1) ) 3) 4) VÝVOJOVÉ TRENDY INDIVIDUÁLNÍHO RIZIKA INCIDENCE A MORTALITY VYBRANÝCH DRUHŮ KARCINOMŮ Fratšek Božek 1), Adam Pawelczyk ), Magdaléa Náplavová 3), Karel Kubečka 4) Vysoká škola regoálího rozvoje, Žalaského 68/54, 163 00 Praha 17 Řepy e-mal: fratsek.bozek@uob.cz Techologcká uverzta Wroclaw, Fakulta cheme, Norwda 4/6, 50-373 Wroclaw, Polsko Vysoká škola regoálího rozvoje, Žalaského 68/54, 163 00 Praha 17 Řepy Vysoká škola regoálího rozvoje, Žalaského 68/54, 163 00 Praha 17 Řepy Abstrakt Příspěvek se zabývá hodoceím dvduálího rzka cdece a mortalty zhoubých ovotvarů tlustého střeva včetě koečíku a dále slvky břší v celostátím měřítku za období 1997-014. Užtím regrese bylo zjštěo, že dvduálí rzko cdece vykazuje a rozdíl mortalty rostoucí tred v celém sledovaém období, což svědčí o zaváděí stále kvaltějších dagostckých a terapeutckých metod sledovaých oemocěí, zvýšeé formovaost obyvatelstva, ale rostoucí zátěž evrometu polutaty. Excepc tvoří především výrazě progresví tedece rzk obtížě léčtelého karcomu slvky břší. Užtím Pearsoova, resp. Spearmaova koefcetu korelace byly prokázáy závslost vybraých druhů dvduálích rzk a potvrzey závěry získaé z aalýzy tredů vývoje. Úvod Karcomy áleží mez efekčí oemocěí a svou frekvecí cdece a mortalty zaujímají druhé místo hed za kardovaskulárím chorobam ásledovaé respračím emocem a dabetes. Je tudíž ezbyté věovat mtgac dvduálích rzk cdece a mortalty sgulárích dagóz zhoubých ádorů zvýšeou pozorost. Vyhodoceí tedecí vývoje dvduálích rzk cdece a mortalty každé z dagóz a vybraých korelací v jedotlvých zemích a regoech je prmárím předpokladem redukce příslušých rzk zejméa a báz pozatků a praktckých zkušeostí zemí, resp. regoů s mmálím rzkem cdece a zvláště mortalty zkoumaé malgty. Aalýza současého stavu Nefekčí oemocěí, jejchž edílou kompoetou jsou karcomy, áleží k ejfrekvetovaějším příčám úmrtí ve většě zemí světa [1]. Pouze v zemích s ízkým příjmy, zejméa v afrckém regou, stále převažují úmrtí a fekčí choroby, přestože tam cdece efekčích emocí rychle roste []. Ve sféře efekčích oemocěí tvoří relatví poměr úmrtí a dagózy rakovy 1 %, přčemž ejčastější příčou mortalty jsou kardovaskulárí emoc se svým 48 %. Třetí místo v této skupě zaujímají úmrtí v důsledku ochořeí dýchacích cest, včetě astma a chrocké obstrukčí plcí edostatečost, což reprezetuje as 1 % úmrtí a čtvrté místo dabetes, jež způsobují 1,3 10 6 úmrtí a světě ročě, což čí relatvě cca 4 % []. Více ež dvě třety úmrtí vlvem rakovy se vyskytuje v zemích s ízkým a středím příjmem. Podíl mortalty způsobeé rakovou klesá v řadě karcom plc, prsu, tlustého střeva a koečíku, žaludku a jater [3]. V zemích s vysokým příjmy umírá ejvíce mužů a rakovu plc a že a rakovu prsu. V zemích s ízkým příjmem závsí mortalta a jedotlvé dagózy především a převládajících rzkových faktorech, takže apř. v subsaharské Afrce je ejčastější příčou smrt že rakova děložího čípku.
K téměř polově úmrtí v důsledku zhoubých ádorů v zemích s ízkým a středím příjmy dochází př věku žším ež 70 let a k téměř 30 % úmrtí u osob mladších 60 let, což může mít závažé důsledky pro produktvtu, socálí a hospodářský rozvoj [4]. Za ejvýzamější rzkové faktory vzku rakovy jsou považováy faktory chováí zahrující ezdravou stravu a výžvové ávyky, edostatečou fyzckou aktvtu, užíváí tabáku a zvýšeou kozumac alkoholu, ale rověž fekce, jako je hepattda B, hepattda C (rakova jater), ldský DNA papllomavrus (rakova děložího čípku, koečíku, hltau, hlasvek), sprálí, mkroaeroflí, gram-egatví baktere Helcobacter pylor (rakova žaludku) apod. [5]. Kromě toho je mortalta rakovy fukcí úrově eozující a ozující radace a růzých evrometálích a profesích expozc v závslost a specfcké geografcké oblast a místích podmíkách [4]. Pokud se týká dvduálího rzka cdece zhoubých ovotvarů, odhaduje se, že především v relac ke změám věkového složeí populace se zvýší z hodoty 1,9 10-3 v roce 01 [6] a hodotu,7 10-3 v roce 030, přčemž téměř dvě třety cdece všech okologckých dagóz se budou vyskytovat v zemích s ízkým a středím příjmy [7]. Staoveí vývojových tredů dvduálího rzka cdece a mortalty jedotlvých dagóz rakovy ve sledovaých zemích a regoech a adekvátích korelací mez m představují báz posouzeí kvaltatvího vývoje dagostckých a terapeutckých metod, osvěty obyvatelstva, staoveí rzkových faktorů ve zkoumaých regoech pro porovávaé dagózy, komparac rzkových pozc apod. [8, 9 aj.]. Proto se aše skupa rozhodla vyhodott užtím statstckých metod tredy vývoje dvduálích rzk cdece a mortalty a vybraých korelací jedotlvých dagóz kolorektálího karcomu a zhoubého ádoru slvky břší. Kolorektálí karcom byl zvole z důvodu, že zaujímá třetí příčku mez celosvětově ejčastěj se vyskytujícím malgtam a protože ČR patří v celosvětové cdec mortaltě kolorektálího karcomu a předí příčky. V roce 01 áleželo ČR u mužského pohlaví čtvrté a u žeského pohlaví šestácté místo a světě [10]. Vedle vysoké a stoupající cdece vykazuje toto oemocěí vysokou mortaltu způsobeou zejméa převládající dagostkou oemocěí až v pokročlých stádích, kdy jsou léčebé postupy jž začě omezeé. Podle mezárodí statstcké klasfkace emocí a přdružeých zdravotích problémů áleží do skupy dagóz ádorů trávcího ústrojí C15-C6. Samotý kolorektálí karcom emá jede kód, ale jde o dagózy C18-zhoubý ádor tlustého střeva, C19-zhoubý ádor rektosgmodeálího spojeí (část tlustého střeva a hrac esovté klčky a koečíku), C0-zhoubý ádor koečíku a C1-zhoubý ádor řt a řtího kaálu [11]. Dagóza C5-zhoubý ádor slvky břší byla zvolea proto, že exstuje dosud mmum zalostí o příčě vzku a léčbě oemocěí a výzamě arůstá cdece [1]. Použté metody Idvduálí rzko cdece, resp. mortalty sledovaého karcomu bylo kalkulováo a osobu a rok a představuje pravděpodobost vzku ových případů, resp. úmrtí zazameaých ve sledovaém roce [13]. K modelováí vývoje časové závslost dvduálích rzk byla aplkováa leárí, resp. eleárí regresí aalýza, která je založea a studu závslost dvou kvattatvích zaků, závslé proměé Y (dvduálí rzko cdece, resp. mortalty dagózy) a ezávslé proměé X (čas t). Matematcky lze závslost vyjádřt rovcí (1): Y = f ( X ) Vzhledem k faktu, že jsou X a Y jsou statstcké zaky, přechází závslost v tzv. regresí fukc (), kde y, resp. x, představují hodoty zaku Y, resp. X a e áhodou složku [14]. (1)
y = f ( x) Test výzamost regresího modelu za účelem ověřeí jeho chováí jako celku byl realzová F-testem [15]. Hypotéza H 0 s alteratvou H 1 jsou vyjádřey vztahem (3), v ěmž symbol β 0 = q reprezetuje hodotu absolutího čleu, β 1, β, β a jsou hodoty čleů polyomu prvího, druhého až a-tého stupě a j a N β 0 β 1 β, β a Re, kde N je symbol pro možu všech přrozeých a Re všech reálých čísel. H e β 0 = q, q 0, β1 = β =... β a = 0 H : β j 0 pro j 1,, 3,... a 0 : = Testovým krtérem je statstka dle rovce (4), v íž y je -tá hodota závsle proměé, ŷ -tá teoretcká hodota závsle proměé, y středí hodota závsle proměé, d = a + 1, počet prvků výběrového souboru a F kvatl Fsher-Sedecorova rozděleí. F = = 1 = 1 ( y y) ( c 1) 1 1 ( yˆ y) ( c) Krtcký obor W a je vymeze vztahem (5), kde α je zvoleá hlada výzamost a hodoty c - 1 a c představují počty stupňů volost Fsher-Sedecorova rozděleí. W a : F {( d 1); ( ) } F1 α / ; d (5) Pokud př testováí hodota F pade do krtckého oboru F ; {( d 1), ( ) } () (3) (4) 1 α / d, hypotéza H 0 se zamítá a přjímá se hypotéza alteratví, což prokazuje závslost mez proměým X a Y zkoumaého modelu v souladu s příslušým polyomem a hladě výzamost α. Testováí hypotézy dle vztahu (3) lze provést také pomocí p-hodoty, jejímž porováím s hladou výzamost α se obdrží detcké závěry [15]. Testováí ormalty souborů proběhlo pomocí výběrových koefcetů škmost, špčatost a jejch kombovaým testem [16]. Nechť H 0 představuje hypotézu, že výběrový soubor má ormálí rozděleí a H 1 hypotézu, že výběrový soubor pochází z esymetrckého rozděleí. Následě se vypočte se testovací statstka u 3 ve shodě se vztahem (6), v ěmž a 3 začí koefcet škmost výběrového souboru počet jeho prvků [15]. Je-l u u1 /, ulová hypotéza H 0 se zamítá, přčemž u 1-α/ zameá kvatl 3 α ormálího rozděleí N(0; 1) a hladě výzamost α. u a 3 u 3 = 1 (6) 6 ( ) ( 1) ( 3) + + Aalogcky se vypočte testovací statstka u 4 v souladu se vztahem (7) a jestlže u, ulová hypotéza H 0 se zamítá. 4 1 α /
6 a4 + + 1 u 4 = (7) 1 4 ( ) ( 3) ( + 1) ( + 3) ( + 5) Pokud se podaří zamítout ulovou škmost ebo špčatost, prohlašuje se, že výběr z ormálího rozděleí epochází. Na výsledky testů ulové škmost a špčatost byl aplková kombovaý test výběrové škmost a špčatost. Je založe a skutečost, že součet čtverců c ormovaých velč χ ;{ } u 3 a u 4 má Pearsoovo rozděleí 1 α ν = se dvěma stup ν = volost. V tomto případě se ejprve vypočte hodota součtu čtverců c dle rovce (8) a paklže χ α c 1 ;{ ν = zamíte. }, ulová hypotéza H 0 o ormálím rozděleí se a hladě výzamost α d = + (8) u 3 u4 Kvattatví těsost vztahu leárí korelace mez dvěma spojtým áhodým proměým X a Y s ormálím rozděleím obou proměých bylo zjštěa parametrckým testem Pearsoova korelačího koefcetu r Pe -1; 1. Jeho hodota byla kalkulováa z párových hodot korelačích dvojc závsle y, a ezávsle x proměých. Př staoveí leárí korelačí závslost dle Pearsoova korelačího koefcetu r Pe byly užty odchylky hodot x a y od průměrů x, y, jak je evdetí z rovce (9), kde symboly s x a s y začí směrodaté odchylky výběrových souborů spojtých áhodých proměých X a Y [15]. r Pe = = 1 ( x x ) ( y y ) = 1 = 1 (9) ( x x ) = 1 ( y y) = ( x y ) x y ( 1) s s x y Čím větší je absolutí hodota r Pe, tím těsější je korelace mez oběma proměým. Takto vypočteý korelačí koefcet r Pe, reprezetuje pouze jeho odhad ρ Pe. Aby bylo možé zjstt výzamost korelace bylo uté výběrový korelačí koefcet r Pe, testovat užtím Studetova t-testu. Testováa byla ulová hypotéza o ezávslost, tj. H 0 : ρ Pe = 0 podle testovací statstky (10), v íž s r reprezetuje středí chybu korelačího koefcetu r Pe, vypočteou podle vztahu (11). 1 t = r Pe ( sr ) (10) sr = ( 1 rpe ) ( ) (11) Vypočteé testovací krtérum t se posléze porová s tabelovaou krtckou hodotou t 1 - α/;{ν} pro zvoleou hladu výzamost α a stupeň volost v =. Je-l t > t 1 - α/;{ν} hypotéza H 0 o ezávslost sledovaých áhodých velč X, Y se zamíte, což zameá, že korelačí koefcet r Pe je a hladě α výzamý [15]. Těsost závslost výběrových souborů dvduálích rzk s asymetrckým rozděleím aspoň jedoho z ch byl posuzová pomocí Spearmaova korelačího koefcetu r Sp, [14].
Předpokladem aplkace metody byl shodý počet dat v porovávaých souborech, ezamětelost jejch pořadí a výskyt závsle x a ezávsle y proměých a témže řádku. Spearmaův korelačí koefcet r Sp byl vypočte dle vztahu (1): r 6 = 1 (1) ( 1) = 1 Sp D v ěmž D představuje druhou mocu rozdílu mez pořadím hodot ezávsle proměé x a závsle proměé y -té korelačí dvojce ve vzestupě č sestupě uspořádaých souborech statstckých velč X a Y a je počet korelačích dvojc. Vypočteý koefcet se porová s tabelovaým krtckým hodotam Spearmaova korelačího koefcetu r Sp (α, ) pro zvoleou krtckou oblast α a počet korelačích dvojc [4]. Jestlže je r Sp > r Sp (α, ), je závslost mez oběma soubory dat a hladě výzamost α výzamá. Výsledky a dskuze Na základě údajů získaých z epdemologcké databáze o počtu absolutích případů cdece a mortalty sledovaých druhů karcomů [17] a databáze o počtu obyvatel ČR [18] byla ejprve pomocí rovce (13) kalkulováa dvduálí rzka cdece a mortalty zkoumaých karcomů pro každý rok období 1977-014. R (13) 1, k ( I, resp. M ) = x, k ( I, resp. M ) k V rovc (1) představuje symbol R, k (I, resp. M) dvduálí rzko cdece (I), resp. mortalty (M) -té dagózy zhoubého ovotvaru v k-tém roce, x, k (I, resp. M) odpovídající počet absolutích případů a koečě k středí stav počtu obyvatelstva ČR v k-tém roce. Sledováy byly tredy vývoje dvduálího rzka cdece a mortalty zhoubých ovotvarů čtyř dagóz kolorektálího karcomu, jejch sumy a karcomu slvky břší v období let 1977-014. Příslušé tredy byly vyhodocey užtím leárí, resp. eleárí polyomcké kvadratcké regrese. Ještě před vlastím staoveím tredu vývoje však bylo ezbyté otestovat ormaltu každého z výběrových datových souborů, aby měly výstupy vyšší vypovídací schopost. K testováí sloužly testy výběrové škmost, špčatost a jejch kombovaý test. Výběrové soubory, u chž bylo prokázáo asymetrcké rozděleí, byly trasformováy aplkací dekadckého logartmu dvduálího rzka za účelem získáí souborů dat blížících se ormálímu rozděleí. Výsledky testů ormalty souborů zkoumaých typů dagóz jsou prezetováy v tab. 1. Z tab. 1 je zřejmé, že ormalta byla prokázáa výhradě pro soubory dvduálího rzka cdece dagózy C19 zhoubého ovotvaru rektosgmodeálího spojeí, cdec a mortaltu dagóz C1 řtě a řtího kaálu a dagózu C5 slvky břší. Idvduálí rzko cdece zhoubého ovotvaru rektosgmodeálího spojeí bylo přes skutečost, že soubor dat vykazuje symetrcké rozděleí z pragmatckého aspektu zlogartmováo, aby bylo možé sledovat tredy vývoje cdece a mortalty v jedoté stupc.
Tab. 1 Výsledky testů ormalty výběrových souborů dvduálího rzka zkoumaých karcomů P-výběrový soubor pochází z ormálího rozděleí; N-výběrový soubor epochází z ormálího rozděleí. Druh dagózy zhoubého ovotvaru Test výběrové škmost Test výběrové špčatost Kombovaý test Sumárí výstup Icdece Mortalta Icdece Mortalta Icdece Mortalta Icdece Mortalta C18 tlusté střevo P N N P P N N N C19 rektosgmodeálí spojeí P N P N P N P N C0 koečík-recta P N N N P N N N C1 řť a řtí kaál P P P P P P P P C18-C1 tlusté střevo a koečík P N N N P N N N C5 slvka břší P P P P P P P P Tred vývoje cdece a mortalty dagózy C1 ebyl pro velm ízký počet absolutích případů ve srováí s ostatím zkoumaým dagózam, a s tím souvsejícím začě vysokým rozptylem dat, sledová samostatě. Odpovídající data dagózy C1 však byla zahruta do sumárího rzka kolorektálího karcomu, tedy sumy cdece, resp. mortalty C18-C1. Získaé výstupy tredů vývoje sledovaých dagóz jsou zázorěy a obr. 1 až obr. 5. Obr. 1 Tred vývoje dvduálího rzka cdece a mortalty dagózy C18 zhoubého ovotvaru tlustého střeva
Obr. Tred vývoje dvduálího rzka cdece a mortalty dagózy C19 zhoubého ovotvaru rektosgmodeálího spojeí Obr. 3 Tred vývoje dvduálího rzka cdece a mortalty dagózy C0 zhoubého ovotvaru koečíku Obr. 4 Tred vývoje dvduálího rzka cdece a mortalty kolorektálího karcomu (dagózy C18-C1)
Obr. 5 Tred vývoje dvduálího rzka cdece a mortalty dagózy C5 zhoubého ovotvaru slvky břší Časový vývoj dvduálího rzka cdece a mortalty hodoceých dagóz reflektuje kromě samoté stuace v populac, další ejstoty spojeé apř. s věkovým složeím populace, vlvy souvsející se sledováím a regstrací ádoru, především co do úplost zazameáváí dat, odlšost spojeé se změam v dagostce, klasfkac ádoru, způsobu hlášeí apod. Ncméě přes všechy výše uvedeé ejstoty lze z provedeé aalýzy vyvodt ásledující závěry: a) Tred dvduálího rzka cdece všech zkoumaých dagóz vykazuje vyjma dagózy C19 zhoubého ovotvaru rektosgmodeálího spojeí leárí závslost progresvího charakteru, byť rzko cdece dagózy C18 a logcky sumy karcomů C18-C1 se zdá abírat v posledí době degresví tedec. Zmíěý fakt může být způsobe eje permaetě se zlepšujícím dagostckým metodam, rostoucím vzděláím populace, zejméa ve sféře prevece, ale rověž stoupající zátěží žvotího prostředí polutaty fyzkálího, chemckého a bologckého charakteru a obzvláště zvyšujícím se stresem a zhoršeou žvotosprávou většy populace. Výrazě ejvyšší směrce byla zazameáa u cdece dagózy C5 zhoubého ovotvaru slvky břší, což může sgalzovat výskyt ových specfckých rzkových faktorů. Sledováím tredu v růzých zemích a regoech může být rzkové faktory detfkováy. b) V případě dagózy C19 lze zhruba od roku 1998 regstrovat pokles dvduálího rzka cdece, což lze vysvětlt především efektvější prevecí a osvětou. c) Vývoje dvduálího rzka mortalty vykazuje lokálí maxmum u dagózy C18 a přelomu roků 006 a 007, u dagózy C19 v roce 1995, u dagózy C0 ke koc roku 1994 a u sumy oemocěí C18-C1 a počátku roku 003, jak lze zjstt pomocí prví a druhé dervace. Odtud lze usuzovat a zvyšující se úspěšost terape a aplkac pokročlejších léčebých metod apř. s využtím aočástc, zvláště př včasé dkac oemocěí. d) Idvduálí rzka cdece a mortalty dagózy C18 zhoubého ovotvaru tlustého střeva a sumy dagóz C18-C1 vykazují aalogcký průběh,
což lze vysvětlt často více ež 50% počtem absolutích případů dagózy C18 cdece mortalty v rámc skupy oemocěí C18-C1. e) Fukce vývoje dvduálího rzka cdece mortalty rakovy dagózy C5 slvky břší mají obdobý, oprot ostatím sledovaým dagózám relatvě prudký progresví charakter, což svědčí o tom, že efektvta léčby dskutovaého typu oemocěí zůstává a ízké úrov a úmrtost může v budoucu představovat začý společeský problém. Aplkací Spermaova koefcetu pořadové korelace byly a hladě výzamost α = 0,99 prokázáy závslost mez cdecí a mortaltou dagózy C18 a sumy oemocěí C19-C1. Stejým testem byla prokázáa a shodé hladě výzamost α = 0,99 závslost mez tredem cdece dagózy C18 a sumy dagóz C18-C1, shodě jako mez průběhem mortalty posuzovaých dagóz. Aplkace eparametrck0ho Spermaova testu tak kvattatvě potvrdla pozorovaý závěr v bodě d). Vzhledem k faktu, že výběrové soubory cdece a mortalty dagózy C5 zhoubého ádoru slvky břší vykazují symetrcké rozděleí, byl ke kvattatvímu vyjádřeí těsost vztahu obou souborů užt Pearsoův parametrcký test. Realzovaý test potvrdl a hladě výzamost α = 0,99 shodu mez tredem vývoje cdece a mortalty karcomu slvky břší, čímž bylo kvattatvě dokázáo kostatováí bodu e). Závěr V období let 1977-014 byly vyhodocey tredy vývoje dvduálích rzk cdece a mortalty čtyř dagóz kolorektálího karcomu a slvky břší v celostátím měřítku. Bylo prokázáo, že rzko cdece sgulárích dagóz kolorektálího karcomu, včetě jejch sumy, vyjma zhoubých ovotvarů rektosgmodeálího spojeí a řt a řtího kaálu vykazuje progresví tedec, což může být dokladem zaváděí kvaltějších dagostckých metod, zvýšeého zatížeí evrometu polutaty, rostoucího stresu a zhoršující se žvotosprávy obyvatelstva. Naopak pro rzko mortalty praktcky všech dagóz kolorektálího karcomu byl zazameá v posledím období pokles, což svědčí o zaváděí efektvějších metod terape, zvýšeé prevec a osvětě obyvatelstva. Karcom slvky břší vykazoval výrazě progresví charakter dvduálího rzka jak cdece, tak mortalty, což svědčí o aktuálě ízké efektvtě léčby a parcálě o mmálích pozatcích ve sférách příč vzku, prcpu účku a souboru rzkových faktorů podílejících se a vzku emoc. Uvedeé bylo potvrzeo a vysoké hladě výzamost též aplkací Pearsoova parametrckého testu. Zjštěý fakt může představovat v budoucu vážé důsledky pro produktvtu, socálí a hospodářský rozvoj společost. Současě byly pomocí Spearmaova koefcetu pořadové korelace zjštěy jé závslost a vymezey ejstoty př odhadu tredů vývoje rzk a specfkac korelací. Lteratura [1] Alwa, A. et al. Motorg ad Survellace of Chroc Nocommucable Dseases: Progress ad Capacty Hgh-Burde Coutres. The Lacet, 010, 376, 1861 1868.
[] World Health Orgazato (WHO). The Global Burde of Dsease: 004 Update. Geeva: WHO, 008. [3] Ferlay, J. et al. Estmates of Worldwde Burde of Cacer 008: GLOBOCAN 008. Iteratoal Joural of Cacer, 010, 17, 893-917. [4] World Health Orgazato (WHO). Global Status Report o Nocommucable Dseases 010. Descrpto of the Global Burde of Nocommucable Dseases, ther Rsk Factors ad Determats. Chapter 1. Burde: Mortalty, Morbdty ad Rsk Factors. Geeva: WHO, 010, pp. 10, 7. ISBN 978-9-4-1564-9. [5] Park, D. M. The Global Health Burde of Ifecto-Assocated Cacers the Year 00. Iteratoal Joural of Cacer, 006; 118, 3030-3044. [6] Ferlay, J. et al. Cacer Icdece ad Mortalty Worldwde: Sources, Methods ad Major Patters GLOBOCAN 01. Iteratoal Joural of Cacer, 015, 136 (5), E359-E386. [7] Iteratoal Agecy for Research o Cacer (IARC). Cacer Icdece ad Mortalty Worldwde. Lyo: IARC, 011, (IARC CacerBase No.10). [8] Segel, R. L., Mller, K. D., Jermal, A. Cacer Statstcs, 017. A Cacer Joural for Clcas, 017, 67, (1), 7-30. [9] Ezzat, M. et al. The Reversal of Fortues: Treds Couty Mortalty ad Cross-Couty Mortalty Dspartes the Uted States. PLoS Medce, 008, 5, (4). e66. [10] World Cacer Research Fud Iteratoal. Colorectal Cacer Statstcs [ole]. [016-04-04]. Aktualzováo [016-01-16]. URL: <http://www.wcrf.org/t/cacer-factsfgures/data-specfc-cacers/colorectal-cacer-statstcs>. [11] World Health Orgazato (WHO). Iteratoal Statstcal Classfcato of Dseases ad Related Health Problems. Geeva: WHO, 008, pp. 91-141. [1] Xao, A. Y. et al. Global Icdece ad Mortalty of Pacreatc Dseases: A Systematc Revew, Meta-Aalyss, ad Meta-Regresso of Populato-Based Cohort Studes. The Lacet Gastroeterology & Hepatology, 016, 1, (1), 45-55. [13] Božek, F., Urba, R. Maagemet rzka - Obecá část. 1. vyd. Bro: Uverzta obray, 008, s. 6. ISBN 978-80-731-59-7. [14] Weathgto, B. L., Cugham, C. J. L., Ptteger, D. J. Uderstadg Busess Research. 1 st Ed. Hoboke, New Jersey: Joh Wley & Sos, 01. 49 pp. ISBN 978-1-118-1346-9 [15] Melou, M., Mltký, J. Statstcká aalýza expermetálích dat.. vyd. Praha: Academa, 004. 953 s. ISBN 80-00-154-0. [16] Vose, D. 008. Rsk Aalyss. A Quattatve Gude. 3 rd Ed. Chchester: Joh Wley & Sos, Ltd. 008, pp. 97-100. ISBN 978-0-470-5184-5 [17] Isttut bostatky a aalýz. Epdemologe zhoubých ádorů v ČR - Aalýzy. [ole]. [017-01-9]. Aktualzováo [016-1-14]. URL: <http://www.svod.cz/>. [18] Český statstcký úřad. Obyvatelstvo-ročí časové řady. [ole]. [017-01-9]. Aktualzováo [015-06-11]. URL: < https://www.czso.cz/csu/czso/obyvatelstvo_hu >.