Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls213508/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LIPOHEXAL 250 RETARD Tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním. 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Fenofibratum 250 mg v 1 tobolce. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním. Popis přípravku: tvrdé, bezbarvé, průhledné, želatinové tobolky obsahující bílé homogenní pelety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace LIPOHEXAL 250 RETARD je indikován jako doplněk k dietě a jiné nefarmakologické léčbě (např. cvičení, snižování hmotnosti) v následujících případech: - Léčba závažné hypertriglyceridémie s nízkým HDL cholesterolem nebo bez něj. - Smíšená hyperlipidémie, kdy je léčba statiny kontraindikována nebo není tolerována. - Jako doplněk k léčbě statinem u smíšené hyperlipidémie pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, u nichž triacylglyceroly ani HDL cholesterol nejsou dostatečně kontrolovány. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí pacienti užívají jednou denně 1 tobolku přípravku LIPOHEXAL 250 RETARD (odpovídá 250 mg fenofibrátu). Tobolka se užije spolu s jídlem, polyká se celá, nerozkousaná, a zapije se malým množstvím vody. Terapie je dlouhodobá. Přípravek není určen pro podávání dětem, protože neexistují zkušenosti s dlouhodobým podáváním přípravku Lipohexal 250 Retard u dětí. Přípravek není určen pro pacienty s poruchou renálních funkcí, u nichž je zapotřebí zvolit nižší dávkování. 4.3 Kontraindikace Přípravek je kontraindikován za těchto okolností: 1
- při známé přecitlivělosti vůči fenofibrátu nebo jiné složce přípravku - při známé fotoalergické nebo fototoxické reakci v průběhu terapie fibrátem nebo ketoprofenem. - při jaterních onemocněních s výjimkou jaterní steatózy, která představuje častý průvodní jev při hypertriglyceridémii, - při těžkých renálních poruchách s koncentrací kreatininu v séru >20 mg/l (tj. 170 mol/l), - těhotenství a období kojení, u dětí 4.4 Specielní upozornění Onemocnění žlučníku (s cholelitiázou nebo bez ní) představují relativní kontraindikaci užívání fenofibrátu, protože nelze vyloučit současné postižení jaterních funkcí. Přípravek není vhodný pro pacienty s poruchou renálních funkcí, kteří vyžadují úpravu dávkování. Zvýšenou hladinu lipidů v krvi považujeme spolu s hypertenzí a abúzem nikotinu za významný rizikový faktor vzniku i rozvoje arteriosklerózy a jejích následků (ischemické choroby srdeční, poruch mozkové i periferní cirkulace). Terapii hyperlipidémie je vždy třeba zahájit detailní konzultací pacienta o dietetických otázkách a vyhledáním i úpravou rizikových faktorů. V mnoha případech lze hyperlipidémii příznivě ovlivnit dietetickými opatřeními, snížením tělesné hmotnosti, zvýšením tělesné aktivity a přiměřenou terapií současných metabolických onemocnění. Ve všech těchto opatřeních je třeba při terapii přípravkem LIPOHEXAL 250 RETARD pokračovat. Při diagnostice je třeba vzít v úvahu, že hladinu krevních lipidů ovlivňuje řada různých faktorů, jako např. denní doba, časový odstup od posledního příjmu potravy a složení potravy, požívání alkoholu, stresové situace. U hyperlipidemických pacientek, které užívají estrogeny nebo antikonceptiva s obsahem estrogenů, je nutno zjistit, zda u nich jde o primární nebo sekundární hyperlipidémii (je možné zvýšení koncentrace krevních lipidů působením estrogenů). Protože medikamentózní terapie hyperlipidémie bývá velmi dlouhodobá, je třeba rozhodnutí o zahájení této léčby vždy velmi pečlivě uvážit. Jako při každé dlouhodobé léčbě je i při terapii přípravkem LIPOHEXAL 250 RETARD nutné pacienta průběžně monitorovat a pečlivě sledovat. Zejména sledovat hladinu krevních lipidů, systematicky sledovat hladiny transamináz - každé 3 měsíce v průběhu prvních 12 měsíců léčby. Dále je nutné sledovat hladinu kreatinfosfokinázy (CPK), při zvýšení její hladiny na pětinásobek normální hodnoty se vyžaduje přerušení léčby (Viz 4.5 Interakce). Pacienti s predispozicí ke vzniku myopatie nebo rhabdomyolýzy včetně pacientů starších 70ti let, s osobní či rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch, ledvinových poruch, hypoalbuminemií, hypothyroidismu a vysokým příjmem alkoholu, se mohou nacházet ve zvýšeném riziku vzniku rhabdomyolýzy. U takových pacientů je nezbytné zvážit přínos léčby fenofibrátem a její možná rizika. 2
Renální funkce Léčbu je třeba přerušit, jestliže se koncentrace kreatininu zvýší o více než 50 % nad horní hranici normy. Doporučuje se uvážit sledování koncentrace kreatininu v séru v průběhu prvních tří měsíců po zahájení léčby. 4.5 Interakce Imunosupresíva: V ojedinělých případech se u imunosuprimovaných pacientů po transplantaci orgánů při současném podávání přípravků s fibráty objevilo výrazné, ale reverzibilní snížení renálních funkcí s odpovídajícím zvýšením koncentrace kreatininu v séru. Při těchto kombinacích je tedy třeba monitorovat renální funkce. Antikoagulancia: Fenofibrát může zesílit účinky kumarinových antikoagulancií (vytěsněním antikoagulancia z vazebných míst plazmatických bílkovin). Proto při zahájení terapie fenofibrátem je třeba případné současné dávky např. fenprokumonu snížit o cca 30 % a za stálého monitorování ukazatelů krevní srážlivosti dávkování znova upravit podle protrombinového času. Nová úprava dávkování je také nutná po vysazení fenofibrátu. Antidiabetika: Fenofibrát může zesílit účinky perorálních antidiabetik i insulinu. Hypolipidemika: Fenofibrát by mohl v kombinaci s inhibitory HMG-CoA-reduktázy zvýšit nebezpečí vzniku rabdomyolýzy. Proto je současné předepisování těchto 2 typů hypolipidemik (fibráty a statiny) vyhrazeno pouze pro pacienty se závažnou kombinovanou dyslipidémií a vysokým kardiovaskulárním rizikem bez anamnézy svalového onemocnění a s pečlivým monitorováním potenciální svalové toxicity. Hormonální antikonceptiva: Kombinace fenofibrátu a hormonální antikonceptiv může nepříznivě ovlivnit metabolismus lipidů. Fenylbutazon: Fenofibrát zesiluje účinek fenylbutazonu vytěsněním z vazby na bílkoviny krevní plazmy. Inhibitory MAO: Fenofibrát může zesílit hepatotoxické účinky jiných látek, proto se nedoporučují kombinace s hepatotoxickými léčivy, např. inhibitory MAO. Látky ovlivňující enzymy systému cytochromu P450 Údaje získané in vivo naznačují, že fenofibrát ani fenofibrová kyselina nepodléhají významnému oxidačnímu metabolismu cytochromem P450 (CYP450, izoformy CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP1A2), ale že slabě inhibují CYP2C19 a CYP2A6. V terapeutických dávkách působí jako mírné až středně silné inhibitory izoenzymu CYP2C9. 4.6 Těhotenství a laktace V pokusech in vivo ani in vitro nebyly nalezeny mutagenní účinky fenofibrátu. V experimentech na myších, potkanech a králících nebyly nalezeny teratogenní účinky. Embryotoxické účinky se u pokusných zvířat vyskytly po dávkách toxických i pro mateřský organismus. Údaje o ovlivnění fertility nejsou k dispozici. U člověka chybí jakékoli zkušenosti o použití přípravku LIPOHEXAL 250 RETARD v průběhu těhotenství i kojení. Přípravek LIPOHEXAL 250 RETARD je proto v graviditě i v období kojení absolutně kontraindikován. Ženám ve fertilním věku se může podávat pouze, pokud je zajištěna spolehlivá antikoncepce. 4.7 Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů 3
LIPOHEXAL 250 RETARD lze považovat za přípravek z tohoto hlediska bezpečný. 4.8 Nežádoucí účinky Přípravek LIPOHEXAL 250 RETARD se obvykle dobře snáší, mohou se však objevit některé nežádoucí účinky: Poruchy krve a lymfatického systému: Může se objevit mírné snížení koncentrace hemoglobinu a počtu leukocytů. Tyto změny po ukončení medikace obvykle vymizí. Poruchy jater a žlučových cest: Žluč: Protože se při terapii fenofibrátem ve zvýšené míře vylučuje cholesterol, zvyšuje se také lithogenní index (tj. stupeň nasycení žluči cholesterolem) a tím i možnost vzniku žlučových kamenů. (Zda se při dlouhodobé terapii fenofibrátem zvyšuje incidence cholelitiázy a zda se případně zvětšují stávající žlučové kameny, je diskutabilní.) Játra: Při terapii přípravkem LIPOHEXAL 250 RETARD se mohou přechodně zvýšit aktivity ALT a AST. Ojediněle se objevila cholestetická hepatitida, která po vysazení fenofibrátu opět ustoupila. Jestliže se objeví příznaky cholestatické hepatitidy (ikterus, svědění), je třeba aplikaci fenofibrátu přerušit a kontrolovat jaterní funkce. Gatrointestinální poruchy : Trávicí poruchy (pocit plnosti v žaludku, nevolnost, obstipace, průjem) bývají přechodné a nevyžadují přerušení medikace. Pankreatitida* Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Vzácný, ale velmi závažný nežádoucí účinek je myotoxicita se svalovými bolestmi, svalovou slabostí a křečemi; v takovém případě je nutné vyšetřit aktivitu kreatinfosfokinázy (CPK). Velmi vzácně se může objevit výrazný vzestup aktivity CPK spolu s klinickými projevy medikamentózně vyvolané rabdomyolýzy. Pokud se tak stalo, bývá to často po vysokém dávkování fenofibrátu, např. po kumulaci při renální insuficienci. Po vysazení léku tyto účinky většinou odezní (viz "Specielní upozornění"). Celkové poruchy a reakce v místě aplikace : Občas se mohou vyskytnout alergické reakce, jako např. svědění, urtikarie nebo jiné kožní alergické projevy, které po přerušení terapie přípravkem LIPOHEXAL 250 RETARD opět vymizí. Ojediněle se může vyskytnout i reverzibilní fotoalergická nebo fototoxická reakce např. s erytémem, svěděním, tvorbou vezikul nebo lichenoidními změnami; tyto projevy mohou nastat i po několika měsících terapie, probíhající do té doby zcela bez komplikací. Terapii přípravkem LIPOHEXAL 250 RETARD je v takových případech třeba okamžitě ukončit. Srdeční poruchy : Tromboembolie (plicní embolie, trombóza hlubokých vén)* Jiné nežádoucí účinky: Ojediněle se vyskytlo vypadávání vlasů a poruchy potence. Tyto nežádoucí účinky obvykle po vysazení přípravku ustoupí. Po dlouhodobé terapii přípravkem LIPOHEXAL 250 RETARD se mírně zvyšuje koncentrace kreatininu a močoviny v séru. * Ve studii FIELD, v randomizované placebem kontrolované studii provedené s 9795 pacienty s diabetem typu 2, bylo zjištěno statisticky významné zvýšení případů pankreatitidy u pacientů léčených fenofibrátem oproti pacientům, kteří dostávali placebo (0,8 % oproti 0,5 4
%; p = 0,031). V téže studii bylo zjištěno statisticky významné zvýšení incidence plicní embolie (1,1 % u fenofibrátové skupiny oproti 0,7 % u skupiny placebové; p = 0,022) a bylo nalezeno statisticky nevýznamné zvýšení incidence trombóz hlubokých vén (fenofibrát: 1,4 % [ 67/4895 pacientů], placebo: 1,0 % [ 48/4900 pacientů], p = 0,074). 4.9 Předávkování Při předávkování je možnost vzniku rabdomyolýzy a crush-syndromu. Specifické antidotum fenofibrátu není známo. Při předávkování je třeba přerušit další podávání fenofibrátu. U pacientů se zdravými ledvinami se doporučuje pokusit se o urychlení eliminace látky forsírovanou diurézou. Při rabdomyolýze je třeba zabránit vzniku crush syndromu dostatečným přívodem tekutin. Fenofibrát není dialyzovatelný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina : Léčiva ovlivňující hladinu lipidů, samotná, fibráty, fenofibrát ATC kód: C10AB05 Přípravek LIPOHEXAL 250 RETARD je hypolipidemikum,. Fenofibrát snižuje koncentraci krevních lipidů (triacylglycerolů a cholesterolu) a používá se k terapii některých hyperlipoproteinémií. Fenofibrát je derivát kyseliny fibrové, jehož účinky na úpravu hladiny lipidů u lidí jsou zprostředkovány aktivací receptoru typu alfa aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPARalfa). Prostřednictvím aktivace PPARalfa fenofibrát zvyšuje lipolýzu a eliminaci aterogenních částic bohatých na triglyceridy z plazmy aktivací lipoprotein-lipázy a snížením tvorby apoproteinu CIII. Aktivace PPARalfa také vyvolává zvýšení syntézy apoproteinů AI a AII. Výše zmíněné účinky fenofibrátu vedou ke snížení frakcí o velmi nízké a nízké hustotě (VLDL a LDL) obsahujících apoprotein B a ke zvýšení frakce o vysoké hustotě (HDL) obsahující apoprotein AI a AII. Kromě toho prostřednictvím úpravy syntézy a katabolismu VLDL frakce fenofibrát zvyšuje clearance LDL a snižuje VLDL, jejichž hladiny jsou zvýšeny v aterogenním fenotypu lipoproteinu, což je běžná porucha u pacientů s rizikem ischemické choroby srdeční. Bylo prokázáno, že léčba fibráty může snižovat výskyt kardiovaskulárních příhod, nebyl ale zaznamenán pokles celkové mortality v primární ani v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Existují důkazy, že léčba fibráty může snížit výskyt ischemické choroby srdce, ale nebylo prokázáno snížení mortality z jakékoli příčiny v primární ani sekundární prevenci kardiovaskulárního onemocnění. Lipidová studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) představovala randomizovanou placebem kontrolovanou studii s 5518 pacienty s diabetem mellitus typu 2 léčených kromě simvastatinu také fenofibrátem. Léčba fenofibrátem společně se simvastatinem nevykázala žádné výrazné rozdíly ve srovnání s monoterapií simvastatinem v primárním kombinovaném výsledku u nefatálního infarktu myokardu, nefatální mozkové mrtvice a kardiovaskulárního úmrtí (relativní riziko hazard ratio [HR] 0,92, 95 % CI 0,79-1,08, p = 0,32; absolutní snížení rizika: 0,74 %). V předem specifikované podskupině dyslipidemických pacientů, kteří byli definováni jako pacienti v nejnižším tercilu HDL-C ( 34 mg/dl nebo 0,88 mmol/l) a v nejvyšším tercilu TG ( 204 mg/dl nebo 2,3 mmol/l) u počátečních hodnot, vykázala léčba fenofibrátem společně se simvastatinem relativní snížení 5
o 31 % ve srovnání s monoterapií simvastatinem v primárním kombinovaném výsledku (relativní riziko hazard ratio [HR] 0,69, 95 % CI 0,49-0,97, p = 0,03; absolutní snížení rizika: 4,95 %). Další analýza předem specifikované podskupiny identifikovala statisticky významnou interakci u léčby dle pohlaví (p = 0,01), která naznačovala možný léčebný přínos kombinované léčby u mužů (p=0,037), ale také potenciálně vyšší riziko u primárního výsledku u žen léčených kombinovanou léčbou ve srovnání s monoterapií simvastatinem (p=0,069). Tato skutečnost nebyla u dříve zmíněné podskupiny pacientů s dyslipidémií pozorována, ale nebyl zaznamenán ani žádný jasný důkaz přínosu u žen s dyslipidémií léčených fenofibrátem společně se simvastatinem, a tak nelze možný škodlivý účinek u této podskupiny vyloučit. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Fenofibrát se po p.o podání rychle a téměř kompletně absorbuje. Rychle se hydrolyzuje na kyselinu fenofibrovou. Ta je v plazmě vázána z cca 99 % na bílkoviny, převážně albuminy. U zdravých osob dosahuje po jednorázovém podání 300 mg fenofibrátu per os maximální koncentrace v krvi 15 mg/l. Kyseliny fenofibrová se asi z 60 % vylučuje močí, z 25 % stolicí. Eliminace je dvoufázová, poločas alfa-fáze je zhruba 5 hodin, beta-fáze 22 hod. U pacientů s insuficiencí ledvin je eliminace zpomalena, proto je třeba snížit dávku fenofibrátu v závislosti na sérové hladině kreatininu. Není známo, že by eliminace fenofibrátu byla snížena u pacientů s mírnou poruchou jaterních funkcí. Biologická dostupnost: Ve studiích bioekvivalence, provedených r. 1993 na 20 zdravých mužích, byly zjištěny tyto farmakodynamické parametry: Parametr Referenční přípravek Lipohexal 250 Retard C max (ng-ml) 13108 ± 3329 12265 ± 3465 PTF (%) 125,0 ± 43,15 120,0 ± 45,79 AUC /0-24/ (ng-ml*h) 184627 ± 66240 175914 ± 68134 Jsou udány aritmetické průměry a směrodatné odchylky naměřených hodnot. 5.3 Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku Při dlouhodobém podávání fenofibrátu potkanům se zvyšovaly aktivity jaterních enzymů a hmotnost jater. U psů a opic tyto změny pozorovány nebyly. Po vysokých dávkách se u krys vyskytly jaterní tumory, jejichž vznik lze vysvětlit na základě proliferace peroxisomů. Tyto změny jsou specifické pro malé hlodavce a nebyly nalezeny u jiných živočišných druhů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek sacharoza, mastek, kukuričný škrob, mehakrylátový kopolymer typ E, kopolymer MA/MMA 1:1, želatina 6
6.2 Inkompatibility Nebyly popsány. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Žádné zvláštní podmínky k uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistr PVC/Al, krabička. Balení: 30, 60, 90 a 100 tobolek 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Bez zvláštních upozornění. 7. DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍ HEXAL AG Holzkirchen, SRN 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 31/327/03-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 22.10.2003/ 1.9.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 21.9.2011 7