Organické sloučeniny. 1,1,1-trifluor-2-brom-2-chlorethan. 1,1,2,2-tetrachlorethan. velký vliv může mít stereoisomerie O NH O.

Transkript

1 rganické sloučeniny fyzikálně-chemické vlastnosti ovlivňující toxicitu relativní molekulová hmotnost tense nasycených par lipofilita hydrofilita (= rozdělovací koeficient oktanol-voda) toxicita organických sloučenin versus chemická struktura v některých případech lze odvodit ze znalosti struktury (přítomnost halogenů, skupin NH 2, N 2, =N N=) příbuzná struktura příbuzné vlastnosti H C C H F F C C H F Br 1,1,2,2-tetrachlorethan 1,1,1-trifluor-2-brom-2-chlorethan rganické sloučeniny velký vliv může mít stereoisomerie N NH N NH S-( )-thalidomid R-(+)-thalidomid 1

2 Alifatické uhlovodíky nenasycené toxičtější než nasycené (reaktivita) Alkany s nízkým počtem uhlíků nedýchatelné s vyšším počtem uhlíků (od pentanu výše) lokálně odmašťují pokožku, vznik dermatitid neurotoxické, polyneuropatie (poškození více periferních nervů) Alifatické uhlovodíky Nenasycené alifatické a alicyklické uhlovodíky s nižším počtem uhlíků narkotický účinek stoupá s počtem dvojných a trojných vazeb biotransformace na epoxidy (např. 1,3-butadien) mohou být mutagenní a karcinogenní acetylen toxikokinetika: snadno proniká do organismu, nemetabolizuje se, vylučován dechem, prochází hematoencefalickou bariérou neurotoxicita (dušení) technický může obsahovat fosfan, sulfan, arsan 2

3 Aromatické uhlovodíky Benzen toxikokinetika metabolismus akutně: neurotoxicita (narkotický účinek), arytmie chronicky: hematotoxicita, karcinogenita (leukemie), teratogenita (or., potkan) = 5,5 mg kg 1 LC 50 (inh. 7 hod., potkan) = ppm Aromatické uhlovodíky Toluen akutně: excitace až opilost, nauzea, bezvědomí, může dojít až ke smrtelnému kómatu (narkomani) chronicky: neurotoxický, poškození jater, ledvin, CNS, mutagenita neprokázána (or., potkan) = 5 g kg 1 LC 50 (inh. 4 hod., potkan) = 4000 ppm 3

4 Aromatické uhlovodíky Xyleny CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 akutní exposice: narkotický účinek chronicky: ospalost, malátnost, poruchy spánku, poškození srdečního svalu, ledvin, jater, anemie CH 3 CH 3 (or., potkan) = 5 g kg 1 Styren akutní exposice: narkotický účinek, silně dráždivý, možnost vzniku edému plic chronická exposice: možný karcinogen (biotransformace na fenylethylenoxid) (or., potkan) = 5 g kg 1 LC 50 (inh. 4 hod., potkan) = 24 g m 3 Aromatické uhlovodíky Polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU, PAH) akutní exposice: nevýznamná chronická exposice: karcinogenní, mutagenní a teratogenní účinek karcinogenní vlastnosti závisí na struktuře počet jader (> 3), přítomnost tzv. oblasti zálivu (bay region) 4

5 Alkoholy nižší alkoholy vysoce hořlavé narkotické účinky jednoduchých alkoholů rostou s molekulovou hmotností rozvětvením uhlíku na němž je vázána H skupina s nenasyceností řetězce se vzrůstající molekulovou hmotností roste (až k C5) i dráždivost vícemocné alkoholy (dioly, trioly) glykoly (zejména ethylenglykol H CH 2 CH 2 H) nefrotoxické a hepatotoxické, dráždí pokožku, inhalačně působí narkoticky glycerin (HCH 2 CHH CH 2 H) málo toxický, dobře penetruje kůží a může sloužit jako nosič jiných látek Alkoholy Methanol často používané rozpouštědlo (průmysl, laboratoře) + domácí pálenky snadná absorpce (plíce 60 %, kůží, GIT) více jak 90 % rychle (t 1/2 ~ 1 h) metabolizováno akutně: neurotoxický, specificky působí na zrakový nerv (ne přímo, ale jeho metabolit mravenčí kyselina vzniklý přímo v sítnici) k oslepnutí stačí 7 15 ml, smrtná dávka asi 70 ml antidotum: ethanol 0,6 g kg 1 (i.v., potkan) = 2,1 g kg 1 (or., potkan) = 5,6 g kg 1 LC 50 (inh. 4 hod., potkan) = ppm 5

6 Alkoholy Ethanol toxikokinetika: metabolismus: Alkoholy toxikodynamika: interference s iontovým transportem v mozku, váže se na GABA receptory a působí tlumivě a sedativně akutně: neurotoxicita mírná otrava: euforie, zvýšení sebevědomí, agresivita, následuje deprese, ochablost vyšší intoxikace: hypnotické stadium, psychosy (delirium tremens, alkoholická epilepsie), bezvědomí až smrt (zástava dechu) zvyšuje účinky některých léčiv (hypnotika, sedativa) chronicky: vznik závislosti (alkoholismus), neurotoxické a hepatotoxické účinky, oslabení imunity smrtná dávka 8 10 ml kg 1 tělesné hmotnosti 6

7 Fenoly dobře se vstřebávají do organismu leptají a dráždí pokožku a sliznice (kyselá povaha) především neurotoxické, hepatotoxické, nefrotoxické vznikají i v organismu jako metabolity aromátů Fenol leptá pokožku (transdermální intoxikace (derm., potkan) = 670 mg kg 1 ) velmi rychle se vylučuje (metabolit benzenu) akutně (po požití): prudké bolesti v dutině ústní a v břiše, často končí smrtelně (or., potkan) = 370 mg kg 1 chronicky (vzácně): bolesti hlavy, ekzémy, nechutenství, ochablost bakteriostatické účinky (konzervace dřeva, desinfekce) Fenoly Kresoly H H H narušují všechny životně důležité funkce CH 3 perorální exposice končí velmi často smrtelně CH 3 (or., potkan, myš) = 1450, resp. 760 mg kg 1 CH 3 Pyrokatechol, resorcinol, hydrochinon toxicita srovnatelná s fenolem H H H H pyrokatechol LD 50 (or., potkan) = 260 mg kg 1 resorcinol LD 50 (or., potkan) = 301 mg kg 1 H H hydrochinon LD 50 (or., potkan) = 320 mg kg 1 chronicky: dermatitidy hydrochinon narušuje funkci oxygenas intoxikace resorcinolem může vést k methemoglobinemii 7

8 Ethery a jejich deriváty toxikologicky podobné alkoholům, vyšší narkotický a dráždivý účinek Diethylether používal se k inhalační anestézii vysoké požární riziko, se vzduchem tvoří výbušné směsi, na světle tvoří výbušné peroxidy akutně: rychlejší opilost než ethanol, rychleji však odeznívá chronicky: neurotoxicita (opilost, únava, ospalost), hepatotoxicita étherománie i perorálně, až 1 litr etheru denně LC 50 (inh. 2 hod., potkan) = ppm (or., potkan) = 1213 mg kg 1 Ethery a jejich deriváty Ethylenoxid (oxiran), propylenoxid silná alkylační činidla karcinogeny akutně (inhalace): edém plic LC 50 (inh. 4 hod., potkan) = 800 ppm ethylenoxid používán ke sterilizaci a v průmyslu Tetrahydrofuran málo toxický (or., potkan) = 1650 mg kg 1 dráždí oči, inhalačně bolesti hlavy, příp. narkotický účinek chronicky: hepatotoxický, na pokožce ekzémy a dermatitidy 1,4-dioxan silně dráždí oči a způsobuje zánět spojivek chronicky: hepatotoxický, nefrotoxický (or., myš) = 5700 mg kg 1 8

9 Aldehydy aldehydy s nízkou molekulovou hmotností značně dráždivé, účinek se zvyšuje přítomností nenasycených vazeb či halogenidů hepatotoxické, nefrotoxické, některé podezřelé karcinogeny Formaldehyd plyn s charakteristickým zápachem baktericidní ( formalín, 40% vodný roztok), používán při výrobě plastů, pryskyřic a lepidel (únik z nábytku, podlah) inhalačně silně dráždí, koaguluje bílkoviny (or., potkan) = 800 mg kg 1 vyvolává dermatitidy, ekzémy, je silným alergenem poločas odbourávání 1,0 1,5 min chronicky: neurotoxicita, mutagenita, kancerogenita Aldehydy biotransformace 9

10 Aldehydy Acetaldehyd akutní toxicita je menší než u formaldehydu silně dráždí sliznice a oči, při požití vyvolává nevolnost a zvracení, hypnotické účinky (otrava může končit i smrtí) inhibice acetaldehyddehydrogenasy se využívá při léčení alkoholismu: stopethyl tetraethylthiuramdisulfid S S N N S S Ketony žádné významné toxické účinky narkotický účinek je vyšší než odpovídajících aldehydů, u účinku dráždivého je tomu naopak Aceton dobře se inhalačně vstřebává, část metabolizována v játrech na netoxické metabolity (C 2, octová kyselina) akutně: dráždivý, bolesti GIT a zažívací obtíže, neurotoxicita chronicky: neurotoxické účinky (or., potkan, myš, pes) = 4 11 g kg 1 10

11 Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Karboxylové kyseliny dráždivé (účinek roste s nenasyceností) podle pk a a koncentrace žíraviny některé těkavé nebezpečí poleptání dýchacího systému mastné kyseliny C 12 C 20 jsou prakticky netoxické z karcinogenity podezřelé: olejová kyselina a sorbová kyselina CH 3 (CH 2 ) 7 (CH 2 ) 7 H H teratogenní účinek: akrylová kyselina H Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Šťavelová kyselina dobře se vstřebává pokožkou a sliznicemi, agresivní k tkáním smrtná dávka 5 15 g chronicky: snížení hladiny vápníku (ledvinový kámen) projevy na CNS a činnost srdeční Benzoová kyselina baktericidní účinky (dříve ke konzervování potravin) akutní toxicita velmi nízká (or., potkan) = 1700 mg kg 1 Acetylsalicylová kyselina nejrozšířenější a nejdéle používané antipyretikum akutně (při předávkování): hučení v uších, poruchy sluchu, závratě, zvracení může vyvolat dermatosy, alergie, zvýšená krvácivost (or., potkan) = 1,0 1,8 g kg 1 11

12 Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Monofluoroctová kyselina krajně toxická (or., potkan) = 5 mg kg 1 toxikodynamika: vstup do citrátového cyklu jako falešný substrát (tzv. lethální syntéza) další fluorací se toxicita snižuje akutně (2 hodiny latence): poruchy CNS, dráždění trávicího traktu, slinění, křeče, arytmie, selhání krevního oběhu místně leptá pokožku a sliznice CH 2 CH CH 2 FCH CH 3 CH (or., potkan) = 55 mg kg 1 (or., potkan) = 3310 mg kg 1 Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Acetanhydrid vzhledem k hydrolýze dráždivější než octová kyselina leptá pokožku, při styku s rohovkou oka může dojít k jejímu trvalému zakalení inhalačně dráždí dýchací cesty Amidy karboxylových kyselin některé používány jako léčiva (salicylamid, fenacetin) v organismu hydrolyzují na výchozí kyselinu a amin vykazují účinky aminů a kyselin formamid HCNH 2, LD 50 (or., potkan) = 5700 mg kg 1 dimethylformamid HCN(CH 3 ) 2, LD 50 (or., potkan) = 2800 mg kg 1 12

13 Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Nitrily karboxylových kyselin blokují oxidační procesy v buňce uvolněním CN acetonitril CH 3 C N velmi běžné rozpouštědlo výrazný narkotický účinek (or., potkan) = 3800 mg kg 1 LC 50 (inhal. 8 hod., potkan) = 7500 ppm Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Estery karboxylových kyselin estery nízkých alkoholů a nasycených karboxylových kyselin dobře se vstřebávají (inhalačně), rychle se vylučují hydrolyzují na původní kyselinu a alkohol estery nenasycených kyselin podezřelé z genotoxických účinků estery ftalové kyseliny, např. dimethylftalát používány jako změkčovadla při výrobě plastů nebo jako repelenty dobře se kumulují v organismu, mohou být alergeny, podezřelé z genotoxických účinků 13

14 Aminy prekursory nitrosaminů, prokázaných karcinogenů Alifatické aminy silné zásady dráždí, leptají, nebezpečné pro oči hepatotoxické, nefrotoxické a neurotoxické dimethylamin CH 2 NH CH 2 (or., potkan) = 700 mg kg 1 LC 50 (inhal. 6 hod., potkan) = 4540 ppm ethylendiamin NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 (or., potkan) = 500 mg kg 1 Aminy Aromatické aminy akutně i chronicky toxičtější než alifatické aminy působí methemoglobinémii a jsou prokázanými karcinogeny (močový měchýř) 14

15 Nitrosloučeniny v řadě případů mají podobnou toxicitu jako odpovídající aminy (podobná biotransformace) vyvolávají methemoglobinémii Nitrosloučeniny Alifatické nitrosloučeniny nitromethan CH 3 N 2 (or., potkan) = mg kg 1 Aromatické nitrosloučeniny nitrobenzen N 2 (or., potkan) = mg kg 1 trinitrotoluen (TNT) N 2 (or., potkan) = 795 mg kg 1 2 N N 2 15

16 Nitrososloučeniny ze sekundárních aminů a dusitanů se v žaludku (ph = 3 4) mohou tvořit nitrosaminy vesměs prokázané karcinogeny a mutageny hepatotoxické Nitrososloučeniny Dimethylnitrosamin a diethylnitrosamin nacházejí se v cigaretovém kouři, uzeninách, sýrech hepatotoxické, vyvolávají krvácení do zažívacího systému (i po inhalační exposici) (orálně, potkan) = 58 mg kg 1 16

17 Halogenderiváty velmi rozdílná toxicita: netoxické (freony) až vysoce toxické látky vesměs narkotický účinek (až neurotoxické), obvykle hepatotoxické, řada z nich karcinogenní obtížně biodegradovatelné (rezidua v potravním řetězci) Chlorované nasycené alifatické uhlovodíky monhalogenmethany: CH 3, CH 3 Br, CH 3 I neurotoxicita, vysoký narkotický účinek dichlormethan narkotický účinek menší než u chloroformu Halogenderiváty trichlormethan (chloroform) výborné rozpouštědlo nepolárních látek používal se k inhalační narkose hepatotoxický, nefrotoxický, karcinogen tetrachlormethan (chlorid uhličitý) do organismu proniká všemi cestami narkotický účinek menší než chloroform silně hepatotoxický (až jaterní kóma, příp. toxická žloutenka), nefrotoxický otravy mohou snadno končit smrtí genotoxický, teratogenní a karcinogenní 17

18 Halogenderiváty dichlorethany CH 2 CH 2, 2 CH 2 CH 3 silně hepatotoxické, teratogenní, mutagenní, karcinogenní symetrie nemá vliv na toxicitu tetrachlorethany nejtoxičtější z nasycených halogenalkanů freony totální chlorfluorderiváty uhlovodíků slabý narkotický účinek, málo reaktivní látky ekotoxické (ozonová vrstva) Halogenderiváty Chlorované nenasycené alifatické uhlovodíky vinylchlorid akutně: slabě narkotické účinky s poškozením funkce dýchacího centra a změnami srdeční činnosti chronicky: poškození cév, kostí, kůže prokázaný karcinogen a mutagen 18

19 Halogenderiváty trichlorethylen výborné rozpouštědlo (dříve k čištění Čikuli), teplem se rozkládá na fosgen inhalačně: pocit opilosti, rozpustilosti, činorodosti, následované spavostí (trichloethylenová toxikománie) podezřelý karcinogen Halogenderiváty Halogenované aromatické uhlovodíky byly široce používanými látkami (insekticidy, fungicidy, mazadla) biologicky špatně degradovatelné, kumulace v organismu chronicky: podezřelé karcinogeny, hematotoxické (methemoglobinemie) monochlorbenzen a dichlorbenzeny akutně: neurotoxické, hepatotoxické a nefrotoxické ortho- derivát LD 50 (or., potkan) = 500 mg kg 1 meta- derivát LD 50 (intraperitoneálně, myš) = 1060 mg kg 1 para- derivát LD 50 (or., myš) = 2950 mg kg 1 19

20 Halogenderiváty 4,4-dichlordifenyltrichlomethylmethan (DDT) používán jako insekticid neurotoxický, podezřelý mutagen a karcinogen chemicky stabilní, kumuluje se v tukových tkáních n n polychlorované bifenyly (PCB) užívány jako náplně v transformátorech, hydraulické kapaliny nebezpečné při chronické exposici: chlorová akné, karcinom jater, embryotoxické kumulují se v tukových tkáních, biologicky neodbouratelné při spalování tvoří vysoce toxické dibenzo-p-dioxiny Halogenderiváty 2,3,7,8-tetrachlor-dibenzo-p-dioxin (TCDD) vysoce toxická látka (or., potkan) = 1 mg kg 1 vysoce stabilní látka, vzniká z polychlorovaných bifenolů nebo chlorovaných fenoxyoctových kyselin chlorová akné, hepatotoxicita, mutagenita 20

21 Dusíkaté heterocykly nahrazení uhlíku dusíkem vede ke změně toxických vlastností, např. benzo[a]pyren po nahrazení jednoho uhlíku dusíkem ztrácí karcinogenní účinek dusíkaté heterocykly mají velký biologický význam jako součást řady biologických molekul: nukleové kyseliny, porfyrinové kruhy Pyridin místně: silně dráždí oči, vyvolává dermatosy akutně (po požití 2 3 ml): bolesti břicha, průjmy, zvracení, zvýšený tep, zarudlý obličej, (or., potkan) = 890 mg kg 1 akutně (inhalace): jako při požití a navíc dráždivé účinky na oči, dýchací ústrojí, LC 50 (inhal. 4 hod., potkan) = 4000 ppm chronicky: neurotoxický, hepatotoxický, nefrotoxický a hematotoxický Sirné deriváty Alkanthioly účinky se blíží sulfanu, více zapáchají s rostoucí délkou řetězce klesá intensita zápachu i toxicita methanthiol CH 3 SH akutní toxicita shodná se sulfanem H 2 S: LC 50 (inh., potkan) = 444 ppm CH 3 SH: LC 50 (inh., potkan) = 675 ppm silně dráždivý (sliznice, zažívací trakt), může vyvolat edém plic chronicky: dermatosy, hematotoxický, kardiotoxický ethanthiol CH 3 CH 2 SH CH 3 CH 2 SH: LC 50 (inh. 4 hod., potkan) = 4420 ppm 21

22 Sirné deriváty Dialkylsulfidy mají účinky jako alkanthioly, jsou dráždivější halogenované patří k velmi nebezpečným látkám bis(2-chlorethyl)sulfid bojový plyn yperit, zpuchýřující S LC 50 (inh. 10 min., potkan) = 100 mg m 3 (derm., potkan) = 5 mg kg 1 thiomočovina hematotoxická, podezřelý kancerogen močovina: LD 50 (or., potkan) = 8471 mg kg 1 thiomočovina: LD 50 (or., potkan) = 125 mg kg 1 S H 2 N NH 2 Sirné deriváty Arenthioly thiofenol silně dráždivá látka, vyvolává dermatosy hepatotoxický, nefrotoxický, poškozuje plíce akutně (inhalací nebo potřísněním pokožky): bolesti hlavy a závratě (or., potkan) = 46 mg kg 1 SH 2-aminothiofenol a 4-aminothiofenol vyvolávají methemoglobinémii SH NH 2 SH 2-chlorthiofenol NH 2 podezřelý karcinogen SH 22