Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls18988/2011

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls18988/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Oxaliquid 5 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 5 mg oxaliplatinum. 10 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 50 mg oxaliplatinum. 20 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 100 mg oxaliplatinum. 30 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 150 mg oxaliplatinum. 40 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 200 mg oxaliplatinum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Čirá, bezbarvá tekutina. ph: 4.0 6,0 Osmolalita: 140 mosmol/kg. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Oxaliplatina v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) je indikována k: Adjuvantní léčbě III. stadia (Duke C) karcinomu tlustého střeva po úplné resekci primárního nádoru K léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. 4.2 Dávkování a způsob podání Příprava injekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna speciálně školeným personálem se znalostí používaných léčivých přípravků za podmínek, které zaručují neporušenost léčivého přípravku, ochranu životního prostředí a zvláště osob, které s léčivými přípravky zacházejí, v souladu s předpisy zdravotnického zařízení. To vyžaduje vyčlenění prostor k tomuto účelu. V těchto prostorách je zakázáno kouřit, jíst nebo pít (podrobné informace viz bod 6.6). Dávkování POUZE PRO DOSPĚLÉ Doporučená dávka oxaliplatiny v adjuvantní léčbě je 85 mg/m 2 intravenózně opakovaná každé 2 týdny ve 12 cyklech (6 měsíců). 1

2 Doporučená dávka oxaliplatiny v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je 85 mg/m 2 intravenózně opakovaná každé 2 týdny. Uvedené dávkování je třeba upravit podle individuální snášenlivosti (viz bod 4.4). Oxaliplatina by měla být vždy podávána před fluoropyrimidiny tj. 5-fluorouracilem (5FU). Oxaliplatina se podává formou 2 až 6 hodinové intravenózní infuze ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) k dosažení koncentrace mezi 0,2 mg/ml a 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je nejvyšší koncentrace pro oxaliplatinu v dávkách 85 mg/m 2 v klinické praxi. Oxaliplatina byla používána zejména v kombinaci s kontinuální infuzí 5-fluorouracilu. Při dvoutýdenním léčebném schématu byl kombinován bolus a kontinuální infuze 5-fluorouracilu. Zvláštní skupiny pacientů - Poškození ledvin: Podávání oxaliplatiny nebylo studováno u pacientů s těžkým renálním poškozením (viz bod 4.3). U pacientů se středně těžkým renálním poškozením lze začít léčbu normální doporučenou dávkou (viz bod 4.4). Dávku není třeba upravovat u pacientů s mírnou renální dysfunkcí. - Poškození jater: Ve klinické studii fáze I zahrnující pacienty s různým stupněm poškození jater se prokázalo, že frekvence a stupeň závažnosti hepato-biliární poruchy souvisely s progresí onemocnění a zhoršením funkčních jaterních testů při počátečním vyšetření. Ve skupině pacientů s abnormálními jaterními testy nebylo třeba zvláštní úpravy dávkování během klinického sledování. - Starší pacienti: Při podávání oxaliplatiny samostatně nebo v kombinaci s 5-fluorouracilem osobám starším 65 let nebylo pozorováno žádné zvýšení závažné toxicity. V důsledku toho tedy nebylo nutno u starších osob speciálně upravovat dávkování. - Pediatričtí pacienti: Neexistuje relevantní indikace pro použití oxaliplatiny u dětí. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii u pediatrické populace se solidními nádory nebyla stanovena (viz bod 5.1). Způsob podání Oxaliplatina se podává formou intravenózní infuze. Podávání oxaliplatiny nevyžaduje hyperhydrataci. Oxaliplatina naředěná ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy na koncentraci nejméně 0,2 mg/ml se musí podávat formou infuze do periferní žíly nebo centrálním žilním katetrem po dobu 2 až 6 hodin. Infuze oxaliplatiny musí vždy předcházet podání 5-fluorouracilu. V případě extravazace musí být podávání okamžitě přerušeno. Návod k použití Před použitím musí být oxaliplatina dále zředěna. K ředění koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku lze použít pouze 5 % roztok glukózy (viz bod 6.6). 2

3 4.3 Kontraindikace Oxaliplatina je kontraindikována u pacientů, kteří - jsou přecitlivělí na oxaliplatinu nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku, - kojí, - mají myelosupresi zjištěnou před začátkem prvního cyklu léčby na základě počtu neutrofilů < 2x10 9 /l a/nebo počtu trombocytů < 100x10 9 /l; - mají periferní senzorická neuropatii s funkčním poškozením před prvním cyklem léčby; - mají těžké poškození renálních funkcí (s clearance creatininu menší než 30 ml/min). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Oxaliplatinu lze podávat jen na specializovaných onkologických odděleních a pod dohledem zkušeného onkologa. Použití u těhotných žen viz bod 4.6. Vzhledem k omezeným informacím o bezpečnosti podávání pacientům se středně těžkým poškozením renálních funkcí by před podáním přípravku měl být zvážen poměr přínosu a rizika pro pacienta. V tomto případě by renální funkce měly být důkladně monitorovány a dávka by měla být upravena dle toxicity. Pacienti, kteří mají v anamnéze alergickou reakci na jiné sloučeniny platiny, by měli být pečlivě sledováni z hlediska symptomů alergické reakce. V případě reakce anafylaktického typu po podání oxaliplatiny je nutno okamžitě ukončit infuzi a nasadit odpovídající symptomatickou léčbu. Opakované podání oxaliplatiny je v tomto případě kontraindikováno. V případě extravazace oxaliplatiny musí být infuze okamžitě ukončena a zahájena běžná lokální symptomatická léčba. Neurologická toxicita oxaliplatiny by měla být pečlivě sledována, zvláště pak v případě kombinované léčby s dalšími léčivými přípravky vykazujícími specifickou neurologickou toxicitu. Před každým podáním a pravidelně po podání by měl být pacient neurologicky vyšetřen. Pokud se u pacienta objeví akutní laryngofaryngeální dysestézie (viz bod 4.8) během 2-hodinové infuze nebo několika prvních hodin po infuzi, další dávky oxaliplatiny je nutno podávat formou 6- hodinové infuze. Pokud se objeví neurologické symptomy (parestézie, dysestézie), doporučují se následující úpravy dávek oxaliplatiny v závislosti na trvání a závažnosti těchto příznaků: Pokud symptomy přetrvávají déle než sedm dnů a jsou obtěžující, následující dávka oxaliplatiny by měla být snížena z 85 na 65 mg/m 2 (léčba metastazujícího onemocnění) nebo 75 mg/m 2 (adjuvantní léčba). V případě parestézií bez funkčního poškození přetrvávajících až do dalšího léčebného cyklu by následující dávka měla být snížena z 85 na 65 mg/m 2 (léčba metastazujícího onemocnění) nebo 75 mg/m 2 (adjuvantní léčba). Pokud přetrvávají parestézie s funkčním poškozením do následujícího cyklu, léčba oxaliplatinou by měla být přerušena. Pokud se tyto symptomy po přerušení léčby oxaliplatinou zmírní, lze zvážit obnovení léčby. Pacienti by měli být informováni o možnosti přetrvávání příznaků periferní senzorické neuropatie po ukončení léčby. Lokalizované středně těžké parestézie nebo parestézie, které mohou narušovat funkční aktivity, mohou přetrvávat až 3 roky po ukončení adjuvantní léčby. 3

4 Gastrointestinální toxické účinky oxaliplatiny projevující se nauzeou a zvracením opravňují preventivní a/nebo terapeutické podání antiemetické léčby (viz bod 4.8). Těžký průjem/zvracení může způsobit dehydrataci, paralytický ileus, střevní obstrukci, hypokalémii, metabolickou acidózu a renální poškození zejména při kombinaci oxaliplatiny s 5-fluorouracilem. Projevy hematologické toxicity (počet neutrofilů < 1,5x10 9 /l a/nebo počet trombocytů < 50x10 9 /l) jsou důvodem k odložení následujícího terapeutického cyklu až do zlepšení hematologických parametrů k přijatelným hodnotám. Kompletní krevní obraz včetně diferenciálu bílých krvinek by měl být vyšetřen na počátku léčby, a dále před každým cyklem. Pacienti musí být přiměřeně informováni o riziku průjmu/zvracení, mukozitidy/stomatitidy a neutropenie po podání oxaliplatiny a 5-fluorouracilu tak, aby dokázali urgentně kontaktovat svého ošetřujícího lékaře kvůli vhodné léčbě. Pokud se mukozitida/stomatitida vyskytne s neutropenií nebo bez ní, další léčba by měla být odložena, dokud nedojde ke zotavení z mukozitidy/stomatitidy na stupeň 1 nebo menší a/nebo dokud počet neutrofilů není 1,5x10 9 /l. Pokud se podává oxaliplatina v kombinaci s 5-fluorouracilem (s kyselinou folinovou či bez ní), měla by se dávka 5-fluorouracilu upravit podle jeho toxických účinků. V případě průjmu 4. stupně, neutropenie stupně (počet neutrofilů < 1,0x10 9 /l), trombocytopenie stupně (počet trombocytů < 50x10 9 /l) by měla být dávka oxaliplatiny snížena z 85 na 65 mg/m 2 (léčba metastazujícího onemocnění) nebo 75 mg/m 2 (adjuvantní léčba) za současného snížení dávky 5- fluorouracilu podle potřeby. V případě nevysvětlených respiračních symptomů, jako je neproduktivní kašel, dušnost, plicní chrůpky nebo radiologicky zjištěné plicní infiltráty, by podávání oxaliplatiny mělo být přerušeno, dokud následná plicní vyšetření nevyloučí intersticiální onemocnění plic (viz bod 4.8). V případě abnormálních výsledků jaterních testů nebo portální hypertenze, která není obvyklým důsledkem jaterních metastáz, je třeba zvážit možnost velmi zřídka se vyskytujících případů vaskulárních poruch vyvolaných léky. V předklinických studiích byly u oxaliplatiny pozorovány genotoxické účinky. Pacientům mužského rodu léčeným oxaliplatinou se proto doporučuje chránit se před početím dítěte během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby a před léčbou si zjistit možnost konzervace spermií, protože oxaliplatina může mít antifertilní účinek, který může být nevratný. Ženy by během léčby oxaliplatinou neměly otěhotnět a měly by používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Imunosupresivní účinky/zvýšený sklon k infekcím: Podávání živých či oslabených očkovacích látek pacientům s oslabenou imunitou v důsledku podávání chemoterapeutik včetně oxaliplatiny může vyvolat závažné či fatální infekce. U pacientů léčených oxaliplatinou se nesmí aplikovat živé očkovací látky. Očkovací látky neobsahující živé organismy nebo obsahující inaktivované organismy mohou být podávány, odpověď na tyto očkovací látky však může být snížena. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce U pacientů, kterým byla podána jednotlivá dávka 85 mg/m 2 oxaliplatiny bezprostředně před podáním 5-fluoruacilu, nebyla pozorována žádná změna v expozici 5-fluorouracilu. In vitro nebylo pozorováno signifikantní vytěsnění oxaliplatiny z vazby na plazmatické proteiny následujícími látkami: erythromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a valproát sodný. 4.6 Těhotenství a kojení 4

5 V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje týkající se bezpečnosti přípravku při jeho podávání v průběhu těhotenství. Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se nedoporučuje užívání oxaliplatiny během těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět a nepoužívají antikoncepci. Oxaliplatinu lze použít pouze po důkladném zvážení poměru přínosu a rizika pro plod a se souhlasem pacientky. Spolehlivá antikoncepce musí být užívána během léčby a po vysazení léčby ještě 4 měsíce u žen a 6 měsíců u mužů. Oxaliplatina může mít antifertilní účinek (viz bod 4.4). Nebylo sledováno, zda dochází k vylučování oxaliplatiny do mateřského mléka. Kojení je tedy během léčby oxaliplatinou kontraindikováno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Nicméně léčba oxaliplatinou může zvýšit riziko závratí, nauzey a zvracení a ostatních neurologických symptomů, které ovlivňují chůzi a rovnováhu a mohou méně závažně nebo mírně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Zrakové poruchy, zejména přechodná ztráta zraku (reverzibilní po ukončení léčby) může ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. Pacienti by proto měli být upozorněni na potenciální vliv těchto příhod na jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastější nežádoucí účinky oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5- FU/FA) byly gastrointestinální (průjem, nauzea, zvracení a mukozitida), hematologické (neutropenie, trombocytopenie) a neurologické (akutní periferní senzorická neuropatie a periferní senzorická neuropatie po kumulativní dávce). Celkově byly tyto reakce častější a závažnější u oxaliplatiny kombinované s 5-FU/FA než u 5-FU/FA samostatně. Četnost hlášených nežádoucích účinků uvedených v tabulce vychází z klinických studií léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a adjuvantní léčby (které zahrnuly 416 a 1108 pacientů ve skupině oxaliplatina + 5-FU/FA, v daném pořadí) a ze zkušeností po uvedení na trh. Četnosti v této tabulce jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté ( 1/10) časté ( 1/100 až </10) méně časté ( 1/1 000 až </100) vzácné ( 1/10000 až <1/1000) velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Bližší údaje jsou uvedeny v tabulce. Tab. 1: Nežádoucí účinky podle třídy orgánových systémů Třída orgánových systémů dle MedDRA Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Infekce a infestace Infekce Rýma Infekce horních cest dýchacích Febrilní neutropenie/ neutropenická 5

6 sepse Poruchy krve a lymfatického systému* Poruchy imunitního systému* Anémie neutropenie trombocytopenie Leukopenie, lymfopenie Alergie/alergic ká reakce + Hemolytická anémie Imunoalergická trombocytopenie Poruchy metabolismu a výživy Anorexie Abnormality glykémie Hypokalémie Abnormality natrémie Dehydratace Metabolická acidóza Psychiatrické poruchy Deprese Insomnie Nervozita Poruchy nervového systému Poruchy oka Periferní senzorická neuropatie Bolest hlavy Senzorické poruchy Dysgeúzie Závratě Motorická neuritida Meningismus Konjunktivitida Poruchy zraku Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy Epistaxe Krvácení Zčervenání Hluboká žilní trombóza Plicní embolie Hypertenze Respirační, hrudní a Dušnost Škytavka mediastinální poruchy Kašel Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkoží Průjem Nauzea, Zvracení, Stomatitida/m ukozitida Bolest břicha, Zácpa Poruchy kůže Alopécie Dyspepsie Gastroezofageální reflux Gastrointestinální krvácení Krvácení z rekta Exfoliace kůže (např. syndrom rukou a chodidel) Erytematózní vyrážka Ototoxicita Ileus Střevní obstrukce Dysartrie Přechodný pokles ostrosti vidění Poruchy zorného pole Neuritida optiku Hluchota Intersticiální plicní onemocnění, někdy fatální Plicní fibróza** Kolitida vč. průjmu vyvolaného Clostridium difficile 6

7 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Bolest zad Horečka ++ Reakce v místě vpichu injekce+++ Únava Asténie Bolest Zvýšení alkalické fosfatázy Zvýšení bilirubinu Zvýšení LDH Zvýšení jaterních enzymů (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) Zvýšení tělesné hmotnosti (u adjuvantní Vyrážka Nadměrné pocení Onemocnění nehtů Artralgie Bolest kostí Hematurie Dysurie Abnormální frekvence močení Pokles hmotnosti (v případě metastáz) Zvýšení kreatininu Pokles tělesné hmotnosti (u metastazujícího onemocnění) léčby) * viz podrobnosti uvedené v dalším odstavci ** viz bod Často alergické reakce jako vyrážka (zejména kopřivka), konjunktivitida, rýma. Často anafylaktické reakce, včetně bronchospasmu, angioedému, hypotenze a anafylaktického šoku. ++ Velmi často horečka, třes, buď infekční (s nebo bez febrilní neutropenie) nebo izolovaná horečka vzniklá na imunologickém podkladě. +++Byly zaznamenány reakce v místě vpichu injekce včetně lokální bolesti, zčervenání, otoku a trombózy. Extravazace může též způsobit lokální bolest a zánět, který může být závažný a může vést ke komplikacím včetně nekrózy, zejména když je oxaliplatina podávána do periferní žíly (viz bod 4.4). Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné (1/10000): Syndrom jaterní sinusoidní obstrukce, též známý jako venookluzivní onemocnění jater, nebo patologické projevy spojené s jaterními poruchami, včetně peliosis hepatis, nodulární regenerativní hyperplazie nebo perisinusoidní fibrózy. Klinickými projevy mohou být portální hypertenze a/nebo zvýšení transamináz. Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné (1/10000): Akutní tubulární nekróza, akutní intersticiální nefritida a akutní renální selhání. 7

8 Poruchy krve a lymfatického systému Tab. 2: Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti Oxaliplatina/5-FU/FA Léčba metastáz Adjuvantní léčba 85 mg/m 2 každé 2 týdny Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 stupně stupně Anémie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Neutropenie 71, ,9 28,8 12,3 Trombocytopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Febrilní neutropenie 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Neutropenická sepse 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Zkušenosti po uvedení na trh s neznámou frekvencí Hemolytický uremický syndrom Gastrointestinální poruchy: Tab. 3: Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti Oxaliplatina/5-FU/FA Léčba metastáz Adjuvantní léčba 85 mg/m 2 každé 2 týdny Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 stupně stupně Nauzea 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Průjem 60, ,3 8,3 2,5 Zvracení 49, ,2 5,3 0,5 Mukositida / Stomatitida 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Doporučuje se léčebné nebo preventivní podávání účinných antiemetik. Dehydratace, paralytický ileus, střevní obstrukce, hypokalémie, metabolická acidóza a poškození ledvin mohou být způsobeny závažným průjmem/zvracením zejména při kombinování oxaliplatiny s 5-fluorouracilem (viz bod 4.4). Nervový systém: Neurologická toxicita je v případě oxaliplatiny toxicitou limitující dávku. Zahrnuje senzorickou periferní neuropatii charakterizovanou dysestézií a/nebo parestézií v končetinách, které mohou být spojeny s křečemi, často vyvolanými chladem. Tyto symptomy se vyskytují až u 95% léčených pacientů. Délka trvání těchto symptomů, které obvykle ustoupí v období mezi jednotlivými terapeutickými cykly, se prodlužuje s počtem cyklů. Výskyt bolesti a/nebo funkční poruchy jsou v závislosti na trvání symptomů důvodem pro úpravu dávky nebo dokonce přerušení léčby (viz bod 4.4). Tato funkční porucha zahrnuje potíže s jemnou motorikou a je možným důsledkem senzorického poškození. Riziko výskytu trvalých obtíží při kumulativní dávce přibližně 850 mg/m 2 (tj. 10 cyklů) je přibližně 10 % a při kumulativní dávce 1020 mg/m 2 (tj. 12 cyklů) přibližně 20 %. Ve většině případů se neurologické příznaky zlepšily nebo úplně vymizely po přerušení léčby. Po dobu 6 měsíců od ukončení adjuvantní léčby karcinomu tlustého střeva se u 87 % pacientů nevyskytly žádné příznaky nebo se vyskytly mírné příznaky. Po 3letém sledování se u cca 3 % pacientů vyskytly buď přetrvávající lokální parestézie mírné intenzity (2,3%) nebo parestézie, které mohly ovlivnit funkční aktivity (0,5 %). 8

9 Byly hlášeny akutní neurosenzorické projevy (viz bod 5.3). Začínají se objevovat do několika hodin po podání a často se vyskytují při působení chladu. Mohou se projevovat jako přechodná parestézie, dysestézie nebo hypestézie. Akutní syndrom faryngolaryngeální dysestésie se vyskytuje u 1-2 % pacientů a je charakterizován subjektivními pocity poruchy polykání nebo dušnosti/pocitu dušení bez objektivního projevu respirační tísně (žádná cyanóza nebo hypoxie) nebo laryngospasmu nebo bronchospasmu (žádný stridor, sípání). Ačkoli byla v těchto případech podávána antihistaminika a bronchodilatancia, tyto příznaky jsou rychle reverzibilní dokonce při absenci jakékoli léčby. Prodloužení doby infuze pomáhá redukovat výskyt tohoto syndromu (viz bod 4.4). Zřídka byly pozorovány další příznaky jako spasmy čelisti/svalové křeče/mimovolné svalové stahy/ svalové záškuby/myoklonus, poruchy koordinace/poruchy chůze/ataxie/poruchy rovnováhy, pocity tísně v krku a na hrudi/tlak/dyskomfort/bolest. Dále mohou být přidruženy dysfunkce hlavových nervů nebo se též mohou objevit izolované příznaky jako ptóza, diplopie, afonie/dysfonie/chrapot, někdy popisovány jako paralýza hlasivek, abnormálni pocity na jazyku nebo dysartrie, někdy popisována jako afázie, neuralgie trigeminu/bolesti v obličeji/bolesti očí, snížení zrakové ostrosti, poruchy zorného pole. Během léčby oxaliplatinou byly hlášeny další neurologické symptomy jako ztráta hlubokých šlachových reflexů a Lhermittův příznak. Byly hlášeny ojedinělé případy zánětu zrakového nervu. Zkušenosti po uvedení na trh s neznámou frekvencí Křeče Alergické reakce: Tab. 4: Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti Oxaliplatina/5-FU/FA Léčba metastáz Adjuvantní léčba 85 mg/m 2 každé 2 týdny Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 stupně stupně Alergické reakce/alergie 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 4.9 Předávkování Není k dispozici žádné antidotum oxaliplatiny. V případech předávkování lze očekávat prohloubení nežádoucích účinků. Mělo by být zahájeno monitorování hematologických parametrů a příslušná symptomatická léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná antineoplastika, sloučeniny platiny. ATC kód: L01XA03 Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka z nové skupiny derivátů platiny, kde je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem ( DACH ) a oxalátovou skupinou. Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, Cis-[oxalato(trans-1-1,2-DACH)platinu]. Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u lidí. Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na cisplatinu. 9

10 V kombinaci s 5-fluorouracilem bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak in vitro, tak in vivo. Studie mechanismu působení oxaliplatiny, ačkoliv není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že hydratované metabolity vznikající biotransformací oxaliplatiny vstupují do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter- můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a protinádorový účinek. U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva je účinnost oxaliplatiny (85 mg/m 2 opakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) prokázána ve třech klinických studiích: - V první linii léčby dvouramenná komparativní studie III. fáze (de Gramont, A et al., 2000) randomizovala 420 pacientů buď s 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N=210) nebo s kombinací oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210). - U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III (Rothenberg, ML et al., 2003) randomizovala 821 pacientů refrakterních k irinotekanu (CPT-11) + 5-FU/FA do kombinací 5- FU/FA samostatně (LV5FU2, N=275), oxaliplatina v monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271). - Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II (André, T et al., 1999) zahrnovala pacienty refrakterní k 5-FU/FA samostatně. Pacienti byli léčeni oxaliplatinou s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57). Uvedené dvě randomizované klinické studie, v léčbě první linie (de Gramont, A et al.) a u předléčených pacientů (Rothenberg, ML et al.), demonstrovaly významně vyšší míru léčebné odpovědi a prodloužení přežívání bez progrese (PFS)/čas do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-FU/FA. Ve studii Rothenberga a kol., provedené u předléčených refrakterních pacientů nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v mediánu celkového přežití (OS) mezi oxaliplatinou a 5- FU/FA. Tab. 5: Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FU2 Odpověď na léčbu, % (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání analýzou ITT První linie (de Gramont, A et al., 2000) Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 8 týdnů Předléčení pacienti (Rothenberg, ML et al., 2003) (refrakterní k CPT FU/FA) Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 6 týdnů Předléčení pacienti (André, T et al., 1999) (refrakterní k 5-FU/FA) Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 12 týdnů *NA = neaplikovatelné LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina samostatně (16-27) (42-46) hodnota p = 0,0001 0,7 11,1 (0,0-2,7) (7,6-15,5) hodnota p = 0,0001 NA* 23 (13-36) NA* 1,1 (0,2-3,2) NA* 10

11 Tab. 6: Medián období bez progrese (PFS)/Medián času do progrese (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2 Medián PFS/TTP, měsíce (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina samostatně analýzou ITT První linie (de Gramont, A et al., 2000) 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NA* (PFS) Log-rank hodnota p = 0,0003 Předléčení pacienti 2,6 5,3 (Rothenberg, ML et al., 2003) (1,8-2,9) (4,7-6,1) (TTP) Log-rank hodnota p = 0,0001 (refrakterní k CPT FU/FA) Předléčení pacienti (André, T et al., 1999) NA* 5,1 (refrakterní (3,1-5,7) k 5-FU/FA) *NA = neaplikovatelné 11 2,1 (1,6-2,7) Tab. 7: Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FU2 Medián OS, měsíce (95% CI) ITT analýza LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina samostatně První linie 14,7 16,2 NA* (de Gramont, A et al., 2000) (13-18,2) (14,7-18,2) Log-rank hodnota p = 0,12 Předléčení pacienti (Rothenberg, ML et al., 2003) 8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7) (refrakterní k CPT FU/FA) Log-rank hodnota p = 0,09 Předléčení pacienti (André, T et al., 1999) NA* 10,8 NA* (refrakterní k 5-FU/LV) (9,3-12,8) *NA = neaplikovatelné U předléčených pacientů (Rothenberg, ML et al., 2003), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vykazovala významné zlepšení symptomů větší část léčená oxaliplatinou a 5-FU/FA, ve srovnání s pacienty léčenými 5-FU/FA samostatně (27,7% vs. 14,6%, p = 0,0033). U dosud neléčených pacientů (de Gramont, A et al., 2000) nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami v hodnocení jakýchkoli aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší v kontrolní skupině v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení ve skupině s oxaliplatinou. Komparativní studie fáze III MOSAIC randomizovala 2246 pacientů (899 stadium II/Duke B2 a 1347 stadium III/ Duke C) při adjuvantní léčbě po kompletní resekci primárního karcinomu tlustého střeva, kteří užívali buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) anebo kombinaci oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)). NA* Tab. 8: MOSAIC- 3-leté přežívání bez projevu choroby (ITT analýza) u celkové populace Léčebná skupina LV5FU2 FOLFOX4 Procento 3letého přežití bez projevu choroby (95% CI) 73,3 (70,6-75,6) 78,7 (76,2-81,1) Hazard ratio (95% CI) 0,76 (0,64-0,89) Stratifikovaný log-rank test P = 0,0008 *medián následného sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni po dobu minimálně 3 let)

12 Studie prokázala celkovou významnou výhodu u 3letého přežití bez projevu choroby u kombinované léčby oxaliplatinou + 5-FU/FA (FOLFOX4) oproti léčbě samotným 5-FU/FA (LV5FU2). Tab. 9: MOSAIC 3-leté přežití bez projevů choroby (analýza ITT)* podle stádia choroby Stádium pacienta Stádium II (Duke B2) Stádium III (Duke C) Léčebná skupina LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Procento 3letého přežití bez progrese (95% CI) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,1-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Hazard ratio (95% CI) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Stratifikovaný log-rank test P = 0,151 P = 0,002 *medián následného sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni po dobu minimálně 3 let) Přežití (OS) analýza ITT: V době provádění analýzy tříletého přežití bez projevu choroby, což byl primární ukazatel hodnocení studie MOSAIC, bylo 85,1% pacientů ze skupiny FOLFOX4 stále naživu ve srovnání s 83,8% pacientů ze skupiny LV5FU2. To znamená celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch skupiny FOLFOX4, ale bez statistické významnosti (hazard ratio = 0,90). V subpopulaci Stádium II (Duke B2) činily tyto hodnoty 92,2% (FOLFOX4) oproti 92,4% (LV5FU2), (hazard ratio = 1,01) a v subpopulaci Stádium III (Duke C) 80,4% (FOLFOX4) oproti 78,1% (LV5FU2), (hazard ratio = 0,87). Oxaliplatina v monoterapii byla hodnocena v pediatrické populaci ve 2 studiích fáze I (69 pacientů) a 2 studiích fáze II (90 pacientů). Léčeno bylo celkem 159 pediatrických pacientů (ve věku od 7 měsíců do 22 let) se solidními nádory. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii v pediatrické populaci nebyla stanovena. Nábor do studií fáze II byl zastaven z důvodu nedostatečné odpovědi nádoru. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika jednotlivých aktivních sloučenin platiny nebyla stanovena. Farmakokinetika ultrafiltrovatelné platiny, reprezentované směsí všech nevázaných aktivních i neaktivních druhů platiny po 2-hodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m 2 každé tři týdny od jednoho do pěti cyklů a v dávce oxaliplatiny 85 mg/m 2 každé dva týdny od jednoho do tří cyklů je znázorněna v následující tabulce: Tab. 10: Souhrn farmakokinetických parametrů stanovených v ultrafiltrátu po několikanásobných dávkách oxaliplatiny 85 mg/m 2 každé dva týdny nebo 130 mg/m 2 každé tři týdny Dávka C max AUC 0-48 AUC t 1/2 t 1/2 t 1/2 V ss Cl [g/ml] [g.hod/ml] [g.hod/ml] [hod] [hod] [hod] [l] [l/hod] 85 mg/m 2 střední hodnota SD 130 mg/m 2 střední hodnota SD 0,814 0,193 1,21 0,10 4,19 0,647 8,20 2,40 4,68 1,40 11,9 4, ,43 0,35 0,28 0,06 16,8 5,74 16,3 2, , ,4 6,35 10,10 3,07 Střední hodnota AUC 0-48 a C max hodnoty byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m 2 ) nebo v 5. cyklu (130 mg/m 2 ). Střední hodnoty AUC, V ss, Cl a CL R 0-48 byly stanoveny v 1. cyklu.

13 C end, C max, AUC, AUC 0-48,, V ss, Cl hodnoty byly stanoveny nekompartmentovou analýzou. T 1/2, t 1/2 a t 1/2 byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu 1-3). Na konci 2-hodinové infuze je 15% podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85% je rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba platiny na červené krvinky a plazmatické proteiny vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu červených krvinek a sérového albuminu. Nebyla pozorována signifikantní akumulace oxaliplatiny v ultrafiltrátu plazmy po podání 85 mg/m 2 každé dva týdny nebo 130 mg/m 2 každé tři týdny a rovnovážného stavu bylo dosaženo u cyklu 1, přičemž variabilita u pacientů i mezi pacienty je nízká. Biotransformace in vitro je výsledkem neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že cytochrom P450 se podílí na metabolizmu diaminocyklohexanového (DACH) cyklu. Oxaliplatina podléhá u pacientů rozsáhlé biotransformaci a na konci 2-hodinové infuze není v plazmatickém ultrafiltrátu detekovatelná intaktní látka. V systémové cirkulaci byly identifikovány některé cytotoxické produkty biotransformace včetně monochlor-, dichlor- a dihydro- DACH platiny spolu s dalšími inaktivními konjugáty v delších časových intervalech. Platina je převážně vylučována močí během prvních 48 hodin po podání. Do 5 dnů je přibližně 54 % celkové podané dávky vyloučeno močí a < 3 % stolicí. Při renálním poškození byl pozorován významný pokles clearance oxaliplatiny ze 17,6 2,18 l/hod na 9,95 1,91 l/hod spolu se statisticky významným poklesem distribučního objemu ze ,9 l na ,1 l. Vliv těžkého poškození ledvin na clearance platiny nebyl hodnocen. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Cílové orgány vybrané pro neklinické sledování na zvířecích druzích (myš, potkan, pes a/nebo opice) zahrnovaly kostní dřeň, gastrointestinální trakt, ledviny, varlata, nervový systém a srdce, ve studiích s jednorázovou i opakovanou dávkou. Toxicita pozorovaná na cílových orgánech zvířat odpovídá toxicitě ostatních přípravků obsahujících platinu a jiných DNA poškozujících cytotoxických léčivých přípravků užívaných v léčbě rakoviny s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly pozorovány pouze u psů a projevily se elektrofyziologickými poruchami s letální komorovou fibrilací. Kardiotoxicita se pokládá za specifickou pouze u psů nejen proto, že byla pouze u psů pozorována, ale také proto, že dávka, která byla letálně kardiotoxická u psů (150 mg/m 2 ), byla dobře tolerována u lidí. Neklinické studie využívající senzorické neurony potkanů ukazují, že akutní neurosenzorické symptomy spojené s podáváním oxaliplatiny mohou poukazovat na interakci s napětím řízenými Na+ kanály. Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní u savců a vykazovala embryo-fetální toxicitu u potkanů. Oxaliplatina se považuje za pravděpodobně karcinogenní, ačkoli studie zkoumající karcinogenitu přípravku dosud nebyly provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky kromě látek uvedených v bodě 6.6. NEMÍCHEJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluorouracilem, trometamolem a přípravky s kyselinou folinovou obsahujícími trometamol jako pomocnou látku 13

14 a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny (viz bod 6.6). NEŘEĎTE oxaliplatinu solnými nebo jinými roztoky obsahujícími chloridové ionty (včetně chloridu vápenatého, draselného nebo sodného). NEMÍCHEJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince (viz bod 6.6 pro návod týkající se současného podání s kyselinou folinovou). NEPOUŽÍVEJTE injekční nástroje obsahující hliník. 6.3 Doba použitelnosti Léčivý přípravek v prodejním balení: 18 měsíců Roztok pro infuzi po naředění: Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě mezi 2 a 8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 7 dní při teplotě od 2 do 8 C za ochrany před světlem po naředění na koncentraci 0,2 mg/ml a 2,0 mg/ml 5 % roztokem glukózy a po dobu 7 dní při teplotě C za ochrany před světlem či bez ochrany před světlem po naředění na koncentraci 2,0 mg/ml 5 % roztokem glukózy. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Lahvičky uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Uchovávejte při teplotě do 25 C. Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod Druh obalu a velikost balení Bezbarvá skleněná lahvička s šedou halobutylovou pryžovou zátkou a aluminiovým krytem s plastovým odtrhávacím uzávěren s nebo bez průhledného plastového kontejneru (Onco-Save). Velikost balení: 50mg/10ml: 1 lahvička, 5 lahviček, 10 lahviček 100mg/20ml: 1 lahvička 150mg/30ml: 1 lahvička 200mg/40ml: 1 lahvička Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Stejně jako jiným potenciálně toxickým sloučeninám je třeba přípravě roztoku oxaliplatiny věnovat zvýšenou pozornost. Návod k zacházení s přípravkem Zdravotnický personál musí zacházení s touto toxickou látkou věnovat zvýšenou pozornost, aby byla zaručena ochrana pracovníka a jeho okolí. Příprava injekčního roztoku cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným personálem se znalostí používaných léčivých přípravků, v podmínkách, které zaručují ochranu životního prostředí a zejména ochranu personálu zacházejícího s přípravkem v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostory vymezené k těmto účelům. Je zde zakázáno kouřit, jíst anebo pít. 14

15 Personál musí být vybaven vhodnými pomůckami, je nutný plášť s dlouhým rukávem, ochranná maska, pokrývka hlavy, ochranné brýle, sterilní rukavice pro jednorázové použití, ochranný kryt pracovní plochy (digestoř), nádob a pytlů na odpad. S výměšky a zvratky se musí manipulovat s opatrností. Těhotné ženy musí být upozorněny, že nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami. S jakoukoli rozbitou nádobou se musí manipulovat stejně jako s kontaminovaným odpadem. Ten by měl být spálen ve vhodně označených pevných nádobách. Viz níže odstavec Likvidace. Pokud dojde ke kontaktu koncentrátu nebo infuzního roztoku oxaliplatiny s kůží, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou. Pokud se dostane koncentrát nebo nebo infuzní roztok oxaliplatiny na sliznici, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou. Zvláštní upozornění pro použití: NEPOUŽÍVEJTE injekční materiál obsahující hliník. NEPOUŽÍVEJTE nenaředěné. K ředění lze použít pouze 5% roztok glukózy. NEŘEĎTE infuzi chloridem sodným nebo roztoky obsahujícími chloridy. NEMÍCHEJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku, nepodávejte současně ve stejné infuzní lince. NEMÍCHEJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluorouracilem, s přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny. Návod k použití s kyselinou folinovou (jako kalcium-folinát nebo natrium-folinát): Intravenózní infuze oxaliplatiny v 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) v dávce 85 mg/m 2 se podává současně s intravenózní infuzí kyseliny folinové v 5% roztoku glukózy, po dobu 2 až 6 hodin, za použití Y linky umístěné těsně před místem vpichu infuze. Tyto dva léčivé přípravky se nesmí kombinovat ve stejném infuzním vaku. Kyselina folinová nesmí obsahovat trometamol jako pomocnou látku a může být zředěna pouze isotonickým 5% roztokem glukózy, nikdy ne alkalickými roztoky nebo roztokem chloridu sodného nebo roztoky obsahujícími chloridy. Návod k použití s 5-fluorouracilem: Oxaliplatina se musí vždy podávat před fluoropyrimidiny tj. před 5-fluorouracilem. Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a poté podávejte 5-fluorouracil. Pro další informace o léčivých přípravcích kombinovaných s oxaliplatinou viz odpovídající Souhrn údajů o přípravku. Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Před použitím vizuálně zkontrolujte. Použit může být pouze čirý roztok bez jakýchkoli částic. Tento přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Ředění roztoku před infuzí Naberte požadované množství koncentrátu zlahvičky a rozřeďte jej 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy pro získání roztoku o koncentraci oxaliplatiny mezi minimálně 0,2 mg/ml. Podávejte intravenózní infuzí. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. 15

16 Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě mezi 2 a 8 C, pokud ředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 7 dní při teplotě od 2 do 8 C za ochrany před světlem po naředění na koncentraci 0,2 mg/ml a 2,0 mg/ml 5 % roztokem glukózy a po dobu 7 dní při teplotě C za ochrany před světlem či bez ochrany před světlem po naředění na koncentraci 2,0 mg/ml 5 % roztokem glukózy. Před použitím vizuálně zkontrolujte. Použit může být pouze čirý roztok bez jakýchkoli částic. Tento přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Nepoužitý roztok musí být zlikvidován (viz odstavec Likvidace ). NIKDY nepoužívejte k rekonstituci/ředění roztok chloridu sodného. Infuze Podávání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci. Oxaliplatina naředěná ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy na koncentraci minimálně 0,2 mg/ml musí být podávána buď do periferní žíly nebo centrálním žilním katétrem po dobu 2 až 6 hodin. Podává-li se oxaliplatina v kombinaci s 5-fluorouracilem, musí infuze oxaliplatiny předcházet infuzi 5- fluorouracilu. Likvidace Zbytek léčivého přípravku stejně jako veškerý materiál použitý pro rekonstituci, ředění a infuzi musí být zlikvidován v souladu se standardním nemocničním postupem předepsaným pro likvidaci cytotoxického materiálu, v souladu se současnými požadavky zákonů na likvidaci nebezpečného odpadu. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG A-4866 Unterach Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/926/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU