nová rozšíření do komerční verze MwPharm 4.0 určené pro OS Windows, kterou již více jak rok vyvíjím a spravuji. Tuto verzi bude potřeba rozšířit o podporu nového modulu, který bude kooperovat s dosavadními moduly, se kterými bude sdílet simulační, fitovací vstupní a výstupní data. 3.1 Sestavení modelu na základě individuality pacienta Pro každého pacienta a jemu podávaný lék bude potřeba sestavit model, který bude tohoto pacienta co nejlépe popisovat/nahrazovat. Program bude muset být schopen daný model sestavit, pracovat s ním a umožnit na základě tohoto modelu další požadované operace, jakými budou stanovení dávkování léčiva, možnost srovnání různých dávkovacích režimů, stanovení koncentrace léčiva u pacienta v požadovaný čas, přizpůsobení modelu a dávkovacího režimu dalším, v průběhu modelování zjištěným a naměřeným údajům. 3.2 Analýza dávkování léčiva konkrétnímu pacientovi Dávkování léčiva aktuálnímu pacientovi bude stanovováno na základě parametrů změřených u pacienta (věk, pohlaví, váha, výška, hladina kreatininu) a na základě parametrů daného léčiva. Obecně se bude vycházet z populačních dat, pokud nebudou k dispozici parametry individuální (parametry léčiva stanovené a upravené z populačních parametrů na základě zpětného meření koncentrací daného léčiva v plazmě pacienta v rámci optimalizačního procesu). 11

3.3 Návrh optimálního experimentu Cílem návrhu optimálního experimentu je zejména vytipování správných časových okamžiků pro odběr vzorků za účelem individualizace parametrů. V experimentu bude využito křivky získané metodou citlivostní analýzy. 3.4 Programový modul pro zefektivnění dávkování Dané řešení bude realizováno také jako modul přímo do programu MwPharm 4.0, kde bude spolupracovat a navazovat na simulační a optimalizační modul, což znamená, že bude možné na základě údajů o podávaných dávkách léků a časech určit optimální data a časy odběru a případně porovnat efektivitu odběru v těchto časech s efektivitou odběru v lékařem definovaných časech. 12

KAPITOLA 4. ANALÝZA A NÁVRH ŘEŠENÍ 4 Analýza a návrh řešení V této kapitole se seznámíme se samotným návrhem struktury programu MwPharm 4.0, s moduly daného programu a jejich vzájemnými interakcemi. Dále se budeme zabývat návrhem rozšíření funkcí programu MwPharm 4.0. A to jak návrhem základních algoritmů, tak jejich zapracováním do programu. Než se však začneme podrobně věnovat jednotlivým částem programu, zavedeme a vysvětlíme si důležité pojmy a skutečnosti, které je nutné znát a porozumět jim dříve, než přistoupíme k samotnému návrhu řešení. 4.1 Standardní pacient Ve farmakokinetice se pro vyjádření obecného pacienta používá přesně specifikovaný pojem standardní pacient. Tímto pacientem je myšlen muž ve věku 55 let, výšky 175 cm a váhy 70 kg s hladinou kreatininu stanovenou na 70 µmol/l. V programu budeme standardního pacienta využívat pro srovnání a jako reprezentaci populačního pacienta (zástupce zdravé populace). 4.2 Kreatinin a kreatinin clearance Kreatinin je látka vznikající ve svalech pacienta z kreatinu. Kreatin je zdrojem energie svalových a nervových buněk. Koncentrace kreatininu v krvi odráží funkci ledvin, kde u zdravého pacienta, který má zdravé funkční ledviny (kreatinin je ledvinami filtrován a odváděn z těla močí), se tato hodnota kreatininu v krvi pohybuje okolo 70 µmol/l. U pacientů s jaterní dysfunkcí, kde nedochází ke správnému odfiltrování kreatininu z krve, se může hodnota pohybovat i okolo hodnoty 300 µmol/l. Kreatinin clearance udává množství krve, které se za jednotku času času očistí od kreatininu. 4.3 Vzorce pro výpočet kreatinin clearance Léčba nemocných pacientů a odhad velikosti dávky a jejího vlivu vyžaduje poměrně často odhadovat hladinu kreatinin clearance. K tomuto odhadu je možné využít několika metod. Nejpřesnější a nejlepší by bylo stanovit kreatinin clearance pomocí dynamické scintigrafie ledvin (EDTA) [1]. Toto vyšetření je ovšem velice nákladné a nedá se často opakovat. Proto byly vytvořeny matematické vzorce pro odhad kreatinin clearance z klinicky dostupnějších parametrů. Cockcroftův-Gaultův vzorec byl vytvořen a validován na souboru 249 nemocných[1]. I když je všeobecně rozšířen, svou přesností predikce u nemocných se sníženou funkcí ledvin, nedosahuje takové přesnosti, jako jiné vzorce. Výhoda však spočívá ve větší obecnosti a ve vhodnosti použití tohoto vzorce, pokud nemáme přesnější podklady a informace o přesném snížení funkčnosti ledvin. CrCl (ml/min) = {(140 age) wt [1 (0.15 sex)]}/(0.814 Kreatinin) 13

Jelliffův vzorec byl vytvořen na základě studie kreatinin clearnace u 15 osob po transplantaci ledvin a pro onkologickou praxi je nepřesný[2]. CrCl (ml/min) = {[98 0.8 (age 20)] [1 (0.01 sex)] (BSA/1.73)}/ ( Kreatinin 0.0113) Schwarzův vzorec se využívá hlavně pro výpočet kreatinin clearance u dětí. Pro odhad kreatinin clearance je využíváno pouze výšky a hladiny kreatininu. CrCl (ml/min/1.73m2) = [length (cm) x k] / Kreatinin MDRD(185) je formule pro výpočet kreatinin clearance u pacientů s onemocněním ledvin. Tato metoda bere v úvahu jen kreatinin, věk a konstantu (která je závislá na rase pacienta). CrCl (ml/min/1.73m2) = 186 * CREATININE * AGE * CONSTANT 4.4 Modelování biologického systému Na základě experimentálního zkoumání určitého procesu a jeho zjednodušením lze získat proces podobný (blízký zkoumanému procesu), jenž lze vyjádřit pomocí souboru veličin a vztahů mezi veličinami. Získáváme tak reprezentaci podstatných vztahů reálného systému v použitelné formě, kterou lze realizovat pomocí modelu, který reprezentuje jeho strukturu a chování. V našem programu budeme modelem rozumět reprezentaci našeho pacienta, konkrétně jeho tělesných parametrů, které v sobě nesou informace podstatné pro samotné zobecnění pacientových biologických procesů (věk, pohlaví, výška, váha, hladina kreatininu a s tím spojená kreatinin clearance). Dále model bude muset obsahovat informace o podávaném léčivu, konkrétně parametry popisující metabolizaci léčiva standardním pacientem a jejich přípustné meze. Do modelu bude také nutno zahrnout, kdy a kolik bylo jakého léčiva pacientovi podáno, v jakých časových odstupech a jakým způsobem (například ústy či infuzí). Na základě takto definovaného modelu budeme moci modelovat průběh a změnu koncentrace léčiva u konkrétního pacienta v závislosti na jeho individuálních parametrech a specifikovaných podáních léčiva. Umožní nám to také srovnání průběhu našeho pacienta se standardním pacientem, odhad vlivu různých poruch orgánů, které dané léčivo odbourávají (například ledvin) a tím zpětně získat možnost stanovení optimálního dávkovacího režimu pro našeho sledovaného (modelovaného) pacienta. Tím získáme mnohem přesnější dávkovací režim, než určují farmaceutické firmy v příbalových letácích konkrétních léčiv díky tomu, že náš model je sestaven na základě našeho konkrétního pacienta (individuální přístup), nikoliv na základě obecného pacienta (populační přístup), který je většinou při předepisování léčiv aplikován. Modely biologických systémů můžeme dále rozdělit na jedno-kompártmentové a n- kompártmentové. N-kompártmentové modely umožňují definovat v rámci modelu pacienta oblasti s různým vlivem na metabolizaci léčiva. Přínos těchto modelů je hlavně v přesnějším vyjádření kinetiky různých látek a jejich metabolitů v organismu. 14

Obr. 4.1 Blokové schéma modelování biologických systemů [3][4][5] 4.5 Simulace biologického systému Simulace je proces, sloužící k ověření modelu a získání nových poznatků o samotném simulovaném systému. Samotný proces simulování závisí na mnoha faktorech, a to jednak na vstupním modelu, jeho parametrech a definovaných vztazích mezi parametry, experimentálních datech, tak také na zařízení, na kterém se samotné simulování provádí. Obecně lze etapy a vztahy mezi modelováním a simulováním popsat pomocí následujícího obecného blokového schématu. 15

Obr. 4.2 Blokové schéma znázorňující vazbu mezi modelováním a následným simulováním a optimalizací biologického systému [3][4][5] 4.6 Optimalizace parametrů biologického systému Optimalizaci je možné provádět v případě, že máme k dispozici dodatečné informace, podle kterých lze náš model upravovat. V našem případě budou pro optimalizaci vyžadována experimentální data získaná na základě měření koncentrace léčiva v různých časových intervalech po podání první a další dávky samotného léčiva (před podáním nemá smysl měření provádět, protože výchozí koncentrace bude nulová). V rámci optimalizace se budeme snažit upravovat populační parametry léčiva (parametry, jenž vyjadřují, jak je daný lék odbouráván), a to tak, abychom v rámci úpravy a následné simulace těchto upravených konstant získali na výstupu simulační křivku, která více odpovídá naměřeným hodnotám (v ideálním případě tak, aby body měření ležely na simulační křivce odhadovaného průběhu). 4.6 Citlivostní analýza a návrh experimentu Citlivostní teorie pomáhá vypočítat změny chování systému vzhledem ke změnám parametrů [6]. Pomocí citlivostní analýzy budeme zjišťovat, jak se malá změna vstupního parametru projeví na výstupu. 4.6.1 Důvody využití citlivostní analýzy : reálný systém nemůžeme nikdy úplně přesně identifikovat z důvodu nepřesnosti měření a omezené možnosti počtu měření, sledování rozdílu změn hodnot sledovaných veličin díky individuálním parametrům pacienta v závislosti na čase, zjednodušení matematického modelu a možnost ho programově realizovat. 16

4.6.2 Citlivostní analýza s využitím numerického derivování Numerické derivování je technika numerické analýzy na odhad derivace z průběhu matematické funkce nebo z hodnot dané funkce. V našem případě budeme využívat odhadu z hodnot. Provedeme tedy pro každý vstupní parametr x simulování a získáme na výstupu změnu průběh f(x) v závislosti na čase. Následně změníme velikost vstupního parametru o hodnotu h a pro nově upravený vstupní parametr opět vypočteme průběh funkce f(x+h). Citlivostní funkci získáme následně jako odečtení výstupu získaného pro pozměněný a nepozměněný parametr vztaženo k velikosti změny : eps * x Kde velikost h získáme jako, kde eps je velikost kroku (obvykle je v řádu 2.2e-16). Toto provedeme pro každý simulovaný parametr našeho modelu. Na výstupu tak získáme díky postupnému pozměnění hodnoty vždy jednoho parametru a porovnáním s výstupem pro nepozměněné parametry přehled, v jakých časových úsecích má malá změna jednoho parametru největší vliv na změnu samotného průběhu simulace celého modelu. 4.6.3 Počet vzorků Optimální doporučený počet vzorků [6] je n+1, kde n je počet parametrů. Dostačující počet vzorků je roven počtu parametrů, tedy n. Pro jedno-kompártmentový model je počet parametrů 3 a tudíž optimální počet bodů měření je 4 a více. Minimální počet bodů měření je 1. Rozdíl v přesnosti fitování, pokud máme k dispozici 1,2,3 nebo 4 body, je na první pohled markantní. Máme-li k dispozici více jak 4 body, tak s každým bodem navíc je už rozdíl v přesnosti mnohem menší než rozdíl, který získáme při porovnání fitovaného výstupu, pokud máme k dispozici 1 nebo 2 body. Rozhodování a měření pouze 1 bodu je bohužel v praxi rozšířený jev, který vede k časté neoptimální léčbě v jejím počátku. Rozhodování na základě jednoho bodu lze totiž zobecnit na otázku Je pacient předávkovaný?. Pokud ano, dávku snížit. Což může v lepším případě vést jen k nežádoucím vedlejším účinkům a v horším případě k poškození organizmu nebo úmrtí pacienta. Možnost předcházení předávkování z důvodu malého počtu měření lze řešit nižší první dávkou, což však zase může vést k poddávkování a samotnému oddálení počátku léčby, což také není žádoucí. Důvodem, proč se dělá menší počet měření než by bylo vhodné, jsou hlavně finanční náklady na jednotlivé odběry. O to větší důraz by měl být kladen na odběr v co nejvhodnějších časových okamžicích. 17

4.6.4 Výběr časových okamžiků na základě citlivostní analýzy Na grafu citlivostní funkce potřebuji pro každý parametr vytipovat vhodné časové okamžiky, ze kterých budu následně vybírat optimální body pro měření. Toto je možné provádět několika způsoby, které si popíšeme v následujících podkapitolách. Rozhodování na základě měření v časech, kde mají parametry malou informační váhu (rozdíl v hodnotách parametrů u zdravých a nemocných pacientů je minimální), může vést k předávkování nebo poddávkování pacienta. Program tedy umožní srovnat optimalitu jednotlivých časových bodů měření pomocí výpočtu relativních intervalů spolehlivosti a umožní lékaři spočítat optimalitu jeho bodů měření s body měření doporučených programem. 4.6.4.1 Inflexní body, lokální minima a maxima Jako vhodné kandidáty budu brát časové okamžiky, kde se na jednotlivých grafech citlivostní funkce nacházejí inflexní body, případně lokální minima a maxima. 4.6.4.2 Výběr časových okamžiků podle doby podání Dnes je v reálné praxi aplikovaná metoda, kdy lékaři provádí měření koncentrace po podání první dávky, případně před podáním druhé dávky nebo až po podání druhé dávky (v ideálním případě na některých pracovištích ve všech zmíněných časech). Tato metoda je v praxi používána hlavně z důvodu jednoduchosti, co se týče odhadu kdy měřit, a z důvodu stejné metodologie měření u všech pacientů. Výhoda spočívá v lehkém zapamatování, kdy měřit (před podáním nebo po podání léčiva). Nevýhoda spočívá v tom, že ne všichni pacienti metabolizují léčivo stejně a ne vždy je dodržen stejný odstup mezi dávkováním jednotlivých dávek a mezi samotným měřením. 4.6.4.3 Meření v časech s největší změnou AUC Předpokládaný graf průběhu koncentrací rozdělíme na několik vzorkovaných úseků a měření provedeme v čase na konci úseku, kdy je změna AUC (Area under curve = plocha pod křivkou) největší. To znamená, že měření bude prováděno v časech, které následují za největšími změnami koncentrace (jedná se o obdobu metody popsané v 4.6.3.1). Nevýhoda spočívá v nutnosti zvolit poměrně velký počet intervalů a v tom, že zvolený čas nebude s velkou pravděpodobností ten nejlepší možný, ale jen jeden z nejlepších. 4.6.4.4 Výběr časových okamžiků náhodně S touto metodou se lze také setkat (většinou v kombinaci s předešlou metodou), kdy je u pacienta prováděno měření koncentrace když na něj vyjde řada. Toto bude nesporně vést k velkým nepřesnostem, neboť jak půjde z grafu citlivostní analýzy vyčíst, lze najít časové intervaly, kde se hodnota příslušného parametru u zdravého a nemocného pacienta liší minimálně a tudíž informační váha takového měření je nižší než měření v bodech, kde největší počet parametrů vykazuje největších rozdílů mezi zdravým a nemocným pacientem. 18

4.6.5 Sestavení matice citlivostních funkcí M Matici citlivostních funkcí M definujeme jako kde na každém řádku matice jsou uvedeny hodnoty parametrů x11 až x1n získaných z grafu citlivostní funkce příslušných parametrů ve vybraném časovém okamžiku t (počet řádků matice tedy odpovídá počtu vybraných časových okamžiků s a počet sloupců matice odpovídá počtu parametrů například u jednokompártmentového modelu je počet parametrů až 3). 4.6.6 Sestavení matice kovariancí, výpočet intervalů spolehlivosti a relativních intervalů spolehlivosti pro jednotlivé parametry Pro matici kovariancí W bude platit W = (M T R -1 M), kde M je matice citlivostních funkcí a R matice kovariancí pro měření jednotlivých parametrů. Hodnost matice W je rovna hodnosti matice M, neboť dle předpokladu je matice kovariancí R regulární - viz. [6]. Definujme soustavu hyper-elipsoidů[6] pomocí rovnice p T W -1 p=ρ 2, kde ρ je konstanta. Je-li náhodný vektor p vektorem s nulovou střední hodnotou, maticí kovariancí W a s normální hustotou pravděpodobnosti, pak náhodná proměnná p T W -1 p má hustotu pravděpodobnosti chí-kvadrát s q-stupni volnosti. Chceme-li, aby daný vektor byl s jistou pravděpodobností elementem množiny vektorů, jímž přísluší matice kovariancí W, nesmí hodnota chí-kvadrát pro tento vektor přesáhnout jistou mez, kterou najdeme ve statistických tabulkách. Osy těchto hyper-elipsoidů jsou tedy tvořeny vlastními vektory matice W a délky jednotlivých poloos jsou δ i = δ* λ i, kde λ i jsou vlastní čísla matice W (při samotném výpočtu můžeme počítat vlastní čísla a vlastní vektory matice W -1, neboť vlastní vektory jsou shodné a vlastní čísla jsou reciproká). Intervaly spolehlivosti parametrů získáme jako vlastní čísla matice W nebo jako převrácené hodnoty vlastních čísel matice W -1. Pro výpočet relativních intervalů spolehlivosti potřebujeme již znát navigované(optimalizované) hodnoty jednotlivých parametrů. Pokud je máme k dispozici, získáme relativní interval spolehlivosti jako p i * 1/λ i * fit(p i ), kde p i je hodnota daného parametru, λ i vlastní číslo pro daný parametr a fit(p i ) je navigovaná referenční hodnota daného parametru. 4.7. D-Optimal Sampling Jedná se o odlišnou metodu určování časů optimálních odběrů [8]. V populační farmakokinetické studii vzorků krve od jednotlivců jsou hodnoceny společně v jednom modelu naměřené hodnoty od našeho individuálního pacienta s hodnotami populačními a to za předpokladu, že stejnou regresní funkci můžeme 19

použít pro všechny subjekty [7]. Neboli, že jednotlivci mají malé odlišnosti v hodnotách parametrů. Tyto rozdíly v hodnotách parametrů v populaci jsou modelovány za pomoci náhodných proměnných. Vzhledem k nutnosti odebrat z pacienta mnoho vzorků krve, jsou ostatní metody nákladné, neetické a v některých případech dokonce není tolik odběrů možno provést. Je-li méně odběrů, je nutné provádět odhady parametrů, a to s využitím dodatečné informace v podobě populačních skupin parametrů k vytvoření vektorových populačních parametrů. Právě toto použití poskytuje D-optimální rozhodování pro kvadratické regrese s náhodnými prvky [7]. V našem případě danou metodu ale nemůžeme využít z důvodu, že je potřeba kromě parametrů znát i odchylky těchto parametrů. Což ovšem nemáme k dispozici (jejich získání by znamenalo shromáždit velký počet vzorků z populace pro všechny parametry, což by vyžadovalo nemalé finanční náklady a vzhledem k počtu léčiv, by bylo potřeba to provést pro každé léčivo). Obr. 4.3 Diagram komponentního uspořádání programu 20

KAPITOLA 5. REALIZACE 5 Realizace V této kapitole se budeme zabývat popisem implementace návrhu řešení a realizací programu.celý program je implementován v jazyce C# v programovacím prostředí Visual Studio 2008. V následujících sekcích se budeme zabývat popisem implementace hlavních cástí celého programu. Zaměříme se hlavně na ty zajímavé části. Program samotný má dvě hlavní jádra. Jedním je výpočetní jádro DosMan a druhým simulační/optimalizační a analyzační jádro ModMan, které je doplněno o již zmíněnou analyzační část (viz. obr. 4.3). Obr. 5.1 Schéma hlavní kostry programu 21

Obr. 5.2 UseCase diagram programu 22

5.1. Obecná struktura modelu Pro každého pacienta a jemu podávané léčivo se využívá obecné struktury modelu, která je uložena jako samostatný soubor s názvem Pacient[lék]. mod ve složce Models. Obecná struktura modelu je popsána v následujících podkapitolách. V každé kapitole je rozebrána jedna sekce modelu. Každá sekce může obsahovat sadu příslušných parametrů, kde pokud parametry nejsou v dané sekci u daného modelu uvedeny, bere se jejich výchozí nastavení, které je definováno v samotném programu. Model se sestavuje automaticky a uživatel se za běhu programu s daným nastavením ani nesetká. Data pro sestavování modelu jsou získávána z databáze (viz. kapitola 5.7 a obrázek 5.8). Každopádně z důvodů opakování experimentu jsou dané modely ukládány a zachovávány automaticky na disku. Jejich ruční editace je možná, i když se nedoporučuje vzhledem k tomu, že do modelu jsou automaticky přikládány všechny nezbytné prerekvizity pro dané modelování a ruční změna modelu vyžaduje i případnou ruční úpravu částí, které jsou vyžadované pro správný chod modelu po dané úpravě. 5.1.1. sekce General Jedná se o část, ve které mohou být uloženy obecné informace k našemu modelu a k tomu, jak s modelem pracovat. V dané sekci se mohou vyskytovat následující parametry: a) Command určuje, jaká procedura bude na model v první fázi aplikována, zda se bude prvně simulovat nebo rovnou optimalizovat (0 = Simulovat, 1 = optimalizovat), b) PreFit vyjadřuje, zda bude docházet automaticky k optimalizaci modelu, pokud pro to budeme mít dostupné měření (0 = nikdy, 1 = na vyžádání uživatele, 2 = vždy), c) ShowObs určuje, zda se mají v rámci výstupu samotných operací s modelem zobrazovat i body pozorování neboli experimentálně naměřené hodnoty nezbytné jako vstup pro samotnou optimalizaci (0 = Ne, 1 = Ano), d) ShowVal definuje, zda se mají na výstupu vypisovat všechny hodnoty získané v rámci simulování a optimalizace (0 = Ne, 1 = Ano), e) ShowErr definuje, zda se mají na výstupu zobrazovat i chyby jednotlivých parametrů (0 = Ne, 1 = Ano), f) ShowAve - určuje, zda se mají zobrazovat na výstupu jen zprůměrované hodnoty (0 = Ne, 1 = Ano), g) Conf hodnota definuje interval spolehlivosti v procentech (například 95), h) DeciSep znak určuje, co je oddělovač desetinných čárek například tečka nebo čárka, i) TimeSep znak určuje, jakým znakem jsou oddělovány jednotlivé části časového vyjádření - dvojtečka, pomlčka, tečka atd., j) TimeFormat = definuje formát, ve kterém je zadáván čas (například 24-hodinový interval je vyjádřen jako HH:mm), k) DateFormat - definuje formát, ve kterém je zadávané datum (například dd-mmyy), l) ExtSyntax definuje, zda využívat syntaxi definovanou nastavením operačního systému (0 = Ne, 1 = Ano), 23

5.1.2 Sekce Simulation V této části modelu je uloženo nastavení samotného procesu simulování. V dané sekci se mohou vyskytovat následující parametry: a) Method metoda využívána pro samotné simulování (0 = Adaptibilní podle dat, 1 = Fixní, 2 = Kombinovaná, 100 = žádná), b) Duration simulovaný časový úsek simulace (v simulačních hodinách), c) Resolution minimální počet výstupních bodů (počet časů, pro které se určuje odhad koncentrace), d) Accuracy přesnost pro adaptibilní metodu, určující do kdy se bude provádět simulování (snaha o simulování modelu na základě dostupných dat se bude provádět do té doby, dokud není zlepšení získané v rámci simulování menší než tato hodnota), e) StepFactor velikost kroku pro kombinovanou metodu. Určuje, po jakém kroku se bude při simulování postupovat, f) StepSize velikost kroku pro fixní metodu, g) CalcMode umožňuje zaměření simulace na přesnost, rychlost nebo střední cestu. Význam má hlavně na starších pomalých PC. (0 = Rychlé, 1 = Kombinované, 2 = Přesné). 5.1.3 Sekce Fitting Vyjádření a nastavení pro samotnou optimalizaci: a) Method - metoda využívána pro samotnou optimalizaci (1 = Žádná, 2 = Jednoduchá, 3 = Marquard), b) VarModel číslo používaného modelu (modely jsou definované jako externí soubory a obsahují nastavení, jak se případně má pracovat s odchylkami parametrů), c) ParDist definuje, zda využívat dostupné individuální parametry, d) PopDist definuje, zda využívat populační parametry, e) WeightObs vyjadřuje, zda všem bodům měření přikládat stejnou váhu, f) ZeroBound definuje, zda brát v úvahu i nulové hodnoty, g) MaxIterat maximální počet iterací, prováděný při optimalizaci význam má hlavně u starších nebo pomalých PC (0 = Bez omezení počtu), h) StopCrit přesnost pro adaptibilní metodu, určující do kdy se bude provádět optimalizace (optimalizace se bude provádět do té doby, dokud není zlepšení získané v rámci optimalizace menší než tato hodnota neboli dokud změna fitovaných parametrů vyvolává větší zlepšení než dané kritérium). 5.1.5 Sekce Objects Definuje, jaké další objektové soubory přiřadit k aktuálnímu modelu (je závislé na aktuálně vybraném léčivu, definovaném způsobu podání léčiva). Jedná se o výčet objektů (jako například Tinj, pokud je u daného léčiva definované podání injekcí, Tinf,pokud je definováno podání infuzí). Dále je k aktuálnímu modelu přidán objekt standardní pacient. 24

5.1.6 Sekce Links Definuje, zda mají být objekty definované v sekci OBJECTS přilinkované ke všem dalším modelům, se kterými se bude pracovat (*) nebo jen k aktuálnímu modelu (možnost Disp). 5.1.7 Sekce Variables V této sekci jsou uloženy uživatelem definované hodnoty pacienta. a) Pat.Bw - hodnota tělesné váhy, b) Pat.Bh hodnota tělesné výšky, c) Pat.Ccr hodnota kreatininu. 1 5.1.8 Sekce Parameters V této sekci jsou definovány parametry léčiva (pokud už jsou na základě předchozí optimalizace dostupné hodnoty individuální, jsou použity, jinak se používají populační parametry léčiva). 5.1.9 Sekce Population V této části jsou uloženy populační hodnoty léčiva. 5.1.10 Sekce Constants Zde jsou uloženy zbylé hodnoty pacienta a léku, které se nemohou za běhu práce s modelem měnit (datum narození, pohlaví pacienta, vybraná renální funkce pro výpočet kreatinin clearance atd.) 5.1.12 Sekce Dosages V této sekci jsou uložené dostupné dávky daného léčiva v mg. 5.1.12 Sekce Events V této části jsou uloženy informace o časech, dávkách a způsobu podání léčiva pacientovi. Pokud pacientovi nebylo žádné léčivo ještě podáno, je tato sekce prázdná. 5.1.12 Sekce Observation matrix V této sekci jsou uloženy informace o časech měření a naměřených hodnotách. Pokud žádné měření koncentrace daného léčiva v plazmě pacienta nebylo po podání léčiva provedeno, je tato sekce prázdná. 25

5.2. Citlivostní analýzy a její zapracování do programu Pro každý model budu provádět simulaci průběhu koncentrace daného léčiva v závislosti na čase a to tak, že nejprve bude provedena daná simulace pro nepozměněné hodnoty parametrů : CLm Clearance metabolická [L/h] V1 Distribuční objem k01 Konstanta určující absobci Následně vždy provedu simulaci se změnou h vždy právě jednoho parametru. Tím získám citlivostní funkci každého parametru, čímž na základě této citlivostní analýzy budu moci následně vybrat vhodné body měření. Obr. 5.3 Aktivity diagram citlivostní analýzy 26

Pseudokód citlivostní analýzy : private void Start() { Inicializuj proměnné a pole pro uchovávání hodnot; Nacti model (název modelu); Nastav rozlišení a ulož jako součást modelu; Simulace pro nezměněné parametry(); //Primitive() Pro každý parametr proveď : { Proveď simulaci pro pozměněný parametr (); //Derivate } } Ošetření výjimek a potenciálních chyb; Inicializace grafu; Zobrazení všech výstupů všech simulací do jednoho grafu citlivostní funkce; public void Primitive() //Simulace pro nezměněné parametry(); { Vyresetuj všechny výstupy a pole pro ukládání hodnot; Nacti vsechny vychozi vstupni promenne modelu; Proved simulaci(); Zapis vystup simulace do pole; Zobraz vystup simulace jako body grafu; } public void Derivate(parametr) // Proveď simulaci pro pozměněný parametr (); { Vyresetuj příslušný výstup a pole pro ukládání hodnot (); Nacti vsechny vychozi vstupni promenne modelu; Nastav velikost kroku eps na 2.2E-16; Nastav velikost změny h na Math.Sqrt(eps) * Parametr; Pozměň hodnotu aktuálního parametru o hodnotu h; Proveď simulaci všech parametrů s aktuálně pozměněným parametrem, nastaveným na parametr+h Zapiš výstup ze simulace; Proveď porovnání výstupů simulace s pozměněným a nepozměněným parametrem; Vypočítej a ulož rozdíl těchto výstupů, což se samotná citlivostní analýza daného parametru; } Ukázku citlivostní analýzy pacienta, jehož simulovaný průběh koncentrace léčiva v krvi (obr 5.4), můžeme vidět na obr. 5.5, kde černě je zobrazena křivka samotného průběhu koncentrace, červeně je zobrazena křivka citlivostní analýzy parametru CLm, modře křivka citlivostní analýzy parametru V1d a šedě křivka parametru k01, která splývá s osou X, což znamená, že daný parametr je konstantní, tudíž je nevyužitelný (což znamená, že u tohoto parametru bude zcela jedno, kdy provedeme experimentální měření, protože informační váha daného bodu bude pořád stejná). 27

Obr 5.4 Ukázka simulovaného průběhu koncentrace léčiva!tobramycin-icu v krvi testovaného pacienta Obr. 5.5 Ukázka citlivostní analýzy parametrů léčiva u pacienta, jehož simulovaný průběh koncentrace lze vidět na obr. 5.3 28

5.3 Výběr optimálních časů Z grafu citlivostní funkce každého parametru vybereme všechny inflexní body, což jsou body přechodu mezi konvexní a konkávní částí grafu. Obr. 5.6 Nalevo ukázka konkávní části grafu a napravo konvexní část grafu. Konkávní část grafu hledám tak, že pokud funkce svůj růst zpomaluje nebo zrychluje svůj pokles, je graf zakřiven směrem dolů. Konvexní část grafu hledám tak, že pokud funkce na svůj růst zrychluje nebo zpomaluje svůj pokles, je graf zakřivený směrem nahoru. Nejoptimálnější je provést měření ve všech takto vybraných bodech z grafu citlivostní funkce každého parametru, což ovšem je pro reálné využití nepraktické (většinou je bodů hodně více jak 4 a jsou rozprostřeny po celé době podávání léčiva po celém intervalu grafu). Proto je potřeba vybrat požadovaný počet bodů (výchoze je to n+1, kde n je počet parametrů a nejméně je to jeden bod) a vybrat body co nejvíce zpočátku grafu (to proto, že lékař potřebuje co nejdříve provést měření a individualizovat dávkování a není žádoucí čekat byť na přesnější body, protože by to léčbu jen prodlužovalo. Je potřeba provést zpřesňující měření ve vhodných časech co nejdříve, aby co nejdříve a co možná nejpřesněji byl stanoven rozdíl mezi předpokládaným a naměřeným průběhem a mohl být model vhodně optimalizován). Pro případ škálovatelnosti má doktor možnost si také body zadat sám (pro možnost srovnání přesnosti jeho dosavadní metody měření) a porovnat vypočtené relativní intervaly spolehlivosti pro jeho body s intervaly spolehlivosti pro body doporučené. 5.4 Výpočet intervalů spolehlivosti Abych mohl porovnat výhodnost jednotlivých voleb bodů, je potřeba ke každé příslušné hodnotě parametru spočítat interval spolehlivosti (kde pokud bude hodnota optimalizovaného parametru řádově větší než vypočítaný interval spolehlivosti, je daný parametr pro rozhodování spolehlivý). Pokud by však hodnota optimalizovaného parametru byla menší než vypočtený interval spolehlivosti, je daný parametr experimentu neurčitelný. Obecně platí, že čím máme více vzorků, měřených ve vhodné časy, tím lepší interval spolehlivosti dostaneme. 29

Obr. 5.7 Aktivity diagram výpočtu intervalu spolehlivosti Pseudokód výpočtu intervalu spolehlivosti : Pro každý parametr proveď : { Citlivostní analýza (); 30

Pokud se má provádět výběr časů měření proveď : { Určení inflexních bodů citlivostní funkce daného parametru(); Odeber případné duplicitní body (); //Různé parametry mohou mít inflexní body ve stejné časy Pokud je nastaveno omezení max. počtu doporučených bodů prováďěj { Odebrání bodu z konce intervalu(); } } Jinak { Použí časy měření definované uživatelem(); } Vypis testovane body(); Vytvoř matici M; Vytvoř matici M -1 ; Inicialzuj matici kovariancí(); Vypočítej matici W (M T R -1 M); Vypočítej matici W -1 ; Získej vlastní číslo pro daný parametr; Vypiš interval spolehlivosti pro daný parametr; } 5.5 Relativní interval spolehlivosti Relativní interval spolehlivosti vyjadřuje v procentech neurčitelnost. Získáme ho tak, že podělíme interval spolehlivosti daného parametru navigovanou hodnotou tohoto parametru (v rámci fitování dochází ke změnám parametrů a to tak, aby nová křivka odhadu koncentrace léčiva v krvi pacienta co nejvíce odpovídala experimentálně zjištěným měřením) a vynásobíme stem. Čím menší je hodnota relativního intervalu spolehlivosti, tím je daný parametr pro rozhodování lepší. 5.6 Porovnání optimálních časů měření Provedeme tak, že pro danou vybranou množinu časů měření vypočítáme intervaly a relativní intervaly spolehlivosti a ty porovnáme. Lepší bude ta množina, kde dosáhneme lepších intervalů spolehlivosti. Jak již bylo zmíněno, ne vždy je ta nejlepší množina časů pro měření tou prakticky nejlepší. Je potřeba přihlížet k potřebám a možnostem praktického využití. 5.7 Ukládání dat Data o pacientech, lécích, provedených dávkovacích režimech a měřeních jsou v programu ukládáná do databáze běžící na SQL Serveru 2008 Express. 31

Obr. 5.8 Databázové uspořádání uložení pacienta a jemu podávaných léčiv. 32

KAPITOLA 6. TESTOVÁNÍ 6 Testování V této kapitole se budeme zabývat testováním návrhu experimentu. Testovat takto rozsáhlý program není jednoduchá záležitost, a proto pro potřeby této diplomové práce tuto kapitolu zaměřím na testování mnou implementované nové funkce, u které budu testovat vliv správného času odběru vzorků na samotnou určitelnost experimentu. Hlavními parametry, které podrobíme testu, bude vliv počtu měření na kvalitu a spolehlivost optimalizace parametrů biologického modelu. Ukážeme si rozdíl mezi přínosností měřit v doporučené a náhodné časy. 6.1 Vliv počtu měření Čím více měření provedeme, tím většího zpřesnění modelu můžeme dosáhnout. Největšího zlepšení dosáhneme, pokud provedeme optimální počet měření, což je alespoň n+1 měření, kde n je počet parametrů. Dost často se také stává, že jeden z parametrů není k dispozici nebo je konstantní, což nás odkazuje spolehnout se na menší počet parametrů, a proto je přínosné, aby samotné měření co nejvíce přispělo pro zpřesnění právě těchto zbylých parametrů. Parametr Hodnota parametru 2 vzorky 3 vzorky 4 vzorky Interval spolehl. Rel. interval spol. Interval spolehl. Rel. interval spol. Interval spolehl. Rel. interval spol. CLm 0.124 114.4 92251% 7.28 5871% 0.249 201% V1d 0.34 0.0002 0.059% 0.00014 0.042% 0.00014 0.042% fr 0.81 0 0% 0 0% 0 0% Parametr Hodnota parametru 5 vzorků 6 vzorků 7 vzorků Interval spolehl. Rel. interval spol. Interval spolehl. Rel. interval spol. Interval spolehl. Rel. interval spol. CLm 0.124 0.0959 77.33% 0.0411 33.1% 0.0336 27 % V1d 0.34 0.00014 0.042% 0.00014 0.042% 0.00012 0.036% fr 0.81 0 0% 0 0% 0 0% Tabulka 6.1 Ukázka vlivu počtu měření na interval spolehlivosti Z vypočtených intervalů spolehlivosti je vidět, že pro určitelnost prvního parametru CLm je potřeba odebrat alespoň 5-7 vzorků, zatím co pro druhý parametr V1d stačí odebrat 2 vzorky. Pro poslední parametr fr by stačilo odebrat jeden vzorek (hodnota je konstantní). 33

Obr. 6.1 Ukázka výpočtu intervalů spolehlivosti pro 2 parametry při 5 doporučených časech odběru Ze srovnání je patrné, jak tristní je dnešní praxe, kdy se na některých pracovištích používá k rozhodování jen 1-2 měření, což obzvláště u pacientů, kteří se odchylují od předpokládaného modelu, může znamenat zbytečné vedlejší účinky způsobené ne zrovna vhodně určeným dávkováním (u pacientů,u kterých model odpovídá realitě což je okolo 95 procent, nemusí být žádné problémy ani pozorovány). 6.1 Srovnání měření v náhodné a doporučené časy Ukážeme si, jaká je přínosnost měřit v časech doporučených programem oproti zavedené praxi měření po stejných časových úsecích (jedná se o reálnou ukázku na reálném pacientovi, u kterého bylo provedeno 5 odběrů v níže zmíněných časech). Z tabulek je jasně patrné, že v případě časů, ve kterých lékaři běžně měří, by bylo potřeba provádět alespoň o jedno měření více, aby se dosáhlo stejné spolehlivosti jako u časů doporučených. Náhodné časy (h) Doporučené časy (h) 3 3.8 6 7.6 9 12 12 125.5 15 129.2 Tabulka 6.2 Ukázka rozdílu mezi hodnými časy a použitými časy v praxi 34

Parametr Hodnota parametru 5 vzorků náhodné časy Interval Rel. spolehl. interval 5 vzorků doporučené časy Interval spolehl. Rel. interval spol. spol. CLm 0.124 0.194 156% 0.0959 77.33% V1d 0.34 0.00018 0.053% 0.00014 0.042% fr 0.81 0 0% 0 0% Tabulka 6.3 Srovnání výhodnosti časů měření 35

36

KAPITOLA 7. ZÁVĚR 7 Závěr 7.1 Zhodnocení V této práci jsem se zabýval implementací nové windowsové komerční verze programu MwPharm pro analýzu a individualizaci dávkování léčiv konkrétnímu pacientovi s využitím nových funkcí, postupů, citlivostní analýzy a zefektivnění samotného určování časů experimentálních odběrů koncentrací z krve pacienta za účelem lepší optimalizace parametrů biologického modelu. Cílem této diplomové práce bylo stanoveno vytvoření nástroje využitelného lékaři v klinické praxi k vytvoření biologického modelu konkrétního pacienta pro účely stanovení optimálního dávkovacího režimu. Pro tyto účely jsem realizoval program jako moderní objektovou aplikaci ukládající data do databáze provozované pod SQL Serverem 2008 a kompatibilní s Windows XP, Windows Vista a Windows 7. Program pro každého pacienta a jemu podávaný lék sestavuje model, který u daného pacienta umožňuje co nejlépe namodelovat to, jak pacient bude daný lék metabolizovat a takto získanou predikci zobrazuje v přehledných grafech a tabulkách. Program je schopen si daný model sám sestavit, pracovat s ním a umožňuje na základě tohoto modelu provádět další požadované operace, jakými jsou stanovení dávkování léčiva, srovnání různých dávkovacích režimů, stanovení koncentrace léčiva u pacienta v požadovaný čas, přizpůsobení modelu a dávkovacího režimu dalším, v průběhu modelování zjištěným a naměřeným údajům. Dávkování léčiva aktuálnímu pacientovi je stanovováno na základě pacientových změřených parametrů jakými jsou věk, pohlaví, váha, výška, hladina kreatininu, na základě parametrů daného léčiva. Program umožňuje optimalizaci modelu na základě experimentálně naměřených koncentrací léčiva u pacienta a tím umožňuje zohlednit individualitu pacienta při návrhu dávkovacího režimu. Což znamená, že program umožňuje, na rozdíl od velkého množství nástrojů pracujícího jen s populačními daty, pracovat i s daty individuálními. Aplikace dále obsahuje návrh optimálního experimentu, jehož cílem je zejména vytipování správných časových okamžiků pro odběr vzorků za účelem individualizace parametrů. K tomu je využíváno citlivostní analýzy. Celá realizace je provedena jako soubor spolupracujících modulů v rámci jednoho programu, čímž, na rozdíl od ostatních nástrojů, vznikl ucelený nástroj nejenom pro správu pacientských dat, ale i pro jejich maximální využívání k samotným výpočtům dávkování a predikcím průběhů koncentrací daného léčiva po dobu léčby. Návrhem experimentu bylo zjištěno, že dnes prováděný počet měření u pacientů se závažnými renálními poruchami, kde často dochází k odchýlení se od předpokladů, je nedostatečný. V každém případě je potřeba počet měření zvýšit a je výhodné měřit v doporučené časy sestavené podle průběhů citlivostních funkcí u individuálních pacientů a nespoléhat se na zaběhlé časy, i když jsou tyto časy ve většině případů dostačující. 7.2 Další možné pokračování Dalším plánovaným rozšířením programu by bylo implementovat do programu pomůcku, která by umožňovala uživateli si vytvářet vlastní modely v grafickém prostředí a to bez nároků na jakékoliv programátorské znalosti. Uživatel by si vytvořil nové modely 37

pouze pomocí jejich vykreslení za pomoci třech druhů objektů, a to vstupů, kompártmentů a spojů. Dále by bylo možné si u objektů nadefinovat parametry a rovnice. Nakonec by bylo možné dané modely simulovat a optimalizovat pomocí programu MwPharm. Program by bylo také možné rozšířit o individualizaci pacientů na základě genetické výbavy farmakogenetický přístup. To by umožňovalo zjistit rizikové kombinace alel pro konkrétní lék či lékovou skupinu. Neboť na rozdíl od aktuálního farmakokinetického přístupu, který umožňuje sledovat radikální rozdíly např. v koncentraci léčiva v krvi nebo odpad jejích metabolitů močí, je možné dané rozdíly pozorovat a předpokládat i na základě genetické informace. 38

KAPITOLA 8. SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY 8 Seznam použité literatury [1]eMedicine. Chronic Renal Failure. 2004 (http://www.emedicine.com/med/topic374.htm) [2] J. G. Wright, A. V. Boddy, M. Highley, J. Fenwick, A. McGill, A. H. Calvert - British Journal of Cancer (2001), str. 452-459 [3] JACQUEZ, J. A. Compartmental Analysis in Biology and Medicine. Kimetics of Distributions of Tracer-Labeled materials. Ed.P.C. Amsterdam-London-New York, 1972, 237 s. [4] JACQUEZ, J. A., PERRY, T. Parameter estimation: on local idetifiability of parameters, Am J Physiol 258, 1990, E727-36 [5] Ing. Jiří Potůček CSc., Metodologie modelování biologických systémů [6]Ing. Jiří Potůček CSc., Optimal Experiment Design in Pharmacokinetics in Biomedical Modeling and Simulation on a PC., A Workbench for Physiology and Biomedical Engineering, R.P. van Wijk van Brievingh - D.F.P Moller, Springer - Verlag New York, Inc. 1993 POTŮČEK, Jiří - BRODAN, Vladimír - SECHSER, Tomáš. Proposal of Optimum Drug Dosage by means of simulation Pharmacokinetics Models. Proc. 10th IMACS Congress on System Simulation and Scientific Computation, Montreal, 1982, s. 244-246 POTŮČEK, Jiří - BRODAN, Vladimír - HÁJEK, Milan. Reliability range of model and its application on biological models. Applied mathematical modelling, June, 1979 POTŮČEK, Jiří - BRODAN, Vladimír - HÁJEK, Milan. Methods of Determining the Reliability Range of Parameters of Biologic model using a Hybrid Computer. In Sborník 8th AICA Congress. Sborník semináře. Deft, The Netherlands, 1976, s. 35-41 [7] Atkins, J.E., Cheng, C.S.(1998) Optimal regression designs in the presence of random block effects. Journal of Statistical Planning and Inference 77, 321-335 [8] Fedorov, V.V. (1972) Theory of optimal experiments, Academic Press, New York. 39

Příloha A - Uživatelská příručka 1 MwPharm MwPharm je klinický farmakokinetický program, který umožnuje demonstrovat chování farmakokinetik v lidském organismu. Hlavní úlohou programu MwPharm je asistovat lékařům při stanovování vhodného dávkovacího režimu léčiva. Dávkovací režim je určen za pomoci modelování časového vývoje koncentrace léku v plazmě na základě farmakokinetických parametrů z široké databáze léčiv a na základě individuálních fyziologických parametrů pacienta. Program je schopen simulovat a optimalizovat hodnoty parametrů fitováním křivky do naměřených dat, což umožňuje další zpřesnění dávkovacího režimu. MwPharm umožňuje přehledné zpracování farmakokinetických dat, jejich snadnou vizualizaci a generování komplexních a přehledných výstupů do přenosného formátu dokumentů (PDF). Cílem programu je Zlepšit kvalitu předepisování léčiv Předcházet intoxikaci pacientů Předcházet poddávkování pacientů Redukovat počet měření koncentrace léčiv v plazmě Zkrátit dobu hospitalizací Usnadnit komunikaci mezi lékaři Původní DOSový program MwPharm byl vyvinut Prof. D. K. F. Meijerem a jeho spolupracovníky z university v Groningenu, Centrem podpory aplikačních výstupů a spinoff firem 1. lékařské fakulty University Karlovy v Praze a firmou Mediware a.s. Jeho nová Windovsová verze obohacená o nové funkce a metody byla vyvinuta mnou v rámci realizace projektu pro společnost Mediware a.s. 40

1.1 Instalace programu Program MwPharm 4.0 je kompatibilní s operačními systémy Windows 2000, Windows XP, Windows Vista, x64. Ke stažení je na internetové adrese http://www.mediware.nl/mwpharm.htm v sekci software. Instalací uživatele provede jednoduchý setup wizard, který se uživatele zeptá na výběr instalačního adresáře: Obr. A.1 Instalace programu Uživatel má možnost použít pro instalaci programu MwPharm 4.0 přednastavený adresář C:\Program Files\Mediware\MwPharm 4.0 nebo tlačítkem Browse vybrat adresář jiný. Jestliže počítač používá více osob, věnujte pozornost možnosti instalace pro všechny uživatelské účty tohoto počítače (přepínací tlačítkové menu položka Everyone) nebo jen pro aktuálně aktivního uživatele (položka Just me). Pokračujte tlačítkem Next (další). Během samotné instalace instalační balíček zkontroluje nezbytné součásti systému a je-li to potřeba, chybějící součásti stáhne z internetu a doinstaluje (jedná se zejména o balíček Microsoft.NET Framework) Po této proceduře je nutný restart počítače. Po kterém uživatel nalezne iconu programu MwPharm 4.0 na pracovní ploše. Program MwPharm 4.0 byl úspěšně nainstalován. 41

2 Spuštění programu Obr. A.2. Spuštění programu, volba připojení k databázi a jazykové lokalizace Po spuštění programu se objeví výše uvedená obrazovka volby spuštění: Pro použití programu na lokálním počítači pokračujte tlačítkem Skip. Pro připojení programu ke vzdálenému SQL serveru uživatel zadává adresu serveru (Server), číslo portu a název databáze (Database). Pro identifikaci uživatele mohou být použita data přihlášení do operačního systému Windows (Windows Security) nebo uživatelský profil zavedený na cílovém SQL serveru (SQL Login), uživatel zadává přihlašovací jméno (Login) a heslo (Password). Pro informace o přihlašování ke vzdálenému SQL serveru kontaktujte správce daného SQL serveru. Položka Profile umožňuje volbu mezi jednotlivými profily uživatelů. Položka Language umožňuje volbu jazyka programu a to mezi češtinou (Czech) a angličtinou (English). Tento uživatelský manuál je psán pro českou verzi programu MwPharm. Funkce tlačítek: Test otestuje správnost přihlašovacích informací ke vzdálenému SQL serveru Skip přeskočí přihlašování, volba bez přihlašování ke vzdálenému SQL serveru Cancel ukončí práci s programem OK potvrdí přihlašovací údaje 42

2.1 Záložka info Záložka info poskytuje informace o: Číslu verze programu (4.0.614.0) Informace o výrobci Informace o registraci Obr. A.3 Úvodní informační okno o Hardware ID - číslo licence, na kterou je program registrován na daném počítači, číslo licence nese informaci o době vypršení registrace a není přenosné na jiný počítač. Číslo licence je uživateli přiděleno distributorem programu a určuje jednotlivé typy licence. o Zaregistrováno do - údaj o době platnosti licence na program MwPharm o Zaregistrováno na jméno uživatele, na kterého je program registrován 43

2.2 Záložka Pacient Obr. A.4 Okno s přehledem všech pacientů, uložených v systému a o lécích podaných daným pacientům Záložka Pacient zobrazuje seznam všech pacientů s jejich osobními údaji s možnostmi vyhledávání, mazání, obnovování, vytváření a editace záznamů. Položka Filtruj jména umožňuje vyhledávat pacienta podle kteréhokoli ze dvou identifikačních čísel či přímo podle pacientova jména. Zaškrtávací políčka Zobrazit i smazané pacienty a Zobrazit i smazané záznamy historie umožňují zobrazení skrytých (v minulosti smazaných) záznamů. Po označení je možné smazaný záznam obnovit tlačítkem Obnov. Položka Filtruj záznamy umožňuje vyhledávat záznamy v historii léčiv vybraného pacienta. Pole Výběr pacienta zobrazuje dvě tabulky: seznam pacientů s jejich osobními údaji a historii léčiv. Po výběru (označení levým kliknutím) pacientského záznamu v první tabulce se v tabulce Historie léčiv zobrazí veškeré dostupné záznamy. Zaškrtnutím políčka U každého druhu léku zobraz jen poslední záznam se v tabulce Historie léčiv skryjí starší záznamy. 44

Pravé kliknutí do tabulky Historie léčiv vyvolá kontextové menu s položkami: Create new history record (vytvoří novou položku historie léčiv) (kapitola 2.3.1 ) Edit history record (edituje označenou položku historie léčiv) Delete history record (vymaže označenou položku historie léčiv). Pravé kliknutí do tabulky výběru pacienta vyvolá kontextové menu s položkami: Create new default patient (vytvoří nového standardního pacienta) viz manuál 2.3.2 Edit selected patient (edituje vybraného pacienta) Delete selected patient (smaže vybraného pacienta) Funkce tlačítek: Obnov obnoví označený smazaný záznam Tisk do pdf vygeneruje soubor ve formátu pdf s informacemi o vybraném pacientovi Nový vytvoří nového tzv. standardního pacienta Edituj edituje vybraného pacienta Smaž smaže vybraného pacienta (záznam není smazán, ale nezobrazuje se) Jdi na léčiva a Další posun do záložky léčiva 45

2.3.1 Editace a přidávání záznamů historie léčiv A.5 Okno s přehledem o podaném léčivu a jeho dávkování Editovat a přidávat záznamy historie léčiv je možné přes záložku Pacient a přes záložku Historie (kapitola 2.7 ). Položky Create new history record a Edit history record kontextového menu z tabulky historie léčiv se odkazují na výše uvedené okno HistoryEdit. Jeho položky jsou: Jméno (jméno pacieta) Ccr-clearance creatinu [ml/min] Jméno léku Datum a čas (podání léčiva) Dávka (velikost dávky [mg]) ROA (způsob podání léčiva) Qec Nec Tec Note-pole pro poznámky Ndos (počet dávek léčiva) Tint (časový interval mezi dávkami) Tinf (doba trvání infuze) [h] Conc (koncentrace v plazmě [mg/l]) Bw-tělesná hmotnost [kg] 46

2.3.2 Editace a přidávání pacientských záznamů A.6 Okno s nastavením parametrů aktuálně vybraného pacienta Přidání pacienta a editace pacienta jsou možné ze záložky Pacient, použitím kontextového menu v tabulce výběru pacienta nebo pomocí tlačítek pod touto tabulkou. Možnost edituj otevře okno PatientEdit s údaji vybraného pacienta zatímco možnost Nový vytvoří standardního pacienta viz obrázek výše. Záložka Patient okna PatientEdit obsahuje osobní informace pacienta a administrativní informace o pacientovi. Z položek uveďme Číslo dvě pole identifikačních kódů pacienta, obě pole musí být vyplněna. Možnost identifikace např. podle interního značení a kódu léčby. (hodnoty v polích mohou být shodné v případě, že uživatel nechce identifikaci používat může uvádět např. příjmení pacienta, každopádně pole musí být vyplněná). Dob (date of birth) datum narození ZIP (zone information protocol) poštovní směrovací číslo Pohlaví Male (muž) nebo Female (žena) 47

A.7 Druhé okno s nastavením parametrů aktuálně vybraného pacienta a s výpočtem clearance kreatininu Záložka Stav okna PatientEdit obsahuje základní fyziologické parametry pacienta. Položky s šedým pozadím nejsou volně editovatelné, ale jsou vypočítány na základě ostatních parametrů. Pole Hlavní přehled: Bw (body weight) tělesná hmotnost Bh (body height) výška těla Lean body mass (LBM) tělesná hmotnost bez tuku Body surface area (BSA) plocha povrchu těla Body mass index (BMI) index tělesné hmotnosti Pole Ostatní funkce: Renální funkce umožňuje výběr různých metod pro výpočet clearance kreatininu Kreatinin (1) hodnota naměřeného kreatinu pro výpočet clearance vybranou metodou (u některých metod výpočtu jsou nutné dvě hodnoty a čas. interval) Rasa white,anglo-american (anglo-americká), black, Afro-American (afro-americká), yellow, Asian (asijská). 48

Pole Patologie pole pro poznámky o pacientovi 2.3 Záložka Léčiva Obr. A.8 Okno s přehledem všech v programu obsažených léků a s výběrem léku, který bude pacientu aplikován Záložka Léčiva obsahuje přehled léčiv. 49

2.4.1 Úprava léčiva Obr. A.9 Okno s přehledem parametrů a informací o vybraném léčivu Pole General na základě volby léku z rozbalovacího menu Lék jsou z databáze léčiv zobrazeny Dostupné dávky daného léčiva (běžně vyráběné), počet Kompartmentů pro model daného léčiva, způsob Administrace (způsob podání podle typu léčiva), terapeutické meze Cmin a Cmax (tedy minimální a maximální koncentrace léčiva v plasmě) a další informace o léku. Pole Pharmakokinetické parametry Populační zobrazuje informace o populačních parametrech vybraného léčiva v jednotlivých kompartmentech CLm a CL12 jsou clearance kreatininu, V1 a V2 jsou distribuční objemy, fu a fr představují eliminační konstanty. Pole Pharmakokinetické parametry Individuální zobrazuje informace o individuálních parametrech pacienta. Nejsou-li určeny, předpokládá se, že individuální parametry odpovídají parametrům populačním. Individuální pharmakokinetické parametry není možné zadat bez asistence výrobce programu. Pole konsolidované pharmakokinetika a sloupcový graf porovnání individuálních a populačních pharmakokinetických parametrů jsou popsány v kapitole Kinetika 2.4. 50

2.4 Záložka Kinetika Obr. A.10 Okno s kinetickým srovnáním vybraného pacienta se standardním pacientem pro vybraný lék Záložka Kinetika zobrazuje pharmakokinetické parametry populační i individuální zpočítané na základě zvolené renální funkce. CL je clearance kreatininu, V a V1 jsou distribuční objemy, Fe představuje eliminační konstantu a t1 a t2 biologické poločasy. Vzhledem k použití populačních pharmakokinetických parametrů jako hodnot individuálních pharmakokinetických parametrů, je porovnání individuálních a populačních parametrů rovno 100% jak ukazuje i sloupcový diagram. 51

2.5 Záložka Režim Obr. A.11 Okno s různými návrhy dávkování léčiva vybranému pacientovi Záložka Režim umožnuje nastavit, zpočítat a porovnat jednotlivé dávkovací režimy za různých podmínek. Tabulka v pravé horní části záložky Režim zobrazuje režimy dávkování: USR uživatelem zvolený dávkovací režim EXA je matematicky přesně spočítané dávkování (nerespektující dostupné dávky ani běžné časy) jedná se o přesný výpočet. P01-P04 Praktické režimy před počítané návrhy dávkování na základě dostupných dávek léčiva a běžných intervalů mezi podáním. Jejich parametry jsou: o Dl (loading dose) velikost první podané dávky [mg] o Dm (maintenance dose) velikost udržovací dávky [mg] o Tint (time interval) - časový interval mezi dvěma udržovacími dávkami [h] o Ndos (number of doses) počet dávek o Tinf (time of infusion) - doba trvání infuze [h] 52

o Tdur (time duration) - doba trvání celého dávkovacího režimu [h]) o Dále koncentrační a časové parametry ustáleného stavu Pole User (uživatel) - umožňuje manuálně měnit nastavení dávkování a jeho podmínky Zašktávají políčka možností výpočtu dávkovacího režimu o Ustálený stav při změně kteréhokoli parametru v režimu user bude změněn počet dávek tak, aby bylo dosaženo alespoň z 99% ustáleného stavu o Konst. dávka při zadaném intervalu mezi udržovacími dávkami změní velikost dávky léčiva tak, aby byla vždy konstantní o Konst. interval při zadané velikosti dávky změní délku časového intervalu mezi jednotlivými dávkami tak, aby byl vždy konstantní Nastavitelné hodnoty pole User je možné měnit ručním zadáváním do příslušných polí, výběrem (označením) jednoho z režimů v tabulce nebo přes kontextové menu na sloupcovém diagramu (pravým kliknutím a výběrem žádaného režimu) o První dávka (velikost první dávky [mg]) o Udržovací dávka (velikost udržovací dávky [mg]) o Interval (časový interval mezi dvěma dávkami [h]) o Počet (celkový počet dávek) o ROA (route of administration - způsob podání léčiva- Orálně, injekčně, infuzí jednorázovou nebo opakovanou či intramuskulárně.) o Tinf (doba trvání infuze [h]) o Tthrough (čas interval od podání první dávky, ve kterém je sledována koncentrace léčiva v plazmě) Informační pole Cmin a Cmax ukazují minimální a maximální koncentraci zvoleného léčiva podle databáze léčiv. V sloupcovém diagramu tvoří dolní a horní mez. Tlačítka Optimalizuj nastaví hodnoty režimu USR shodné s režimem EXA Přepočítej přepočítá parametry tabulky režimů podle nově zadaných údajů Sloupcový diagram Režim pacienta graficky znázorňuje jednotlivé dávkovací režimy, umožňuje jejich jednoduché porovnání mezi sebou, ale i s horní a dolní mezí tvořenými Cmin a Cmax. 53

Funkce tlačítek Odešli režim do historie vyvolá okno HistoryEdit (kapitola 2.3.1 vyplněnými údaji podle aktuálního režimu ) s Ulož printscreen do vygeneruje soubor ve formátu bmp zobrazující kompletní záložku Režim Exportuj graf do obrázkového vygeneruje soubor ve formátu png zobrazující sloupcový diagram režimu pacienta a automaticky uloží do složky..\mediware\mwpharm 4.0\ pod názvem Regimen_Graph.png, exportováním dalšího grafu ze stejné záložky je předchozí soubor přepsán Další přejde na záložku Křivka 2.6 Záložka Křivka Obr. A.12 Okno se zobrazeným průběhem koncentrace léčiva pro různé návrhy dávkování Záložka Křivka zobrazuje graf časového vývoje koncentrace léčiva v plazmě podle jednotlivých dávkovacích režimů (jejich nastavení v záložce Režim kapitola 2.5 ). Výběrem zaškrtávacích políček u názvů jednotlivých režimů, jsou zviditelňovány jejich křivky v grafu, kde jsou barevně odlišeny. Graf je možné přiblížit a oddálit posunem kolečka myši nebo přiblížit oblast zájmu jejím označením (stisknutím levého tlačítka myši a přetažením celé oblasti zájmu). 54

Odečet přesných souřadnic bodu zájmu je možný umístěním kurzoru na tento bod, jestliže se neobjeví hodnoty souřadnic v okolí kurzoru. Je nutné funkci zapnout vyvoláním kontextového menu pravým kliknutím do oblasti grafu a aktivováním položky Show Point Values. Další položky kontextového jmenu jsou: Copy (kopíruje graf do schránky ve Windows), Save image as (uložení grafu s možností volby umístění a názvu souboru), Page setup (zvolení vzhledu stránky pro tisk), Print (tisk), Unzoom (vrátí přiblížení o jeden krok), Undo all zoom-pan (navrátí do původního přiblížení), Set scale to default (nastavení původního rozsahu hodnot os grafu). Funkce tlačítek: Zpět návrat na záložku režim Exportuj graf do obrázkového vygeneruje soubor ve formátu png zobrazující sloupcový diagram režimu pacienta a automaticky uloží do složky..\mediware\mwpharm 4.0\ pod názvem Curve_Graph.png, exportováním dalšího grafu ze stejné záložky je předchozí soubor přepsán Tisk do pdf vygeneruje soubor ve formátu bmp zobrazující kompletní záložku Režim Vytvoř zprávu pro farmakokinetika - vygeneruje soubor pdf se sloupcovým grafem dávkovacího režimu léčiva pacienta, tabulku s referenčními dávkovacími režimy a graf porovnání exaktního a pacientského dávkovacího režimu Další přejde na záložku Historie 2.7 Záložka Historie Obr. A.13 Historie všech podaným dávek a experimentálních měření 55

V záložce Historie se nachází výpis historie léčiv jedná se o záznamy o podaných léčivech (jeden druh záznamů) a záznamy o naměřených hodnotách u pacienta např. naměřená koncentrace (druhý typ záznamů). Položky je zde možné měnit přímým přepisováním hodnot v příslušných buňkách tabulky nebo dvojitým kliknutím na zvolený záznam otevřít okno HistoryEdit (kapitola 2.3.1 ). Přidání nového záznamu je možné zaškrtnutím políčka použít u posledního záznamu a následnou editací nového řádku tabulky. Sloupce Tabulky představují: Zaškrtávací políčko použít umožňuje výběr vstupů pro simulaci a optimalizaci. Datum a čas datum a čas podání léčiva Dávka - velikost dávky [mg] ROA (route of administration) - způsob podání léčiva- Orálně, intravenózně, infuzí nebo intramuskulárně. Ndos - počet dávek léčiva Tint - časový interval mezi dávkami Tinf - doba trvání infuze [h] Conc - koncentrace v plazmě [mg/l] Bw - tělesná hmotnost [kg] Ccr - clearance creatinu [ml/min] Qec Nec Tec Dec Note-volné textové pole 56

2.8 Záložka Simulace A.14 Ukázka simulované hladiny koncentrace léčiva v krvi pacienta po podání všech vybraných dávek v sekci historie Záložka Simulace zobrazí graf simulace na základě dat vybraných pro simulaci v záložce History. Simulační křivka vyznačuje časový průběh koncentrace léčiva v plazmě za předpokladu, že individuální pharmakokinetické parametry pacienta odpovídají populačním pharmakokinetickým parametrům. Z odchylek bodů vyznačujících hodnoty pozorovaných koncentrací od simulační křivky můžeme pozorovat, nakolik se pacientovy individuální pharmakokinetické parametry liší od populačních. Graf je možné přiblížit a oddálit posunem kolečka myši nebo přiblížit oblast zájmu jejím označením (stisknutím levého tlačítka myši a přetažením celé oblasti zájmu). Změna měřítka časové osy je možná ze záložky Settings (kapitola 2.11 ). Odečet přesných souřadnic bodu zájmu je možný umístěním kurzoru na tento bod, jestliže se neobjeví hodnoty souřadnic v okolí kurzoru. Je nutné funkci zapnout vyvoláním kontextového menu pravým kliknutím do oblasti grafu a aktivováním položky Show Point Values. Další položky kontextového jmenu jsou: Copy (kopíruje graf do schránky ve Windows), Save image as (uložení grafu s možností volby umístění a názvu souboru), Page setup (zvolení vzhledu stránky pro tisk), Print (tisk), Unzoom (vrátí přiblížení o jeden krok), Undo all zoom-pan (navrátí do původního přiblížení), Set scale to default (nastavení původního rozsahu hodnot os grafu). 57

Funkce tlačítek: Exportuj simulační data do vygeneruje soubor ve formátu mod s názvem JmenoPacienta[Léčivo].mod do složky..\mediware\mwpharm 4.0\Models Externí prohlížeč simulace otevře program SimFit.exe a zároveň složku..\mediware\mwpharm 4.0\Models. Po zvolení souboru s modelem provede simulaci, vygeneruje a otevře textový soubor Dump.txt s diagnostikou provedené simulace. Exportuj simulaci do obrázkového vygeneruje soubor ve formátu png zobrazující sloupcový diagram režimu pacienta a automaticky uloží do složky..\mediware\mwpharm 4.0\ pod názvem Simulation_Graph.png, exportováním dalšího grafu ze stejné záložky je předchozí soubor přepsán Fituj přejde na záložku Optimalizace Obr. A.15 Ukázka citlivostní analýzy jednotlivých parametrů léčiva u pacienta s průběhem koncentrace zobrazeným na obrázku A. 14 58

2.9 Záložka Optimalizace A.16 Ukázka optimalizace parametrů a průběhu hladiny koncentrace léčiva v krvi pacienta na základě hodnot zjištěných při experimentálních odběrech Záložka Optimalizace zobrazuje graf s křivkou upravenou dosazením hodnot parametrů získaných optimalizací. Pro optimalizaci jsou nezbytné body pozorování nebo-li změřené hodnoty koncentrace léčiva u pacienta v daném čase (na základě čehož lze simulační křivku optimalizovat přizpůsobit hodnotám změřeným přímo u pacienta. Výstupem optimalizace jsou individuální parametry daného pacienta, které se sami automaticky uloží do databáze pro daného pacienta a daný lék, čehož je využito při počítání dávkovýní v sekci režim a při simulaci v sekci simulace. Pokud jsou tedy pro daný lék a daného pacienta dostupné individuální parametry, jsou při výpočtech automaticky upřednostňovány před parametry populačními). Jejich číselné hodnoty jsou vypsané v pravém sloupci. Porovnáním hodnot parametrů získaných optimalizací a hodnot populačních parametrů (záložka Léčiva) zjistíme nakolik se individuální hodnoty pharmakokinetických parametrů zvoleného pacienta liší od hodnot populačních pharmakokinetických parametrů. Výběr optimalizovaných parametrů se uskutečňuje přes zaškrtávací políčka v pravém dolním rohu obrazovky. Optimalizace byla provedena Bayesovou metodou Graf je možné přiblížit a oddálit posunem kolečka myši nebo přiblížit oblast zájmu jejím označením (stisknutím levého tlačítka myši a přetažením celé oblasti zájmu). Změna měřítka časové osy je možná ze záložky Settings (kapitola 2.11 ). 59

Odečet přesných souřadnic bodu zájmu je možný umístěním kurzoru na tento bod, jestliže se neobjeví hodnoty souřadnic v okolí kurzoru. Je nutné funkci zapnout vyvoláním kontextového menu pravým kliknutím do oblasti grafu a aktivováním položky Show Point Values. Další položky kontextového jmenu jsou: Copy (kopíruje graf do schránky ve Windows), Save image as (uložení grafu s možností volby umístění a názvu souboru), Page setup (zvolení vzhledu stránky pro tisk), Print (tisk), Unzoom (vrátí přiblížení o jeden krok), Undo all zoom-pan (navrátí do původního přiblížení), Set scale to default (nastavení původního rozsahu hodnot os grafu).. Funkce tlačítek: Exportuj optimalizaci do obrázkového vygeneruje soubor ve formátu png zobrazující sloupcový diagram režimu pacienta a automaticky uloží do složky..\mediware\mwpharm 4.0\ pod názvem Optimalized_Graph.png, exportováním dalšího grafu ze stejné záložky je předchozí soubor přepsán Tisk do pdf - vygeneruje soubor pdf s grafem simulace, tabulkou pozorování a grafem optimalizace Další přejde na záložku Report 2.10 Záložka Report A.17 Okno s výběrem tisku do výstupu ve formátu PDF Záložka Report umožňuje vygenerovaní souboru formátu pdf se zvolenou informací. 60

Funkce tlačítek: PDF zpráva pro farmakokinetika vygeneruje soubor pdf s osobními údaji pacienta a doporučeným dávkovacím režimem včetně tabulky s referenčními dávkovacími režimy a textovým polem poznámek Vytiskni pacienta do pdf vygeneruje soubor pdf s osobními údaji pacienta a záznamy historie měření Vytiskni režim do pdf vygeneruje soubor pdf se sloupcovým grafem dávkovacího režimu léčiva pacienta, tabulku s referenčními dávkovacími režimy a graf porovnání exaktního a pacientského dávkovacího režimu Vytiskni Sim/Fit do pdf vygeneruje soubor pdf s grafem simulace, tabulkou pozorování a grafem optimalizace 2.11 Záložka Nastavení A.18 Okno s nastavením programu Záložka Settings umožnuje měnit nastavení programu. Zaškrtávací políčka umožňují zapínat a vypínat varovné hlášky v závislosti na jednotlivých událostech. Přepínací pole Chart Simulation/Optimalization X-axis umožňuje měnit měřítko hlavní osy u grafů v záložkách Simulace a Optimalizace. Měřítko lze nastavit jako Day (dny) nebo Hour (hodiny). 61

Položky Hlavička farmakokinetického reportu I.část a II.část umožňují změnit text, který se bude zobrazovat v levém horním rohu v pdf souboru vygenerovaném na záložce Report tlačítkem PDF zpráva pro farmakokinetika. 2.12 Změna loga v generovaných pdf výstupech Logo, které se zobrazuje v pravém horním rohu pdf výstupů programu, je možné změnit editací nebo nahrazením původního loga, které se nachází ve složce..\mediware\mwpharm 4.0\Resources. Jako logo bude použit soubor v této složce s názvem logo.jpg. Je doporučeno zachovat velikost původního loga. V případě ztráty původního loga je ve složce..\mediware\mwpharm 4.0 jeho záložní kopie s názvem logo.jpg. Zkopírováním záložní kopie do složky..\mediware\mwpharm 4.0\Resources je možné navrátit původní nastavení zobrazovaného loga. 62

Příloha B - Ukázka klinického použití Ukázka práce s programem MwPharm na léku Vancomycin. Ukázka vytvoření pacienta, výběru léčiva, určení dávkování pro našeho pacienta na základě populačních dat, vyplnění historie, simulování průběhu koncentrace léčiva v pacientovi na základě populačních dat, fitování (výpočet individuálních parametrů) parametrů na základě naměřených koncentrací a jejich použití pro určení správného dávkování (kde jsou již použity individudální parametry ) a ukázka simulování koncentrací na základě individuálních parametrů (kde již simulovaný průběh koncentrace bude stejný s nafitovaným průběhem, protože jsou již k dispozici pacientovi vypočítané individuální parametry) Pacient : - Vytvoření pacienta je možné kliknutím na tlačítko Nové na záložce s přehledem pacientů Pohlaví: ŽENA Vek: 50 let Váha: 70 kg Výška: 175 cm Kreatinin: 90 umol/l Obr. B.1 Ukázka výběru pacienta 63

Vytvoření nebo editace pacienta : Obr. B.2 Ukázka editace pacienta 64

Léčivo : Výběr léčiva se provede na následující stránce. Detailní informace o daném léčivu (konstanty, dostupné dávky, populační parametry, individuální parametry pro daný lék a daného pacienta pokud existují) s možností editace lze získat na kliknutí na tlačítko Edit (Upravit) pod seznam léčiv. Obr. B.3 Ukázka výběru léčiva Kinetika : Obr. B.4 Ukázka výpočtu kinetických parametrů pacienta a jeho srovnání se standardním pacientem 65

Tabulka zobrazuje srovnání našeho pacienta (Individual) pokud jsou pro daného pacienta a daný lék dostupné individuální parametry léku, jsou použity ty, jinak jsou použity populační parametry léčiva se standartním pacientem (Population - MUŽ, 55 let, 70kg, 175cm, Kreatinin 70 umol/l) s populačními parametry léčiva. Graf zobrazuje procentuální porovnání hodnot jednotlivých parametrů. Režim : Obr. B.5 Ukázka výběru a srovnání dávkování s exaktně vypočteným dávkováním Režim ukazuje doporučené dávkování pro našeho pacienta (pokud jsou k dispozici individuální parametry pro daného pacienta a lék získané jako výstup z fitování, jsou použity ty, pokud nejsou dostupné individuální, jsou použity populační parametry léčiva). Tabulka obsahuje řádek s uživatelem měněnými hodnotami (USR), řádek s přesně exaktně spočítanými hodnotami (EXA) a pro některé způsoby podání a léčiva obsahuje i 4 předpočítané tipy dávkování (v případě zvolení druhu podání infuzí nejsou tipy k dispozici). Kliknutím na řádek EXA v tabulce se EXA hodnoty před načtou do řádku USR. Uživatel má možno v editačních okýnkách nalevo-nahoře si dávkování upravit a sledovat s každou úpravou změnu grafu, který zobrazuje v jakém rozsahu koncentrací se bude pacient při zvoleném dávkování, během podávání, pohybovat. Průběh koncentrací pro zvolené dávkování lze vidět na následující záložce Křivka (Curve) 66

Křivka : Zaškrtnutím příslušného grafu se zobrazí průběh koncentrací pro dané dávkování nastavené v části Režim (Regimen). Křivka zobrazuje vždy jen průběh koncentrace pro aktuálně nastavené dávkování v části režim. Obr. B.6 Ukázka průběhu koncentrace po podání vybraného dávkování Historie : Do historie se ukládají jednak informace o podávání léčiv a jednak informace o měření koncentrace během medikace (každá informace musí být uložena na samostatný řádek). Uložené hodnoty o podaných léčivech jsou využity k vytváření simulace (simulace vytvoří křivku ukazující jakou koncentraci by měl pacient v daném čase na rozdíl od křivky v záložce Křivka (Curve) jsou v simulaci zobrazovány již koncentrace na základě všech informací v historii, které jsou označeny jako aktivní pro simulování. 67

Obr. B.7 Ukázka vyplnění historie pacienta a jemu podávaného léčiva Tato ukázka historie ukazuje : První řádek : 1.3.2010 ve 22:50 se začalo pacientovi podávat léčivo. 1000mg každých 24 hodin (celkem mu byly podány 2 dávky) s Tinf 0.5 hodiny. Druhý řádek : 3.3.2010 ve 22:50 se začalo pacientovi podávat léčivo. 1000mg každých 12 hodin (celkem mu byly podány 4 dávky) s Tinf 0.5 hodiny Třetí řádek : 3.3.2010 ve 22:49 se pacientovi provedl odběr a byla zjištěna koncentrace 14.45 mg/l (odběr je tedy proveden před podáním první dávky z dávkování započatého 3.3.2010 viz. Druhý řádek) Čtvrtý řádek : 4.3.2010 ve 22:50 se pacientovi provedl odběr a byla zjištěna koncentrace 54.45 mg/l (odběr je tedy proveden ihned po podání třetí dávky z dávkování započatého 3.3.2010 viz. Druhý řádek) Simulace : Simulace se provádí z historie z označených dat o podávání léčiva. Simulace se provádí pro zvoleného pacienta a zvolený lék (kde, pokud jsou k dispozici individuální parametry léčiva pro daného pacienta získané z předchozích fitování, jsou použity ty. Pokud nejsou k dispozici fitování daného pacienta/léčiva na základě odběrů koncentrací v minulosti jsou použity populační parametry léčiva). Simulace nebere v úvahu body pozorování (odběry), s těmi pracuje až optimalizace (fiting). V grafu jsou jen zobrazeny. 68

Obr. B.8 Ukázka simulace průběhu koncentrace a následně optimalizace parametrů a nový průběh na základě vložených bodů experimentálního měření Obr B.9 Ukázka citlivostní analýzy pro určení optimálních časů odběru 69

Obr. B.10 Ukázka vypočtu doporučených časů a interval spolehlivosti takového měření Optimalizace : Optimalizace vypočte individuální paremetry pro daného pacienta a lék na základě informací o podávaném léčivu a zpětně odměřených koncentracích v optimálních časech, získaných na základě citlivostní analýzy jednotlivých parametrů ovlivňujících samotnou optimalizacu. Individuální parametry jsou od této chvíle používány ve všech výpočtech místo populačních. Při přechodu do sekce Režim (Regimen) je již dávkování daného léku počítáno na základě individuálních parametrů daného léku pro daného pacienta. Když by se teď provedla znova simulace, tak již bude shodná s fittingem (optimalizací). 70