Kvalitativní a kvantitativní složení Dimeglumini gadobenas 529 mg v 1 ml roztoku, odpovídá: Acidum gadobenicum 334 mg (0,5 M) + Megluminum 195 mg.

Transkript

1 Příbalová informace Informace pro použití, čtěte pozorně! MultiHance Kvalitativní a kvantitativní složení Dimeglumini gadobenas 529 mg v 1 ml roztoku, odpovídá: Acidum gadobenicum 334 mg (0,5 M) + Megluminum 195 mg. Osmolalita při 37ºC: 1,970 osmol/kg Viskozita při 37ºC: 5,3 mpa.s Pomocné látky viz bod Seznam pomocných látek Léková forma Injekční roztok Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok. Klinické údaje Terapeutické indikace MultiHance je paramagnetická kontrastní látka k diagnostickému zobrazení jater a centrálního nervového systému (CNS) magnetickou rezonancí (MRI). MultiHance je indikován k detekci fokálních jaterních lézí u pacientů se známým či suspektním primárním karcinomem jater (např. hepatocelulární karcinom) nebo k detekci metastáz, dále je indikován k MRI mozku a páteře, kde usnadňuje detekci lézí oproti vyšetření bez kontrastní látky. Dávkování a způsob podání Zobrazení jater: doporučená dávka MultiHance u dospělých pacientů je 0,05 mmol/kg tělesné hmotnosti. To odpovídá 0,1 ml/kg roztoku 0,5 M. Zobrazení CNS: doporučená dávka MultiHance u dospělých pacientů je 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti. To odpovídá 0,2 ml/kg roztoku 0,5 M. Přípravek se podává intravenózně buď jako bolus, nebo pomalá injekce (10 ml/min) bez ředění. Postkontrastní zobrazení může být provedeno ihned po injekci bolu (dynamická MRI). Post-kontrastní zobrazení CNS je možno provést do 60 min. po podání přípravku. U jater je možno provést zobrazení po pomalé injekci mezi 40 a 120 minutami v závislosti na individuálních potřebách zobrazení. Multihance by měl být nabrán do stříkačky těsně před použitím a neměl by být ředěn. Všechen nespotřebovaný přípravek by měl být zlikvidován, nesmí být použit k dalším MRI vyšetřením. K minimalizaci potenciálního rizika extravazace přípravku MultiHance v měkkých tkáních je důležité zajistit, aby i.v. jehla nebo kanyla byla správně zavedena do žíly. K zajištění aplikace celé dávky MultiHance by mělo následovat podání malého množství fyziologického roztoku do kanyly. Bezpečnost a účinnost přípravku MultiHance nebyla stanovena u pacientů mladších 18 let. Proto použití přípravku MultiHance v této skupině pacientů nelze doporučit. Kontraindikace MultiHance je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na jakoukoli složku přípravku. MultiHance by neměl být používán u pacientů s anamnézou alergických či nežádoucích reakcí na jakékoli gadoliniové cheláty. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Strana 1 (celkem 6)

2 Bezpečnost a účinnost přípravku MultiHance nebyla stanovena u pacientů mladších 18 let. Proto se nedoporučuje použití přípravku MultiHance v této skupině pacientů. Pacienti by měli zůstat pod přísným dohledem během 15 minut po injekci, neboť většina vážných reakcí nastává v tomto časovém období. Pacient by měl zůstat v nemocnici jednu hodinu po podání injekce. Byly hlášeny případy nefrogenní systémové fibrózy (NSF) v souvislosti s podáním některých kontrastních látek obsahujících gadolinium u pacientů se závažným poškozením ledvin (GFR <30ml/min/1,.73m2). Vzhledem k možnosti vzniku NSF po podání MultiHance, by přípravek měl být u těchto pacientů použit pouze po velmi pečlivém uvážení. Při použití přípravku MultiHance je třeba dodržovat všeobecné bezpečnostní postupy pro zobrazení magnetickou rezonancí, zvláště vyloučení feromagnetických těles, např. kardiostimulátorů nebo svorek na aneurysmatech, kloubní náhrady apod. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s kardiovaskulárním onemocněním. Použití diagnostických kontrastních médií, jako např. MultiHance, je omezeno na nemocnice či kliniky vybavené jednotkami intenzívní péče, kde je dostupné vybavení pro kardio-pulmonální resuscitaci. Během skladování se může z gadobenát dimegluminu uvolnit malé množství benzylalkoholu (<0,2%). MultiHance by se neměl používat u pacientů s přecitlivělostí na benzylalkohol v anamnéze. Stejně jako u jiných gadoliniových chelátů by kontrastní MRI nemělo být prováděno během 7 hodin po MRI vyšetření s pomocí MultiHance, aby mohlo dojít k eliminaci přípravku MultiHance z organismu. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcí Během klinického výzkumu MultiHance nebyly prováděny studie interakcí s jinými přípravky. Během programu klinického zkoušení však nebyly zaznamenány žádné lékové interakce. Těhotenství a kojení Neexistují dostatečné údaje o použití gadobenát dimegluminu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz oddíl 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. MultiHance by neměl být používán během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Ačkoli není známo, v jakém rozsahu se gadobenát dimeglumin vylučuje do mateřského mléka, ze studií na zvířatech je známo, že mlékem bylo z matky na plod přeneseno minimální množství (méně než 0,5 %) podané dávky. Přestože klinický význam tohoto pozorování není znám, před podáním přípravku MultiHance je třeba přerušit kojení a jeho zahájení lze doporučit nejdříve za 24 hodin po podání MultiHance. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Na základě farmakokinetického a farmakodynamického profilu lze očekávat nulový či zanedbatelný vliv použití přípravku MultiHance na schopnost řídit či obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky V průběhu klinického vývoje přípravku Multi Hance byly u 2637 dospělých subjektů pozorovány následující účinky. Nevyskytly se žádné nežádoucí reakce s četností vyšší než 2%. Skupina orgánů Časté (>1/100, <1/10) Méně časté (>1/1000, <1/100) Infekce a napadení parazity Nazofaryngitida Poruchy nervového systému Bolesti hlavy Parestézie, závratě, synkopa, porucha čichu Oční poruchy Poruchy uší a vestibulárního Vzácné (>1/10000, <1/1000) Hyperestézie, třes Konjunktivitida Tinnitus Strana 2 (celkem 6)

3 aparátu Srdeční poruchy Tachykardie, fibrilace síní, atrioventrikulární blok prvního stupně, ventrikulární extrasystoly, sinusová bradykardie Cévní poruchy Vazodilatace Hypertenze, hypotenze Arytmie, myokardiální ischémie, prodloužený PR interval Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Rýma Gastrointestinální poruchy Nauzea Sucho v ústech, ztráta chuti, průjem, zvracení, dyspepsie, slinění, bolesti břicha Poruchy kůže & podkožních měkkých tkání Poruchy muskuloskeletálních, pojivových tkání a kostí Ledvinové a močové poruchy Systémové poruchy a reakce v místě podání Vyšetření Reakce v místě vpichu injekce Pruritus, vyrážka, otok v obličeji, kopřivka, pocení Bolesti zad, myalgie Astenie, horečka, zimnice, bolest na hrudi, bolesti, bolesti v místě vpichu, extravazace v místě vpichu injekce Abnormální laboratorní testy, abnormální EKG, prodloužení QT Dyspnoe N.O.S., laryngeální spasmus, sípání, městnání plic Zácpa, inkontinence stolice Močová inkontinence, nucení na močení zánět v místě vpichu injekce Dále byly zaznamenány jednotlivé vážné příhody jako nekrotizující pankreatitida, plicní edém, intrakraniální hypertenze a/nebo hemiplegie. U 0,4% a méně pacientů byly po podání přípravku MultiHance pozorovány následující laboratorní abnormality: hypochromní anémie, leukocytóza, leukopenie, basofilie, hypoproteinémie, hypokalcémie, hyperkalcémie, hyperglykémie nebo hypoglykémie, albuminúrie, glykosurie, hematurie, hyperlipidémie, hyperbilirubinémie, zvýšení železa v séru a zvýšení sérových transamináz, alkalické fosfatázy, laktodehydrogenázy a sérového kreatininu. Tyto výsledky však byly většinou pozorovány u pacientů s důkazem předchozího poškození jaterní funkce nebo již existujícím metabolickým onemocněním. Většina těchto příhod byla nezávažná, přechodná a spontánně ustupující bez zbytkových účinků. Nebyla prokázána žádná korelace s věkem, pohlavím či podanou dávkou. Po uvedení na trh byly nežádoucí reakce pozorovány u méně než 0,1% pacientů. Nejčastěji byly zaznamenány: nauzea, zvracení, známky a symptomy hypersenzitivních reakcí jako anafylaktický šok, anafylaktoidní reakce, angioedém, laryngální spasmus a vyrážka. Zaznamenány byly reakce v místě vpichu injekce způsobené extravazací kontrastního média vedoucí k lokální bolesti nebo pocitu pálení, otok a vznik puchýřů. Předávkování Nebyly zaznamenány žádné případy předávkování. Proto ukazatele a symptomy předávkování nejsou charakterizovány. Strana 3 (celkem 6)

4 Zdravým dobrovolníkům byly podávány dávky až 0,4 mmol/kg bez jakýchkoli vážných nežádoucích příhod. Dávky překračující schválené dávkování však nejsou doporučovány. V případě předávkování by měl být pacient pečlivě sledován a symptomaticky léčen. Bylo prokázáno, že je MultiHance dialyzovatelný. Farmakologické vlastnosti Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: paramagnetická kontrastní látka, ATC kód V08CA U zobrazení jater může MultiHance zobrazit ložiska, která nebyla viditelná při nekontrastním MRI vyšetření pacientů se známým nebo suspektním karcinomem jater nebo metastázami. Původ lézí zobrazených po kontrastním vyšetření přípravkem MultiHance nebyl ověřen patologicko- anatomickým vyšetřením. Kromě toho tam, kde byl hodnocen účinek na léčbu pacienta, nebylo vždy zobrazení ložisek zvýrazněných po podání kontrastní látky spojováno se změnou v pacientově léčbě. Gadolinium chelát, gadobenát dimeglumin, zkracuje longitudinální (T1) a v menší míře i transverzální (T2) dobu relaxace protonů vodíku ve tkáních. Relaxivita gadobenát dimegluminu ve vodném roztoku je r 1 = 4,39 a r 2 = 5,56 mm -1 s -1 při 20 MHz. Gadobenát dimeglumin zaznamenává značné zvýšení relaxivity při přechodu z vodného roztoku do roztoků obsahujících sérové proteiny, hodnoty r 1 a r 2 v lidské plazmě byly 9,7 a 12,5. V játrech vykazuje MultiHance silné a perzistující rozšíření intenzity signálu normálního parenchymu při T1-váženém zobrazení. Rozšíření intenzity signálu přetrvává na vysokém stupni nejméně po dobu dvou hodin po podání dávek 0,05 nebo 0,10 mmol/kg. Kontrast mezi jaterními lézemi a normálním parenchymem je pozorován téměř okamžitě po injekci bolu (do 2-3 minut) při T1-váženém dynamickém zobrazení. Kontrast má tendenci se snižovat v pozdějším časovém odstupu z důvodu sycení nespecifických lézí. Postupné vyplavování gadobenátu z ložisek a naopak přetrvávání zvýšené intenzity signálu normálního parenchymu se považuje za příčinu nižšího prahu (vyšší senzitivity) pro detekci nasycených ložisek mezi 40. a 120. minutou po podání MultiHance. Data z pivotních studií fáze II a III u pacientů s karcinomem jater ukazují, že ve srovnání s jinými referenčními zobrazeními (např. peroperační ultrasonografie, počítačová tomografická angioportografie - CTAP nebo počítačová tomografie po intraarteriální injekci iodovaného oleje) vykazovala MR vyšetření s podáním přípravku MultiHance průměrnou senzitivitu 95% a průměrnou specifitu 80% v detekci karcinomu jater nebo metastáz u pacientů s vysokým podezřením na tuto diagnózu. U zobrazení CNS: MultiHance zvyšuje viditelnost normální tkáně s chybějící hematoencefalickou bariérou, extra-axiálních tumorů a oblastí, ve kterých došlo k porušení hematoencefalické bariéry. V pivotních klinických studiích III. fáze bylo zaznamenáno po podání MultiHance zlepšení úrovně diagnostické informace u 32-69% zobrazení, s použitím aktivní referenční látky u 35-69% zobrazení. Farmakokinetické vlastnosti Modelování lidské farmakokinetiky bylo dobře popsáno za použití biexponenciálního rozkladného modelu. Distribuce se pohybuje mezi 0,085 a 0,117 hod; eliminační poločas mezi 1,17 a 1,68 hod. Celkový distribuční objem pohybující se mezi 0,170 a 0,248 l/kg tělesné hmotnosti ukazuje, že látka je distribuována do plazmy a mezibuněčného prostoru. Gadobenát je rychle eliminován z plazmy a je vylučován hlavně v moči a v menší míře žlučí. Celková plazmatická clearance pohybující se mezi 0,098 a 0,133 l/hod/kg tělesné hmotnosti a renální clearance pohybující se mezi 0,082 a 0,0104 l/hod/kg tělesné hmotnosti ukazují, že látka je eliminována převážně glomerulární filtrací. Hodnoty plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou (AUC) ukazují statisticky signifikantní lineární závislost na podané dávce. Gadobenát se vylučuje nezměněn močí v množstvích odpovídajících 78% - 94% podané dávky během 24 hodin. Ve stolici byla zajištěna 2 4 % z podané dávky. Gadobenát neprostupuje intaktní hemato-encefalickou bariérou a proto se nekumuluje v normálním mozku nebo v lézích, kde je normální hemato-encefalická bariéra. Narušení hemato-encefalické bariéry nebo abnormální vaskularita však umožní průnik gadobenátu do ložisek. Strana 4 (celkem 6)

5 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Preklinické údaje neodhalily žádné zláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studiií bezpečnostní farmakologie, toxicity opakované dávky, genotoxicity, karcinogenního potenciálu. Preklinické účinky byly ve skutečnosti pozorovány pouze při expozici považované za značně přesahující maximální expozici u člověka, což nasvědčuje malé klinické významnosti. Pokusy na zvířatech odhalily nízkou místní toleranci MultiHance, zvláště v případě náhodného extravazálního podání, kdy je možno pozorovat vážné lokální reakce jako nekrózu či krusty. Lokální tolerance v případě náhodného intraarteriálního podání nebyla zkoumána, proto je zvláště důležité se ujistit, že i.v. jehla či kanyla byla správně zavedena do žíly (viz oddíl 4.2). Těhotenství a kojení Ve studiích na zvířatech se neprojevily žádné účinky na vývoj embrya či plodu při každodenním intravenózním podávání gadobenát dimegluminu u krys. U potomků krys dále nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na tělesný a behaviorální vývoj. Po opakovaných každodenních dávkách u králíků byly zaznamenány izolované případy odchylek na skeletu a dva případy viscerálních malformací. Farmaceutické údaje Seznam pomocných látek Voda na injekci Inkompatibility MultiHance nesmí být v injekční stříkačce smícháván s žádnými jinými přípravky. Doba použitelnosti 3 roky Uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C, chraňte před mrazem. Druh obalu a velikost balení Druh obalu: lahvička z bezbarvého skla s plastovou zátkou, Al pertl, PP odlamovací kryt, krabička. Velikost balení: 5, 10, 15, 20 ml. Návod k použití přípravku MultiHance se natahuje do stříkačky těsně před použitím a nesmí být ředěn. Před použitím se ujistěte, že obal a uzávěr nebyly poškozeny, že není roztok zabarvený a že neobsahuje částice. Všechen nespotřebovaný přípravek musí být zlikvidován Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení. Varování Přípravek nesmí být používán po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Držitel rozhodnutí o registraci Bracco ALTANA Pharma GmbH Konstanz Německo Výrobce 1. Bracco S.p.A., Milano, Itálie 2. Patheon Italia S.p.A Ferentino (FR), Itálie Strana 5 (celkem 6)

6 Registrační číslo 48/495/00-C Datum první registrace / prodloužení registrace Datum revize textu Strana 6 (celkem 6)