ZÁKLADY KLINICKÉ ONKOLOGIE

Transkript

1

2

3 Pavel Klener ZÁKLADY KLINICKÉ ONKOLOGIE Galén

4 Autor prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. I. interní klinika klinika hematologie 1. LF UK a VFN, Praha Recenzenti MUDr. Eva Helmichová, CSc. Homolka Premium Care a.s., Praha prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D. Onkologická klinika LF UP a FN, Olomouc Pavel Klener ZÁKLADY KLINICKÉ ONKOLOGIE První vydání v elektronické verzi Vydalo nakladatelství Galén, Na Bělidle 34, Praha 5 Editor PhDr. Lubomír Houdek Šéfredaktorka PhDr. Soňa Dernerová Odpovědná redaktorka Milada Buriánková Sazba Petra Veverková, DTP Galén Určeno odborné veřejnosti G G A L É N # Tato publikace je vydána i v elektronické verzi. Všechna práva vyhrazena. Tato publikace ani žádná její část nesmí být reprodukována, uchovávána v rešeršním systému nebo přenášena jakýmkoli způsobem (včetně mechanického, elektronického, fotografického či jiného záznamu) bez písemného souhlasu nakladatelství. Galén, 2011 ISBN (PDF) ISBN (PDF pro čtečky)

5 5 obsah Úvod Základní epidemiologické údaje Nádorový růst Mechanismy nádorové proliferace Možnosti ovlivnění nádorového růstu Základní diagnostické metody Anamnéza Fyzikální vyšetření Zobrazovací metody Biochemické vyšetření Hematologické vyšetření Endoskopické vyšetření Cytologické vyšetření Histopatologické vyšetření Molekulárněbiologické a cytogenetické vyšetření Posouzení rozsahu onemocnění (»staging«) Klasifikační systém TNM Posuzování léčebné odpovědi Určení zbytkové nádorové populace Léčebné metody Chirurgická léčba Radioterapie Chemoterapie Hormonální léčba Imunoterapie Imunomodulační léčba Cílená léčba...58

6 6 základy klinické onkologie 6. Nežádoucí účinky protinádorové léčby a jejich terapie Poškození krvetvorby Nevolnost a zvracení Gastrointestinální toxicita Poškození kůže a kožních adnex Poškození plic Poškození srdce Poškození ledvin a močového ústrojí Méně časté projevy toxicity Podpůrná a doplňková léčba Infekční komplikace Nutriční deficit Metabolické poruchy Symptomatická léčba Léčba nádorové bolesti Léčba metastáz Léčba nádorových výpotků Terminální péče Rizika tzv. alternativní medicíny v onkologii Prevence nádorových onemocnění...89 Literatura Zkratky Rejstřík... 93

7 7 Úvod Klinická onkologie je relativně mladá disciplína, která vznikla z různých klinických oborů vyčleněním problematiky nádorových onemocnění. Vytvoření této disciplíny si vynutila naléhavá potřeba koordinace preventivních, diagnostických a léčebných opatření, směřujících k včasnému rozpoznání a účinné léčbě zhoubných nádorových onemocnění. Klinická onkologie má tedy interdisciplinární charakter, neboť rozdílné projevy nádorových onemocnění v různých anatomických lokalizacích a široká škála diagnostických a léčebných postupů vyžadují úzkou mezioborovou spolupráci. Úloha klinického onkologa spočívá zejména v koordinaci diagnostických a léčebných opatření.

8

9 9 1. Základní epidemiologické údaje Nádorová onemocnění patří ke druhé nejčastější příčině úmrtí. Odhaduje se, že každý čtvrtý občan České republiky onemocní zhoubným nádorem a každý pátý občan na toto onemocnění umírá. Z těchto varujících zjištění vyplývá, že je mimořádně důležité věnovat epidemiologickým údajům zvýšenou pozornost. Epidemiologie nádorových onemocnění zkoumá především dva ukazatele: výskyt čili incidenci zhoubných nádorů a úmrtnost čili mortalitu. Popisná (deskriptivní) epidemiologie zkoumá změny incidence a mortality v čase a zabývá se stanovením dalších epidemiologických ukazatelů (např. prevalence). Analytická epidemiologie zkoumá souvislosti mezi výskytem nádorů a faktory zevního prostředí. Snaží se koncipovat preventivní opatření směřující k eliminaci škodlivých vlivů, které přispívají ke vzniku nádorového bujení. Předpokladem provedení epidemiologických studií je sběr potřebných údajů, soustřeďovaných v registru zhoubných novotvarů. Ten se opírá o analýzu tzv. onkologických hlášení. Je proto žádoucí, aby všichni lékaři, kteří diagnostikují nebo léčí nemocné se zhoubnými nádory, věnovali tomuto hlášení náležitou pozornost, aby jeho význam nepodceňovali a požadované údaje vyplňovali odpovědně a přesně. Hlášení je v našem státě povinné od roku 1953 a od roku 1976 je zavedeno i hlášení kontrolní, zachycující údaje o pacientech v průběhu jejich dispenzarizace, včetně data a příčiny úmrtí. Zpracováním údajů registru se pak získávají zmíněné základní epidemiologické ukazatele. Jsou to: incidence nádorů frekvence nově vzniklých onemocnění v dané populaci (okres, region, stát) v určitém časovém období, zpravidla v jednom kalendářním roce. Vyjadřuje se obvykle poměrem počtu nových onemocnění na obyvatel v dané populaci za rok. Údaje se týkají buď celé populace, nebo se vztahují k počtu obyvatel podle pohlaví, věku apod.; vyjadřují se pro veškerá nádorová onemocnění, nebo pro jednotlivé topografické lokality; mortalita úmrtnost analogický ukazatel vyjadřující počet zemřelých na zhoubné nádory, obvykle opět na obyvatel na určitém území v určitém roce; letalita smrtnost je poměr počtu zemřelých k celkovému počtu nemocných dané choroby;

10 10 základy klinické onkologie prevalence odhadovaný počet nemocných se zhoubným nádorovým onemocněním, kteří žijí k určitému časovému okamžiku v určité populaci, vztažený opět nejčastěji na obyvatel. Tento ukazatel klesá s nárůstem mortality a jeho spolehlivost předpokládá dostatečně dlouho fungující populační registr. Aby bylo možné příslušné ukazatele porovnávat i v mezinárodním měřítku, provádí se tzv. standardizace epidemiologických ukazatelů. Principem této metody je přepočet skutečných údajů na teoretický počet, který by dané oblasti příslušel, kdyby mělo obyvatelstvo stejné věkové složení a stejný počet jako zvolený standard. Nejčastěji se používá evropský populační standard nebo standard světový, periodicky vydávaný Světovou zdravotnickou organizací (SZO). Aktualizované epidemiologické údaje vydává každoročně ve formě speciální publikace Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS). Situace v ČR není uspokojivá, zátěž české populace zhoubnými nádory patří k nejvyšším ve světě a trvale roste (obr. 1). Naproti tomu od r dochází ke stabilizaci mortality, což může být doklad úspěšné léčby mnoha nádorových onemocnění. U obou pohlaví jsou nejčastější kožní nádory, které kromě maligního melanomu jsou zaznamenávány kódem C41. Jak vyplývá z dalšího grafu (obr. 2.a), u mužů je nejčastějším zhoubným nádorem karcinom prostaty (C61), dále karcinom tlustého střeva a konečníku (C18 21), následují zhoubné nádory průdušek a plic (C33 34). U žen (obr. 2.b) je na prvním místě karcinom prsu (C50), na dalších místech pak kolorektální karcinom (C18 21), nádory dělohy (C54 55) a zhoubné nádory průdušek a plic (C33 34). Na přední místa v mortalitě se dostává karcinom slinivky břišní, karcinom žaludku a u žen karcinom ovaria. Nepříznivé údaje o mortalitě v ČR jsou částečně ovlivněny skutečností, že na rozdíl od zahraničních statistik je většina nádorů u nás diagnostikována až v pokročilém stadiu. Je proto nutné, aby se našim lékařům dostalo dostatečně širokého vzdělání v onkologii, bez ohledu na obor, ve kterém budou po ukončení studia pracovat. Jen tak se mohou zlepšit jejich schopnosti diagnostikovat nádorové onemocnění včas.

11 Základní epidemiologické údaje 11 incidence muži incidence ženy mortalita muži mortalita ženy Počet na osob muži ženy 5000 Počet žijících s anamnézou nádoru na osob Obr. 1. Incidence a mortalita na zhoubné nádory v ČR v letech

12 12 základy klinické onkologie počet nově hlášených nádorů na mužů jiný kožní nádor (C44) 1 191,3 prostata (C61) 2 100,2 tlusté střevo a konečník (C18 C21) 3 91,3 průdušnice, průdušky a plíce (C33, C34) 4 91,1 močový měchýř (C67) 5 35,2 ledvina (C64) 6 34,5 melanom kůže (C43) 7 19,5 dutina ústní a hltan (C00 C14) 8 19,1 slinivka břišní (C25) 9 19,0 žaludek (C14) 10 18,5 leukémie (C91 C95) 11 12,8 nehodgkinský lymfom (C82) 12 12,0 játra a intrahepatální žlučové cesty (C22) 13 11,0 varlata (C62) 14 9,5 hrtan (C32) 15 9,1 jícen (C15) 16 8,2 mozek a mícha (C70 C72) 17 8,0 žlučník a žlučové cesty (C23, C24) 18 6,3 mnohočetný myelom (C 90) 19 4,3 štítná žláza (C73) 20 3,2 Hodgkinův lymfom (C 81) 21 2,7 pojivové a měkké tkáně (C47 C49) 22 2,2 ostatní zhoubné nádory 26,7 nádory in situ (D00 D09) 21,6 novotvary neznámého chování (D37 D48) 13,8 incidence Obr. 2.a. Incidence a mortalita na novotvary v ČR podle diagnóz u mužů

13 Základní epidemiologické údaje 13 počet úmrtí na mužů průdušnice, průdušky a plíce (C33, C34) 1 76,8 tlusté střevo a konečník (C18 C21) 2 47,6 prostata (C61) 3 28,6 slinivka břišní (C25) 4 17,0 ledvina (C64) 5 14,6 žaludek (C14) 6 14,3 močový měchýř (C 67) 7 11,9 dutina ústní a hltan (C00 C14) 8 10,7 játra a intrahepatální žlučové cesty (C22) 9 8,8 leukémie (C91 C ,8 mozek a mícha (C 70 C72) 11 6,1 jícen (C15) 12 6,0 nehodgkinský lymfom (C82 C85) 13 5,9 jiný kožní nádor (C44) 14 5,7 žlučník a žlučové cesty (C23 C24) 15 5,3 melanom kůže (C43) 16 5,2 hrtan (C32) 17 4,0 mnohočetný myelom (C90) 18 3,2 varle (C53) 19 1,1 pojivové a měkké tkáně (C47, C49) 20 0,9 Hodgkinův lymfom (C 81) 21 0,6 štítná žláza (C 73) 22 0,6 ostatní zhoubné nádory 17,4 nádory in situ (D00 D09) 0,7 novotvary neznámého chování (D37 D48) 2,6 mortalita

14 14 základy klinické onkologie počet nově hlášených nádorů na žen jiný kožní nádor (C44) 1 170,2 prs (C50) 2 122,7 tlusté střevo a konečník (C18 C21) 3 60,2 děloha (C54, C55) 4 33,4 průdušnice, průdušky a plíce (C33, C34) 5 33,3 vaječník (C56) 6 20,5 ledvina (C64) 7 19,6 melanom kůže (C43) 8 19,3 hrdlo děložní (C53) 9 18,7 slinivka břišní (C25) 10 18,2 močový měchýř (C67) 11 13,2 štítná žláza (C73) 12 12,7 žaludek (C18) 13 12,5 žlučník a žlučové cesty (C23, C24) 14 11,9 nehodgkinský lymfom (C82 C95) 15 11,7 leukémie (C91 C95) 16 9,6 mozek a mícha (C70 C72) 17 7,3 dutina ústní a hltan (C00 C14) 18 6,6 játra a intrahepatální žlučové cesty (C22) 19 6,2 mnohočetný myelom (C90) 20 4,4 Hodgkinův lymfom (C81) 21 2,0 pojivové a měkké tkáně (C47 C49) 22 2,0 jícen (C15) 23 1,8 hrtan (C32) 24 0,8 ostatní zhoubné nádory 29,9 nádory in situ (D00 D09) 62,7 nádory neznámého chování (D37 D48) 14,1 incidence Obr. 2.b. Incidence a mortalita na novotvary v ČR podle diagnóz u žen

15 Základní epidemiologické údaje 15 prs (C50) 1 36,4 tlusté střevo a konečník (C18 C21) 2 32,8 průdušnice, průdušky a plíce (C33, C34) 3 26,3 slinivka břišní (C25) 4 15,3 vaječník (C56) 5 13,3 děloha (C54, C55) 6 10,6 žaludek (C16) 7 9,9 žlučník a žlučové cesty (C23, C24) 8 9,7 ledvina (C64) 9 8,6 hrdlo děložní (C53) 10 7,3 leukémie (C91 C95) 11 6,1 mozek a mícha (C70, C72) 12 5,6 nehodgkinský lymfom (C82 C95) 13 5,3 játra a intrahepatální žlučové cesty (C22) 14 5,2 jiný kožní nádor (C44) 15 4,3 močový měchýř (67) 16 4,2 mnohočetný myelom (C90) 17 3,4 melanom kůže (C43) 18 3,3 dutina ústní a hltan (C00 C14) 19 2,8 štítná žláza (C73) 20 1,2 pojivové a měkké tkáně (C47 C49) 21 1,2 jícen (C15) 22 1,2 Hodgkinův lymfom (C81) 23 0,7 hrtan (C32) 24 0,5 ostatní zhoubné nádory 10,3 nádory in situ (D00 D09) 1,3 nádory neznámého chování (D38 D48) 2,3 mortalita počet úmrtí na žen

16

17 17 2. Nádorový růst 2.1. Mechanismy nádorové proliferace Příčiny vzniku nádorového bujení nejsou známy a jsou patrně komplexní povahy. Podstatou nádorového růstu je buněčná proliferace, která se vymkla zákonitostem zdravých tkání. Odlišné vlastnosti nádorových buněk (odlišný fenotyp) jsou důsledkem genetických abnormalit, na jejichž vyvolání se mohou podílet faktory fyzikální (ionizující nebo ultrafialové záření), chemické (kancerogeny) i biologické (onkogenní viry). Mutace, které vedou ke změně normálního buněčného fenotypu v nádorový, postihují převážně dva typy genů tzv. protoonkogeny a nádorové supresorové geny (tzv. antionkogeny). Produkty těchto genů mají významnou funkci v regulaci proliferace. Důležitou úlohu v procesu kancerogeneze hrají také geny kódující opravné systémy. Produkty těchto reparačních genů představují kontrolní mechanismy, kterými se opravují genetické odchylky vznikající v průběhu replikace. Produkty onkogenů (různé růstové faktory) proliferaci stimulují, produkty supresorových genů (např. protein p53) ji tlumí. Oba typy genů současně ovlivňují i přirozené odumírání buněk (tzv. programovanou smrt buňky čili apoptózu). Onkogeny apoptózu tlumí, kdežto antionkogeny jsou mohutnými induktory apoptózy. Je tedy zřejmé, že geneticky vyvolaná aktivace protoonkogenů či inaktivace supresorových genů způsobí disproporci mezi přírůstkem a zánikem buněk a nakonec vyústí v nekontrolovatelnou (nádorovou) proliferaci. V proliferující nádorové populaci se počet nádorových buněk rychle zvětšuje, i když jejich generační čas (tj. délka trvání buněčného cyklu) je v porovnání se zdravými buňkami prodloužený ( hodin). Buněčným cyklem, nebo přesněji cyklem buněčného dělení, rozumíme soubor postupně probíhajících dějů v buňce, jejichž vyvrcholením je rozdělení mateřské buňky na dvě buňky dceřiné. Původně byla z buněčného cyklu známa pouze jeho konečná část, tj. fáze mitotického dělení (fáze M). Později byla rozpoznána etapa, během níž dochází v buňce k reduplikaci genomu (fáze S). Období mezi těmito definovanými fázemi byla označena písmenem G (»gaps«mezery). Fáze G 1 odděluje mitózu od fáze S, fáze G 2 následuje po ukončení fáze S a trvá do zahájení mitózy. Dnes již víme,

18 18 základy klinické onkologie degradace cyklinu B cdk-2 6 cyklin D 4 1 konec mitózy = R cdk-2 cyklin E G 1 inhibice cyklinu E 2 aktivace cyklinu B 3 M cdk-2 cyklin B G 2 S cdk-2 cyklin A Obr. 3. Zjednodušené schéma buněčného cyklu a úloha cyklinů v jeho jednotlivých fázích. R restrikční bod; 1, 2, 3, 4 kontrolní body že tyto»mezery«jsou vyplněny řadou důležitých dějů, nezbytných pro hladký průběh cyklu. Fáze proliferačního klidu byla označena jako G 0. Teprve v posledních letech se zjistilo, že tato fáze je součástí mechanismů, které rozhodují o buněčné proliferaci a řídí ji. Informace o buněčném cyklu jsou nutné pro pochopení principů protinádorové chemoterapie, které jsou zmíněny dále. Důležitými mechanismy, které ovlivňují průchod buňky buněčným cyklem, jsou fosforylace a defosforylace specifických bílkovin (tzv. cyklinů) na určitých aminokyselinách. Specifické proteinkinázy fosforylují bílkoviny na tyrosinu nebo serinu/threoninu, a specifické fosfatázy naopak tyto fosfáty odbourávají. Proteinkinázy a fosfatázy jsou tedy klíčovými faktory regulace buněčné proliferace. Zjednodušené schéma buněčného cyklu je znázorněno na obr. 3. Podrobnější informace jsou dostupné ve speciálních monografiích. Pozitivní bilanci nádorové populace i při prodlouženém generačním čase umožňuje zmíněná porušená rovnováha mezi přírůstkem a zánikem buněk ve prospěch přírůstku. Tyto údaje platí zejména pro klinicky zjevné nádory. V počátečních fázích nádorového růstu a u experimentálních nádorů je zpravidla generační čas nádorových buněk krátký. Pokud se účastní proliferace všechny buňky v populaci, zdvojnásobí se objem nádoru za dobu odpovídající délce buněčného cyklu. Tzv. růstová frakce, tj. poměr proliferujících buněk k buňkám neproliferujícím, se v tomto případě rovná 100 % a růst nádoru má exponenciální charakter. Tento rychlý způsob růstu, typický pro experimentální nádory, předpokládáme u člověka pouze v časných obdobích nádorového růstu. Po určité době se však růst nádoru zpomaluje nepřímo úměrně velikosti nádoru. Příčiny zpomalení nádorového růstu jsou rozmanité. Je to například nedostatek nutričních faktorů, jež vede k postupnému prodlužování buněčného cyklu. Na zástavě proliferace se dále podílí přechod většího počtu buněk do klidové fáze G 0, působený mimo jiné i nedostatkem kyslíku. Pro zpomalení růstu mají značný význam i ztráty buněk, především jejich nekrotizace, ale též exfoliace, metastazování a apoptóza.

19 Nádorový růst 19 rychlý počet zdvojení B růst nádoru pomalý A hranice klinické diagnostiky letální hranice hranice rtg diagnostiky neovaskularizace možnost vzniku prvních metastáz počet buněk hmotnost 1 µg 1 mg 1 g 1 kg Obr. 4. Růst nádoru v závislosti na počtu zdvojení a vztah hmotnosti nádoru k počtu nádorových buněk. A fáze rychlého růstu; B fáze pomalého růstu Klinicky zjistitelné nádory se většinou nacházejí již mimo období exponenciálního růstu (obr. 4). I při včasné diagnóze jsou populace nádorových buněk z hlediska četnosti značně rozsáhlé. Nejmenší rentgenologicky zjistitelný nádor je tvořen populací vzniklou nejméně 27 zdvojeními (»doublings«) nádorové masy a nejmenší hmatný nádor dokonce 30 zdvojeními. Hmotnost nádoru činí v tomto období 1 g, průměr je 1 cm, počet buněk je přibližně 1 miliarda (10 9 ). Ve většině případů je však nádor diagnostikován později, kdy se počet nádorových buněk v populaci pohybuje kolem 1 bilionu (10 12 ). Za těchto okolností je nádorová populace značně heterogenní. Je tvořena buňkami, které mají vlastnosti kmenových buněk, tj. mohou vytvářet vlastní identické kopie (sebereprodukce), nebo se mohou diferencovat v jiné buněčné typy. Tyto nádorové buňky jsou základem patologického buněčného klonu, a proto se označují jako buňky klonogenní. Většina z nich je u pokročilého nádoru ve fázi G 0, jen menší část proliferuje. Další složkou nádorové populace jsou»determinované«proliferující buňky, schopné nejvýše několika dělení, a buňky neschopné dalšího dělení (reprodukčně mrtvé). Součástí nádoru je dále stroma, endotelové buňky a fibroblasty. Kromě toho v průběhu růstu nádoru dochází pravidelně k mutacím, odpovědným za vznik nových klonů, které mají odlišné biologické vlastnosti, zejména rychlejší proliferaci, nižší citlivost k chemoterapii a větší tendenci k metastazování. Čím objemnější je nádor, tím větší je genetická labilita a výraznější nesourodost nádorové populace. Převládnou-li rezistentní klony, může být veškerá další protinádorová léčba zcela neúčinná Možnosti ovlivnění nádorového růstu Z výše uvedených skutečností vyplývá, že pro zástavu patologické buněčné proliferace by byla rozhodující úprava genetického defektu buňky. Tato zdánlivě teoretická mož-

20 20 základy klinické onkologie ECM NB F M C DB L Obr. 5. Redukcionistický a komplexní pohled na nádor. ECM extracelulární matrix; F fibroblast; M makrofág; NB nádorová buňka; DB dendritická buňka; L lymfocyt; C céva nost nabývá v posledních letech reálné podoby, i když zatím převážně jen na experimentální úrovni. Genová terapie nádorů je založena na korekci genetického defektu nádorových buněk. Znamená přenesení nové genetické informace nového genetického materiálu do genomu buňky. Žádané geny mohou být přenášeny přímo molekulárně klonovanou (»nahou«) DNA, nebo se výhodněji pro jejich transdukci používají různé přenašeče neboli vektory, zpravidla vhodně upravené virové struktury. Nejčastěji se používají retroviry nebo adenoviry. Genová terapie má ještě různé další alternativy. Jednou z nich je vpravení tzv. sebevražedných genů do nádorových buněk. Tyto geny, přesněji jejich produkty, mohou v buňce aktivovat původně netoxickou substanci v látku mimořádně cytotoxickou. Buňka, v níž se takový produkt vytvořil, zničí sama sebe. Nejčastěji se k této formě genové terapie používají geny virového původu, například gen pro thymidinkinázu viru herpes simplex. Buňky exprimující tento gen jsou zničeny, neboť fosforylace analoga nukleosidů (např. acikloviru) působí jeho změnu v toxické produkty. Z praktického hlediska je v současné době nejspolehlivějším léčebným zásahem inhibice buněčné proliferace a indukce programované smrti buňky apoptózy. Blokáda apoptózy je totiž u některých nádorových onemocnění významnějším faktorem růstu nádoru, než jaký představuje zvýšená proliferace. K uplatnění těchto cílů se hodí nejlépe protinádorová chemoterapie, která při systémové aplikaci ovlivní neselektivně všechny proliferující buňky, kdežto radioterapie ničí nádorové buňky v ozářené oblasti, a má tedy účinky lokální, popřípadě lokoregionální. Nejstarší léčebnou metodou, která může mít kurativní účinek jen v případě lokalizovaného a operací dostupného solidního nádoru, je chirurgická léčba, mechanicky odstraňující nádorové ložisko. Podrobněji jsou jednotlivé způsoby léčby probrány v kapitole 5. Buněčnou proliferaci a apoptózu může ovlivnit také tzv. cílená léčba (viz kap. 5.7.). Nové poznatky o významu nádorového mikroprostředí (»ekosystému«) pro biologické chování nádoru (invazivitu, metastazování) vedly k zásadní proměně nazírání