P ÍLOHA I SOUHRN ÚDAJ O P ÍPRAVKU

P ÍLOHA I SOUHRN ÚDAJ O P ÍPRAVKU 1

1. NÁZEV P ÍPRAVKU DUKORAL suspenze a šumivé granule pro p ípravu perorální suspenze Vakcína proti chole e (inaktivovaná, perorální) 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna dávka (3 ml) suspenze vakcíny obsahuje: Celkem 1x10 11 vibrií následujících kmen : Vibrio cholerae O1 Inaba classicus (calore inactivatus) Vibrio cholerae O1 Inaba El Tor (formaldehydo inactivatus) Vibrio cholerae O1 Ogawa classicus (calore inactivatus) Vibrio cholerae O1 Ogawa classicus (formaldehydo inactivatus) 25x10 9 vibrií* 25x10 9 vibrií* 25x10 9 vibrií* 25x10 9 vibrií* Cholera toxini B subunitas recombinans (r CTB) 1 mg (produkováno V. cholerae O1 Inaba, klasický biotyp, kmen 213.) * Po et vibrií p ed inaktivací. Pomocné látky: Monohydrát dihydrogenfosfore nanu sodného 1,7 mg, dihydrát hydrogenfosfore nanu sodného 9,4 mg, chlorid sodný 26 mg, hydrogenuhli itan sodný 3600 mg, bezvodý uhli itan sodný 400 mg, sodná s l sacharinu 30 mg, citronan sodný 6 mg. Jedna dávka obsahuje p ibližn 1,1 g sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Suspenze a šumivé granule pro p ípravu perorální suspenze. Suspenze dodávaná v lahvi ce je b lavá. Šumivé granule dodávané v sá ku jsou bílé. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace DUKORAL je indikován k aktivní imunizaci dosp lých a d tí od dvou let v ku proti chorob, jejímž p vodcem je Vibrio cholerae seroskupiny O1, kte í budou cestovat do endemických oblastí i do oblastí s probíhající epidemií. Užívání p ípravku DUKORAL se ídí oficiálními doporu eními s ohledem na epidemiologickou variabilitu a riziko nákazy nemocí v r zných zem pisných oblastech a za r zných cestovních podmínek. P ípravek DUKORAL není náhradou za standardní ochranná opat ení. V p ípad výskytu pr jmu je t eba zavést rehydrata ní režim. 4.2 Dávkování a zp sob podání 2

Základní vakcina ní schéma Standardní základní vakcinaci proti chole e p ípravkem DUKORAL tvo í dv dávky vakcíny pro dosp lé a d ti od šesti let v ku. D tem od dvou do šesti let se podávají dávky t i. Interval mezi dávkami je minimáln 1 týden. Pokud mezi podáním jednotlivých dávek uplyne více než 6 týdn, je t eba základní imunizaci zahájit znovu. Imunizaci je t eba ukon it minimáln 1 týden p ed potenciální expozicí V. cholerae O1. Posilovací dávka (booster dávka) Pro trvalou ochranu proti chole e se doporu uje jedna posilovací dávka do dvou let u dosp lých a d tí od šesti let v ku a po šesti m sících u d tí od dvou do šesti let. Pro opakované podávání posilovacích dávek nejsou k dispozici žádné klinické údaje o ú innosti. Imunologické údaje ovšem ukazují, že pokud od poslední vakcinace uplynuly maximáln dva roky, m la by být podána jedna posilující dávka. Pokud od poslední vakcinace uplynula doba delší než dva roky, je t eba zopakovat základní vakcina ní schéma. D ti do dvou let DUKORAL byl podáván d tem ve v ku od jednoho do dvou let ve studiích bezpe nosti a imunogenicity, ale ú innost ochrany nebyla u této v kové skupiny zkoumána. P ípravek DUKORAL se proto nedoporu uje podávat d tem do dvou let v ku. Starší osoby Údaje o ú innosti ochrany této vakcíny u subjekt ve v ku 65 a více let jsou velmi omezené. Zp sob podání: Vakcína je ur ena k perorálnímu podání. P ed požitím je t eba suspenzi vakcíny smísit s roztokem hydrogenuhli itanu sodného. Hydrogenuhli itan sodný se dodává jako šumivé granule, který je t eba rozpustit ve sklenici studené vody (p ibližn 150 ml). Suspenze vakcíny se poté smísí s roztokem hydrogenuhli itanu sodného a vypije se do dvou hodin. Jednu hodinu p ed vakcinací a jednu hodinu po vakcinaci je t eba nejíst a nepít. Perorální podání jiných lé ivých p ípravk hodinu p ed podáním a hodinu po podání p ípravku DUKORAL není povoleno. D ti od dvou do šesti let v ku: polovina roztoku hydrogenuhli itanu sodného se odlije a zbývající ást (p ibližn 75 ml) se smísí s celým obsahem vakcíny v lahvi ce. 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na lé ivou látky nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo na formaldehyd. Podávání p ípravku DUKORAL je t eba odložit u subjekt trpících akutní chorobou gastrointestinálního traktu nebo akutním hore natým onemocn ním. 4.4 Zvláštní upozorn ní a opat ení pro použití DUKORAL Klinické údaje o ú innosti ochrany p ípravkem DUKORAL proti chole e po podání posilovacích dávek nejsou k dispozici. P ípravek DUKORAL poskytuje ochranu konkrétn p ed Vibrio cholerae seroskupiny O1. Imunizace nechrání p ed V. cholerae seroskupiny O139 ani jinými druhy vibrií. U subjekt nakažených virem HIV jsou k dispozici omezené údaje o imunogenicit a bezpe nosti vakcíny. Ú innost ochrany poskytované vakcínou nebyla zkoumána. Imunizace subjekt nakažených virem HIV by mohla vést k p echodnému zvýšení virové zát že. P ípravek DUKORAL nemusí u subjekt v pokro ilém stádiu onemocn ní virem HIV vyvolat vytvo ení ochranné hladiny protilátek. 3

Studie ú innosti u populace s vysokou prevalencí HIV však prokázala podobnou ochranu jako u jiných populací. Odpov protilátek u o kovaných s endogenní i iatrogenní imunosupresí m že být nedostate ná. Ve výrobním procesu se používá formaldehyd a m že být ve stopovém množství obsažen i v kone ném p ípravku. U subjekt, u nichž je známa hypersensitivita na formaldehyd, je t eba dbát zvýšené opatrnosti. P ípravek DUKORAL obsahuje p ibližn 1,1 g sodíku v jedné dávce, což je t eba brát v úvahu u pacient dodržujících dietu s kontrolovaným obsahem sodíku. Vakcína neposkytuje kompletní ochranu a je d ležité dodržovat standardní bezpe nostní opat ení, aby nedošlo k nákaze cholerou. 4.5 Interakce s jinými lé ivými p ípravky a jiné formy interakce Vakcína je labilní v kyselém prost edí. Jídlo a/nebo pití zvyšuje tvorbu žalude ních kyselin a ú inek vakcíny m že být snížen. Proto je t eba nejíst a nepít jednu hodinu p ed vakcinací a jednu hodinu po vakcinaci. Perorální podání jiných vakcín a lé ivých p ípravk jednu hodinu p ed vakcinací a jednu hodinu po vakcinaci není povoleno. P edb žné výsledky klinické studie zahrnující omezený po et dobrovolník neprokázaly žádné interakce v odpov di protilátek na p ípravek DUKORAL, pokud byla spole n s p ípravkem DUKORAL podávána živá perorální vakcína proti tyfu (enterosolventní tobolky). Imunitní odpov na živou vakcínu proti tyfu nebyla v této studii zkoumána. Obdobn byla sou asn s p ípravkem DUKORAL podávána vakcína proti žluté zimnici a nebyla pozorována žádná interakce s imunitní odpov dí na vakcínu proti žluté zimnici. Imunitní odpov na p ípravek DUKORAL nebyla zkoumána. V klinických studiích nebyly soub žn s p ípravkem DUKORAL podávány žádné jiné vakcíny/lé ivé p ípravky, v etn perorální vakcíny proti d tské obrn a antimalarik. 4.6 T hotenství a kojení Nejsou k dispozici žádné údaje o reproduk ní toxicit u zví at. Po pe livém posouzení p ínos a rizik lze vakcínu podat b hem t hotenství a kojení, a koliv nebyly provedeny žádné studie, které by se zabývaly touto tématikou. 4.7 Ú inky na schopnost ídit a obsluhovat stroje Nebyl prokázán žádný vliv na schopnost ídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí ú inky Bezpe nost p ípravku DUKORAL byla posuzována v klinických hodnoceních, jichž se ú astnili dosp lí i d ti od dvou let v ku; studie probíhaly v endemických zemích i mimo n a zabývaly se cholerou a enterotoxigenní Escherichia coli (ETEC) produkující termolabilní enterotoxin (LT). V pr b hu klinických hodnocení bylo podáno p es 94 000 dávek p ípravku DUKORAL. Vyhodnocení bezpe nosti se v jednotlivých hodnoceních lišilo s ohledem na zp sob sledování, definici symptom a následné kontrolní období. Ve v tšin studií byly nežádoucí p íhody sledovány pasivn. Nej ast ji hlášené nežádoucí ú inky, jako byly gastrointestinální symptomy, v etn bolestí b icha, pr jm, neschopnosti udržet stolici, nausey a zvracení, se vyskytovaly ve skupin užívají p ípravek s podobnou etností jako ve skupin, která dostávala placebo. 4

Klasifikace dle frekvence: Velmi asté ( 1/10); asté ( 1/10 až 0, <1/10); mén asté ( 1/1 000 až <1/100); vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údaj nelze ur it). V každé skupin etností jsou nežádoucí ú inky se azeny podle klesající závažnosti. Poruchy metabolismu a výživy Vzácné Ztráta chuti k jídlu/nechutenství Velmi vzácné Dehydratace Poruchy nervového systému Mén asté Bolest hlavy Vzácné Závrat Velmi vzácné Ospalost, insomnie, mdloby, snížená citlivost chu ových bun k Respira ní, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné Dechové p íznaky (v etn rinitidy a kašle) Gastrointestinální poruchy Mén asté Pr jem, k e e v b iše, bolest b icha, plynatost (nadýmání), diskomfort v krajin b išní Vzácné Zvracení, nauzea Velmi vzácné Bolest v krku, dyspepsie Poruchy k že a podkožní tkán Velmi vzácné Pocení, vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkán Velmi vzácné Bolest v kloubech Celkové poruchy a reakce v míst aplikace Vzácné Hore ka, nevolnost Velmi vzácné Únava, t es Nežádoucí ú inky hlášené po uvedení p ípravku na trh Další nežádoucí ú inky hlášené v období, kdy byl p ípravek sledován po uvedení na trh, jsou uvedeny níže. Infek ní a parazitární onemocn ní: gastroenteritida Poruchy krve a lymfatického systému: lymfadenitida Poruchy nervového systému: parestézie Cévní poruchy: hypertenze Respira ní, hrudní a mediastinální poruchy: dušnost, zvýšené množství sputa Gastrointestinální poruchy: plynatost Poruchy k že a podkožní tkán : kop ivka, angioedém, pruritus Celkové poruchy a reakce v míst aplikace: bolesti, syndrom podobný ch ipce, asténie, zimnice 4.9 P edávkování Údaje o p edávkování jsou velmi omezené. Hlášené nežádoucí ú inky odpovídají t m, které byly pozorovány po doporu eném dávkování. 5

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Bakteriální vakcíny, ATC kód: J07AE01 Mechanismus p sobení Vakcína obsahuje celé usmrcené baktérie V. cholerae O1 a rekombinantní netoxickou B subjednotku choleratoxinu (CTB). Ve vakcín jsou obsaženy bakteriální kmeny serotypu Inaba a Ogawa a biotypu El Tor a klasické biotypy. P ípravek DUKORAL se podává peroráln s pufrem hydrogenuhli itanu, který chrání antigeny p ed žalude ními kyselinami. Vakcína p sobí tak, že indukuje tvorbu protilátek proti bakteriálním složkám i proti CTB. Antibakteriální intestinální protilátky blokují vazbu bakterií na st evní st nu, ímž zabra ují kolonizaci V. cholerae O1. Antitoxinové intestinální protilátky zabra ují tomu, aby se toxin cholery navázal na povrch st evní sliznice, ímž se p edchází pr jmovým p íznak m vyvolaným p sobením toxinu. Termolabilní toxin (LT) enterotoxigenní E. coli (ETEC ) je strukturáln, funk n i imunologicky podobný CTB. Oba toxiny vykazují z imunologického hlediska zk íženou reaktivitu. Ú innost proti chole e Ú innost proti chole e byla posuzována ve t ech randomizovaných dvojit slepých klinických hodnoceních kontrolovaných placebem. Studie probíhaly v Bangladéši (endemická oblast) a v Peru (neendemická oblast). Po et pacient za azených do studie, režimy dávkování a následná kontrolní období jsou uvedeny v následující tabulce. Místo studie Rok Režim dávkování Po et (v ková skupina) Cholera Bangladéš 1985-88 3 dávky v 6týdenních intervalech 89 152 (2-65 let) Peru, 1994 2 dávky v intervalu 7-11 dní 1 563 vojenská (18-65 let) ást Peru, Pampy 1993-95 2 dávky v dvoutýdenním intervalu a jedna posilovací dávka podaná po roce 21 924 (2-65 let) Následná kontrola 6 m síc - 5 let 5 m síc 2 roky V terénní studii v Bangladéši byla ochrana poskytovaná p ípravkem DUKORAL v celé populaci 85 % (95 % interval spolehlivosti - CI: 56, 95, analýza založená na množin subjekt bez závažných odchylek od studijního protokolu per-protocol analysis) po dobu prvních šesti m síc následného kontrolního období. Doba, po niž vakcína poskytovala ochranu, se lišila v závislosti na v ku a trvala 6 m síc u d tí a 2 roky u dosp lých (viz následující tabulka). Explora ní analýza nazna uje, že 2 dávky vakcíny jsou u dosp lých stejn ú inné jako dávky 3. Tabulka: Ochrana p ed cholerou ve studii konané v Bangladéši (per-protocol analysis) Ochrana, % (95 % CI) Dosp lí a d ti > 6 let D ti ve v ku 2-6 let 6 m síc 76 (30, 92) 100 1. rok 76 (60, 85) 44 (10, 65) 2. rok 60 (36, 76) 33 (-23, 64) Ve druhém hodnocení, které se konalo v Peru a do n jž byli za azeni vojenští rekruti, byla krátkodobá ochrana proti chole e po dvou dávkách vakcíny 85 % (95 % CI: 36, 97, per-protocol analysis). Ve t etí studii, která se konala ve volném terénu v Peru, se v pr b hu prvního roku neprokázala žádná ochrana proti chole e. Po posilovací dávce, která byla podána 10 12 m síc po základní imunizaci, byla ochrana v pr b hu druhého roku 60,5 % (95 % CI: 28, 79). 6

Ochrana poskytovaná p ípravkem DUKORAL proti chole e nebyla zkoumána po opakovaném podání posilovacích dávek. Imunogenicita Nebyly stanoveny žádné imunologické koreláty ochrany proti chole e po perorální vakcinaci. Existuje slabá korelace mezi odpov dí protilátek v séru, v etn odpov dí protilátek s vibriocidní aktivitou, a ochranou. Ochrannou imunitu pravd podobn zprost edkují lokáln vylu ované intestinální IgA protilátky. Vakcína vyvolala odpov intestinálního antitoxinu IgA u 70 100 % o kovaných subjekt. Sérové vibriocidní protilátky proti bakteriálním složkám byly patrné u 35 55 % o kovaných subjekt a antitoxinové protilátky u 78 87 % o kovaných subjekt. Posilovací dávka vyvolala anamnestickou odpov, která poukazovala na imunitní pam. Trvání imunitní pam ti se u dosp lých odhaduje nejmén na dva roky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Není relevantní. 5.3 P edklinické údaje vztahující se k bezpe nosti P edklinické zkoušky bezpe nosti nebyly u této vakcíny provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Suspenze: Monohydrát dihydrogenfosfore nanu sodného Dihydrát hydrogenfosfore nanu sodného Chlorid sodný Voda na injekci Šumivé granule : Hydrogenuhli itan sodný Kyselina citrónová Uhli itan sodný Sodná s l sacharinu Citronan sodný Malinová p íchu 6.2 Inkompatibility P ípravek DUKORAL se smí mísit pouze s dodávaným šumivým zrn ným práškem rozpušt ným ve vod. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento lé ivý p ípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími lé ivými p ípravky. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. Po rozpušt ní šumivého zrn ného prášku ve vod a p idání suspenze vakcíny se sm s musí vypít do dvou hodin. 7

6.4 Zvláštní opat ení pro uchovávání Uchovávejte v chladni ce (2 C 8 C). Chra te p ed mrazem. 6.5 Druh obalu a velikost balení 3 ml suspenze vakcíny se plní do lahvi ek (ze skla typu I). Lahvi ka je opat ena pryžovou zátkou (bromobutylová pryž) a šroubovacím ví kem. 5,6 g šumivých granulí se plní do sá k opat ených vnit ní polyesterovou/ld-polyetylénovou vrstvou a vn jší aluminiovou/ld-polyetylénovou vrstvou. Jedna dávka vakcíny se dodává spole n s jedním sá kem šumivých granulí. Velikosti balení: 1x 1 dávka, 2x 1 dávka, 20x 1 dávka Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opat ení pro likvidaci p ípravku a pro zacházení s ním Šumivé granule je t eba rozpustit v p ibližn 150 ml studené vody. Lahvi ku s vakcínou je t eba prot epat a suspenze vakcíny se potom p idá k roztoku hydrogenuhli itanu sodného a dob e se smísí, aby vznikl bezbarvý, mírn zakalený roztok. D ti ve v ku 2 6 let: polovina roztoku hydrogenuhli itanu sodného se vylije a zbývající ást (p ibližn 75 ml) se smísí s celým obsahem lahvi ky s vakcínou. Všechen nepoužitý p ípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI SBL Vaccin AB S-105 21 Stockholm Švédsko 8. REGISTRA NÍ ÍSLO(A) EU/1/03/263/001-003 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 28. dubna 2004 Datum posledního prodloužení: 10. DATUM REVIZE TEXTU MM/RRRR Podrobné informace o tomto p ípravku jsou uve ejn ny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. 8