SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Questax 25 mg, potahované tablety: Každá potahovaná tableta obsahuje Quetiapini fumaras odpovídající 25 mg quetiapinu.

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls86902/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Questax 25 mg, potahované tablety Questax 100 mg, potahované tablety Questax 200 mg, potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Questax 25 mg, potahované tablety: Každá potahovaná tableta obsahuje Quetiapini fumaras odpovídající 25 mg quetiapinu. Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 1 mg monohydrátu laktosy. Questax 100 mg, potahované tablety: Každá potahovaná tableta obsahuje Quetiapini fumaras odpovídající 100 mg quetiapinu. Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 4 mg monohydrátu laktosy. Questax 200 mg, potahované tablety: Každá potahovaná tableta obsahuje Quetiapini fumaras odpovídající 200 mg quetiapinu. Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 8 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Questax 25 mg, potahované tablety: Broskvově zbarvené, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Questax 100 mg, potahované tablety: Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně, tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. Questax 200 mg, potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 1/12

2 4.1. Terapeutické indikace Questax je indikován k léčbě schizofrenie. Dále k léčbě středně těžkých i těžkých forem manických epizod. Neprokázalo se, že by byl Questax účinný k prevenci recidivy manické nebo depresivní epizody (viz bod 5.1) Dávkování a způsob podání Questax se podává dvakrát denně s jídlem nebo bez jídla. Dospělí: K léčbě schizofrenie: Celková denní dávka v prvních 4 dnech terapie je: první den 50 mg, druhý den 100 mg, třetí den 200 mg a čtvrtý den 300 mg kvetiapinu. Od čtvrtého dne by měla být dávka titrována postupným zvyšováním až na obvyklou účinnou denní dávku v rozmezí mg kvetiapinu. Vzávislosti na klinické odpovědi a individuální snášenlivosti pacienta, může být denní dávka upravována v rozmezí mg kvetiapinu. K léčbě manických epizod spojených s bipolární poruchou: Celková denní dávka v prvních čtyřech dnech je následující: první den 100 mg, druhý den 200 mg, třetí den 300 mg a čtvrtý den 400 mg. Další úprava dávkování se provádí postupným zvyšováním denní dávky nejvíce o 200 mg/den až do dosažení celkové denní dávky 800 mg šestý den. Dávka se individuálně upravuje v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivého pacienta v rozmezí mg kvetiapinu denně. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí mg denně. Starší pacienti: Při podávání přípravku Questax,podobně jako u ostatních antipsychotik starším lidem, je třeba zvýšené opatrnosti, zejména při úvodním stanovení dávky. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivého pacienta je třeba dávku zvyšovat pomaleji než u mladších osob a celková denní dávka by měla být nižší. Střední hodnota plazmatické clearance kvetiapinu je u starších lidí v porovnání s mladšími o 30-50% nižší. Není doporučeno užití u starších pacientů s psychózou spojenou s demencí. Děti a dospívající: Bezpečnost podávání a účinnost přípravku Questax nebyla u dětí a dospívajících stanovena. Pacienti s poškozením ledvin: Poškození ledvinných funkcí nevyžaduje úpravu dávkování. Pacienti s poškozením jater: Kvetiapin se převážně metabolizuje v játrech, proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost podávání přípravku Questax pacientům s poškozenou funkcí jater, zejména při úvodním stanovení dávky. Pacienti s poškozenou funkcí jater by měli začínat dávkou 25 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivého pacienta by měla být dávka zvyšována o mg denně až se dosáhne účinné dávky Kontraindikace Přecitlivělost na vlastní léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku. Souběžně se nesmějí podávat inhibitory cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV-proteázy, 2/12

3 azolová antimykotika, erytromycin, klaritromycin a nefazodon. (viz bod 4.5.) 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Kardiovaskulární onemocnění: Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání přípravku Questax pacientům s kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními chorobami, nebo jinými stavy vedoucími k hypotenzi. Questax může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména při úvodním zvyšování dávek. V tomto případě je třeba dávku snížit nebo titrovat dávku pomaleji. Epileptické paroxysmy: Při kontrolovaném klinickém hodnocení přípravku nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými přípravkem Questax a placebem. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří udávají epileptické paroxysmy v anamnéze. Extrapyramidový motorický syndrom: V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci extrapyramidového motorického syndromu mezi pacienty léčenými kvetiapinem doporučenou terapeutickou dávkou a placebem. Tardivní dyskinéza: Pokud se objeví příznaky tardivní dyskinézy, je třeba dávku přípravku Questax snížit nebo léčbu přerušit. (viz bod 4.8.) Neuroleptický maligní syndrom: Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, zahrnující kvetiapin (viz bod 4.8.). Mezi jeho klinické příznaky patří hypertermie, porucha vědomí, svalová ztuhlost, nestabilita autonomního nervového systému a zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy. V těchto případech je třeba léčbu přípravkem Questax přerušit a poskytnout odpovídající lékařskou péči. Interakce: (také viz bod 4.5.) Současné užívání kvetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin, může podstatně snížit plazmatickou koncentraci kvetiapinu. To může ovlivnit účinnost léčby přípravkem Questax. Pacienti léčení induktory jaterních enzymů smějí být léčeni přípravkem Questax pouze pokud ošetřující lékař rozhodne, že předpokládaný prospěch léčby přípravkem Questax převažuje možná rizika vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna léčby induktory jaterních enzymů byla postupná. Jestliže je to nezbytné, může být takové léčivo nahrazeno léčivem, které jaterní enzymy neindukuje (např. valproátem sodným). Hyperglykémie: Během léčby kvetiapinem byla ve velmi vzácných případech hlášena hyperglykémie nebo exacerbace preexistujícího diabetu. Diabetické pacienty a pacienty s rizikem výskytu onemocnění diabetes mellitus je třeba odpovídajícím způsobem klinicky sledovat. (viz bod 4.8.) Prodloužení QT intervalu: Přípravek Questax je třeba užívat s opatrností v případě pacientů s rodinnou anamnézou výskytu prodloužení QT intervalu. Při sledování přípravku v klinickém hodnocení a během užívání v souladu s SPC nebylo perzistentní zvýšení absolutního QT intervalu pozorováno. Při předávkování (viz bod 4.9) však bylo zjištěno prodloužení QT intervalu. 3/12

4 Jako u jiných antipsychotik je třeba postupovat s opatrností pokud je kvetiapin předepisován souběžně s léčivy, která prodlužují QTc interval, zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem prodlouženého QT intervalu, dále u pacientů s městnavým srdečním selháním, se srdeční hypertrofií, hypokalemií a hypomagnesemií. Je zapotřebí se vyhnout souběžnému podávání s ostatními neuroleptiky. Akutní reakce z vysazení: Při náhlém vysazení antipsychotik, včetně kvetiapinu, byly popsány příznaky z vysazení jako nevolnost, zvracení a nespavost. Je vhodné postupné vysazování přípravku. Starší pacienti s psychózou související s demencí: Kvetiapin není schválen k léčbě pacientů s psychózou související s demencí. Randomizované, placebem kontrolované klinické studie s atypickými antipsychotiky u populace s demencí, ukázaly přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích příhod. Mechanismus pro toto zvýšené riziko není známý. Zvýšení rizika nemůže být vyloučeno pro jiná antipsychotika a jiné populace pacientů. Kvetiapin má být užíván s opatrností u pacientů s rizikovými faktory pro mozkovou mrtvici. Meta-analýzou atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou související s demencí mají zvýšené riziko smrti ve srovnání s placebem. Desetitýdenní placebem kontrolované klinické studie se stejnou populací pacientů (n = 710, průměrný věk: 83 let, rozsah: let) ukázaly, že incidence mortality ve skupině léčené kvetiapinem byla 5,5 % oproti 3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto studiích umírali z různých důvodů, jež byly v souladu s očekáváním u této populace. Podle těchto údajů nelze usuzovat na kauzální vztah mezi léčbou kvetiapinem a smrtí těchto starších pacientů s demencí. Intolerance laktózy: Pacienti se vzácnými dědičnými problémy nesnášenlivosti galaktózy, laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Žilní tromboembolismus: V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Questax tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Další informace: Jsou k dispozici pouze omezené informace o užívání přípravku Questax v kombinaci s valproátem sodným či lithiem při léčení středně těžkých a těžkých manických epizod, kombinační terapie však byla dobře snášena (viz bod 4.8 a 5.1). Údaje z klinických hodnocení ukázaly aditivní účinek v 3. týdnu léčby. Podle údajů z druhého klinického hodnocení se žádný další příznivý efekt v 6. týdnu léčby neprojevil. Nejsou k dispozici údaje z kombinační léčby delší než 6 týdnů Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k primárnímu efektu kvetiapinu na centrální nervový systém je třeba věnovat zvýšenou opatrnost podávání přípravku Questax v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo alkoholem. 4/12

5 Je třeba opatrnosti v případech současné léčby s léčivy způsobujícími prodloužení QT intervalu, např.: s ostatními antipsychotiky, antiarytmiky třídy Ia a III, halofantrinem, levomethadyl acetátem, mesoridazinem, thioridazinem, pimozidem, sparfloxacinem, gatifloxacinem, moxifloxacinem, dolansetron mesilátem, meflochinem, sertindolem nebo cisapridem. Opatrnost se doporučuje při současném podávání kvetiapinu s jinými léčivými přípravky, které mohou navodit poruchy elektrolytové rovnováhy, např. thiazidovými diuretiky (hypokalémie), protože ta zvyšují riziko maligní arytmie. Na zprostředkování metabolismu kvetiapinu se primárně podílí cytochrom P450, zejména izoenzym cytochromu P450 (CYP)3A4. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) s ketokonazolem, což je CYP 3A4 inhibitor, 5-8násobné zvýšení AUC kvetiapinu. Z tohoto důvodu je souběžné podávání kvetiapinu a CYP 3A4 inhibitorů kontraindikované. Dále se nedoporučuje užívat kvetiapin spolu s grapefruitovou šťávou. Ve studiích s více dávkami kvetiapinu pro stanovení jeho farmakokinetiky, byl kvetiapin podáván před a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů). Současné podávání karbamazepinu signifikantně zvýšilo clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snižuje systémovou dostupnost kvetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou - AUC) průměrně až na 13% systémové dostupnosti kvetiapinu, podávaného samostatně, u některých pacientů bylo dokonce pozorováno větší snížení. V důsledku této interakce mohou být plazmatické koncentrace kvetiapinu nízké a účinnost léčby přípravkem Questax může být ovlivněna. Současné podávání přípravku Questax a fenytoinu (další induktor mikrosomálních enzymů), zvyšuje clearance kvetiapinu přibližně o 450%. Pacienti užívající induktory jaterních enzymů mohou být léčeni přípravkem Questax vpřípadech, kdy je lékařem rozhodnuto, že předpokládaný prospěch léčby přípravkem Questax převažuje možná rizika vysazení léčby induktory jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna vléčbě induktory jaterních enzymů byla postupná. Pokud je to nezbytné, je možné nahradit tato léčiva za léčiva neindukující jaterní enzymy (např. valproát sodný). (viz bod 4.4) Farmakokinetika kvetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání antidepresiv imipraminu (známý CYP 2D6 inhibitor) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP 3A4 a CYP 2D6). Farmakokinetika kvetiapinu se významně nezměnila při současném podávání s antipsychotiky risperidonem a haloperidolem. Avšak současné užívání kvetiapinu a thioridazinu může zvýšit clearance kvetiapinu přibližně o 70%. Farmakokinetika kvetiapinu se nezměnila při současném podávání s cimetidinem. Při současném podávání kvetiapinu a lithia nedochází ke změnám ve farmakokinetice lithia. Při souběžném podávání valproátu sodného a kvetiapinu nebyla ovlivněna farmakokinetika ani jednoho z nich do klinicky významného stupně. Nebyly provedeny žádné interakční studie s léčivy obvykle používanými k léčbě kardiovaskulárních onemocnění Těhotenství a kojení Bezpečnost a účinnost přípravku Questax nebyla u těhotných žen zjišťována. Dosavadní testy na zvířatech neposkytly žádný důkaz o teratogenním účinku kvetiapinu, avšak možné účinky na zrak plodu nebyly zkoumány. Přípravek Questax lze podávat v průběhu těhotenství v případě, že očekávaný efekt léčby převáží nad jejími možnými riziky. Při užívání kvetiapinu v průběhu těhotenství 5/12

6 byla u novorozenců pozorována akutní reakce z vysazení. Není známo, do jaké míry se kvetiapin vylučuje do mateřského mléka. Kojící ženy by proto měly po dobu užívání přípravku Questax kojení přerušit Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem ke svému účinku na centrální nervový systém může přípravek Questax ovlivňovat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili motorová vozidla nebo neobsluhovali stroje, dokud není známa jejich individuální vnímavost na léčbu kvetiapinem Nežádoucí účinky Nejběžnější nežádoucí účinky vyskytující se při léčbě přípravkem Questax jsou somnolence, závrať, suchost v ústech, mírná slabost, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. Také se může vyskytnout nárůst hmotnosti, synkopy, maligní neuroleptický syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní edém, stejně jako při léčbě jinými antipsychotiky. Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: Velmi časté: ( 1/10) Časté: ( 1/100 <1/10) Méně časté: ( 1/1000 <1/100) Vzácné: ( 1/10000 <1/1000) Velmi vzácné: (<1/10 000) zahrnuje ojedinělé případy V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky uváděny v pořadí klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému: Časté: leukopénie 3 Méně časté: eozinofílie Velmi vzácné: neutropénie 3 Poruchy imunitního systému: Méně časté: reakce přecitlivělosti Poruchy metabolismu a výživy: Velmi vzácné: hyperglykémie 1,6,7, diabetes 1,6,7 Poruchy nervového systému: Velmi časté: závratě 5, somnolence 2, bolest hlavy Časté: synkopy 5 Méně časté: epileptické paroxysmy 1 Velmi vzácné: tardivní dyskinéze 7 Srdeční poruchy: Časté: tachykardie 5, při užívání neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie, náhlé nevysvětlitelné úmrtí, srdeční zástava, Torsades de Pointes, které jsou považovány za nežádoucí účinky spojené s touto třídou léčiv. Cévní poruchy: Časté: ortostatická hypotenze 5 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté: rýma 6/12

7 Gastrointestinální poruchy: Časté: sucho v ústech, zácpa, dyspepsie Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: žloutenka 7 Velmi vzácné: zánět jater (hepatitida) 7 Poruchy kůže a podkoží: Velmi vzácné: angioedém 7, Stevens-Johnsonův syndrom 7 Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů: Vzácné: priapismus Celkové poruchy a lokální reakce po podání: Časté: mírná astenie, periferní edém Vzácné: maligní neuroleptický syndrom 1 Abnormální klinické a laboratorní nálezy: Časté: nárůst hmotnosti, zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST) 4, Méně časté: zvýšené hladiny gama-glutamyltransferázy 4, zvýšené hladiny sérových triglyceridů (ne nalačno), zvýšení celkového cholesterolu (1) Viz bod 4.4. (2) Může se objevit somnolence, zejména během prvních dvou týdnů léčby, která obvykle při dalším užívání přípravku Questax vymizí. (3) Během klinického hodnocení přípravku Questax nebyly popsány případy těžké persistující neutropenie nebo agranulocytózy. Podle postmarketingových zkušeností po vysazení přípravku Questax leukopenie a/nebo neutropenie vymizí. Možné rizikové faktory pro leukopenii a/nebo neutropénii zahrnují dříve zjištěný snížený počet bílých krvinek a výskyt leukopenie a/nebo neutropenie způsobené léčivem v anamnéze. (4) U některých pacientů léčených přípravkem Questax docházelo k asymptomatickému zvýšení sérových transamináz (ALT, AST) nebo gama-glutamyltransferázy. Zvýšené hodnoty se obvykle při pokračování v léčbě vrátily k normě. (5) Questax může, stejně jako další antipsychotika působící blokádu alfa1 adrenergních receptorů, vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií, a u některých pacientů se synkopami,zejména při úvodní titraci dávky. (Viz bod 4.4.). (6) Během léčby byla ve velmi vzácných případech hlášena hyperglykémie nebo exacerbace preexistujícího diabetu. (7) Výpočet incidence uvedených nežádoucích účinků byl prováděn pouze z postmarketingového sledování. Léčba přípravkem Questax je spojena s mírným poklesem hladin thyroidních hormonů v závislosti na dávce, zejména celkového T 4 a volného T 4. Pokles celkového T 4 a volného T 4 byl maximální během prvních 2 až 4 týdnů léčení kvetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. Téměř ve všech případech, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení kvetiapinu k úpravě hladin celkového T 4 a volného T 4. Pouze po vysokých dávkách byl pozorován mírný pokles celkového T 3 a reverzního T 3. Hladiny TBG byly nezměněny a obecně nebyla pozorována reciproční zvýšení TSH, neprokázalo se, že by kvetiapin způsoboval klinicky významný hypothyreoidismus. 7/12

8 V souvislosti s antipsychotiky byly hlášeny případy žilního tromboembolismus (viz bod 4.4), včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy. Nebyly hlášeny případy VTE ve spojitosti s přípravkem Questax Předávkování Z klinických hodnocení jsou zkušenosti s předávkováním omezené. Použité dávky kvetiapinu dosáhly podle odhadu až 20 g aniž by došlo k úmrtí a pacienti se následně zotavili bez následků. Vprůběhu postmarketingového sledování byly však velmi vzácně hlášeny případy předávkování přípravkem Questax následované komatem, smrtí nebo prodloužením QT intervalu. Obecně pozorované příznaky odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému efektu, k němuž patří únava a útlum, tachykardie a hypotenze. Kvetiapin nemá specifické antidotum. V případě těžké intoxikace je třeba zvážit možnost vlivu více léků a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče se zajištěním průchodnosti dýchacích cest, zabezpečením dostatečné ventilace a přísunu kyslíku. Dále pak pravidelné sledování a podpora kardiovaskulárního systému. Ačkoliv nebyla při předávkování dosud studována prevence absorpce, je třeba zvážit možnost výplachu žaludku (po předchozí intubaci v případě bezvědomí pacienta) a podání medicinálního uhlí spolu s laxativem. Lékařský dohled a sledování životních funkcí musí pokračovat až do úplného vyléčení pacienta. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny. ATC kód: N05A H04. Mechanismus účinku: Kvetiapin je atypicky působící antipsychotikum, které reaguje s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin má afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D 1 a D 2 receptorům v mozku. Antipsychotické vlastnosti kvetiapinu a jeho méně vyjádřené extrapyramidové motorické nežádoucí účinky jsou připisovány právě kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D 2. Kvetiapin má také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa1 receptorům a nižší afinitu k adrenergním alfa2 receptorům a zanedbatelnou afinitu k cholinergním muskarinovým receptorům nebo benzodiazepinovým receptorům. Kvetiapin je aktivní v testech zkoumajících antipsychotický potenciál, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin rovněž potlačuje účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě elektrofyziologických měření nebo behaviorálních hodnocení. Kvetiapin zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů. Farmakodynamické účinky: V preklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových motorických nežádoucích účinků má kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních neuroleptik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D 2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D 2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů, nepůsobí však na nigrostriatální neurony obsahující dopamin. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje kvetiapin minimální tendenci k vyvolání dystonických reakcí. Výsledky těchto pokusů nasvědčují tomu, že 8/12

9 kvetiapin by měl mít minimální tendenci vyvolávat extrapyramidové motorické nežádoucí účinky. Je známo, že látky, které mají malou schopnost vyvolávat extrapyramidové motorické nežádoucí účinky, mají pravděpodobně i nižší schopnost vyvolat tardivní dyskinézu. (viz bod 4.8.) Klinická účinnost: Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích na schizofrenních pacientech s různou dávkou kvetiapinu nebyl zjištěn rozdíl s ohledem na incidenci extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo dodatečného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu kvetiapinem v denních fixních dávkách mg/den neprokázala nárůst extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo dodatečného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. Ve čtyřech kontrolovaných klinických studiích, ve dvou studiích v monoterapii a ve dvou jako přídavná léčba k lithiu nebo valproátu sodnému, byl kvetiapin podáván k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod v dávkách až 800 mg denně. Nebyly nalezeny rozdíly v incidenci extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo dodatečného užívání anticholinergik mezi skupinami pacientů užívajících kvetiapin a placebo. Tato nízká schopnost vyvolávat extrapyramidové motorické nežádoucí účinky je považována za charakteristickou vlastnost atypických antipsychotik. Kvetiapin na rozdíl od mnoha jiných antipsychotik nevyvolává trvalé zvýšení hladin prolaktinu, což je rovněž považováno za vlastnost atypických antipsychotik. V klinické studii, se schizofrenními pacienty, s různou fixní dávkou přípravku nebyl zjištěn rozdíl v hladinách prolaktinu na konci studie mezi pacientkami s doporučenou dávkou kvetiapinu a placebem. Ve dvou klinických studiích bylo prokázáno, že kvetiapin, podávaný v monoterapii, byl oproti placebu více účinný při zlepšování manických symptomů u pacientů se středně těžkými až těžkými epizodami, po 3 a 12 týdnech. V současnosti nejsou k dispozici údaje z dlouhodobých klinických studií o účinnosti kvetiapinu v prevenci manických a depresivních epizod. Existují omezené údaje ze 3- a 6týdenní studie o použití kvetiapinu v kombinaci s valproátem sodným nebo lithiem při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod. Nicméně kombinovaná léčba byla dobře snášena. Data ze studie ukazovala aditivní aktivitu ve třetím týdnu léčby. Druhá studie neukazovala žádnou aditivní aktivitu v šestém týdnu léčby. Nejsou k dispozici žádná data o kombinované léčbě po šestém týdnu léčby. Průměrná dávka kvetiapinu v posledním týdnu léčby u pacientů, kteří odpovídali na léčbu byla přibližně 600 mg denně. Denní dávka přibližně 85% reagujících pacientů byla v rozmezí mg. Klinické hodnocení prokázalo, že kvetiapin je účinný při dávkování 2krát denně, přestože kvetiapin má farmakokinetický poločas asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že kvetiapin se váže na receptory pro 5HT2 a D2 až na 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/kg nebyla hodnocena. V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyla incidence cerebrovaskulárních nežádoucích účinků, na 100 paciento roků, vyšší u pacientů léčených kvetiapinem, než u pacientů léčených placebem. Dosud nebyla v zaslepených studiích ověřena účinnost dlouhodobé léčby kvetiapinem při prevenci relapsů.v otevřených klinických studiích kvetiapin působil klinické zlepšení při udržovací léčbě u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, tím ukazuje na to, že dlouhodobá léčba je účinná Farmakokinetické vlastnosti Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává a intenzivně metabolizuje. Hlavní metabolity v plasmě nemají u člověka výraznější farmakologický účinek. Biologická dostupnost kvetiapinu není ovlivněna jeho současným podáním s jídlem. Poločas eliminace kvetiapinu je asi 7 hodin. Kvetiapin se asi z 83% váže na plazmatické bílkoviny. Kvetiapin má lineární farmakokinetiku, která je stejná u mužů i u žen. Střední hodnota clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30-50% nižší než u pacientů ve věku let. U osob s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min/1,73 m2) je střední clearance kvetiapinu asi o 25% nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot 9/12

10 zdravých jedinců. Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je možno v moči nebo stolici nalézt méně než 5% původní sloučeniny v nezměněné formě. Asi 73% radioaktivně značené látky se vyloučí močí a 21% stolicí. U osob s poruchou funkce jater (stabilizovaná alkoholová cirhóza) je střední hodnota plazmatické clearance kvetiapinu snížena asi o 25 %. Jelikož je kvetiapin intenzívně metabolizován v játrech, dá se očekávat zvýšení jeho plazmatických hladin u populace pacientů s poškozením jaterních funkcí, takže může být nutné dávku upravit (viz bod 4.2). Výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu kvetiapinu zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. Kvetiapin a několik jeho metabolitů jsou slabými inhibitory lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4, ale pouze v koncentracích 10-50krát vyšších než jsou koncentrace dosažené u člověka při obvyklém účinném denním dávkování mg/den. Na základě výsledků těchto prací in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léčiv vedlo ke klinicky signifikantní lékové inhibici metabolismu současně podaného druhého léku, zprostředkovaného cytochromem P450. Z výsledků studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450. Na druhou stranu ve specifické interakční studii u psychotických pacientů nebylo po podání kvetiapinu zjištěno zvýšení aktivity cytochromu P Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Provedené in vitro a in vivo testy nepřinesly žádný důkaz o genotoxicitě přípravku. U laboratorních zvířat při klinicky relevantních dávkách byly nalezeny následující odchylky, které dosud nebyly potvrzeny v dlouhodobém klinickém výzkumu: u potkanů byla pozorována pigmentace tkáně štítné žlázy, u opic rodu Cynomolgus byla zjištěna hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy spolu se snížením plazmatických hladin T3, snížením koncentrace hemoglobinu a počtu červených a bílých krvinek. U psů byla nalezena katarakta a zákal oční čočky. Tato zjištění je nutno brát v úvahu při zvažování prospěchu léčby kvetiapinem a možného rizika pro pacienta. Statisticky významné zvýšení adenokarcinomu prsní žlázy bylo u samic potkana pozorováno při testech s dávkou 0.3, 0.9 a 3.0krát vyšší než doporučené maximum dávky v mg/m 2 u lidí. Měření sérových hladin během roční studie ukázalo, že kvetiapin zvýšil střední hodnoty sérového prolaktinu maximálně 32krát u samců a 13krát u samic potkanů. Zvýšení výskytu prsních neoplazmat bylo nalezeno u hlodavců při chronickém podávání jiných antipsychotik, jejich vznik je zprostředkovaný prolaktinem. Relevance zvýšené incidence prolaktin-zprostředkovaných tumorů prsní žlázy u potkanů ve vztahu k lidem není známa. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Questax 25 mg, potahované tablety: Jádro: Hydrogenfosforečnan vápenatý Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon Magnesium-stearát 10/12

11 Potahová vrstva: Hypromelosa Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Questax 100 mg, potahované tablety: Jádro: Hydrogenfosforečnan vápenatý Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon Magnesium-stearát Potahová vrstva: Hypromelosa Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 Žlutý oxid železitý (E172) Questax 200 mg, potahované tablety: Jádro: Hydrogenfosforečnan vápenatý Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon Magnesium-stearát Potahová vrstva: Hypromelosa Oxid titaničitý (E171) Makrogol Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 4 roky Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání Druh obalu a velikost balení PVC/PE/PVDC/Al blistr 11/12

12 Balení: Questax 25 mg, potahované tablety: 30, 60 nebo 90 tablet v balení Questax 100 mg, potahované tablety: 30, 60 nebo 90 tablet v balení Questax 200 mg, potahované tablety: 30, 60 nebo 90 tablet v balení 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI SVUS Pharma a.s., Hradec Králové, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Questax 25 mg, potahované tablety : 68/652/07-C Questax 100 mg, potahované tablety: 68/653/07-C Questax 200 mg, potahované tablety: 68/654/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /12