Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls /2010, sukls212261/2010 a příloha k sp. zn. sukls170374/2010

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls /2010, sukls212261/2010 a příloha k sp. zn. sukls170374/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ondansetron Arrow 4 mg Ondansetron Arrow 8 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Ondansetron Arrow 4 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje ondansetroni hydrochloridum 5 mg, odpovídá ondansetronum 4 mg. Pomocná látka: Tableta obsahuje 46 mg monohydrátu laktózy. Ondansetron Arrow 8 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje ondansetroni hydrochloridum 10 mg, odpovídá ondansetronum 8 mg. Pomocná látka: Tableta obsahuje 92 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Ondansetron Arrow 4 mg: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením 4 na jedné straně, hladké na straně druhé. Ondansetron Arrow 8 mg: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením 8 na jedné straně, s půlící rýhou na straně druhé. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí: Léčba nauzey a zvracení způsobených cytotoxickou chemoterapií a radioterapií. Prevence a léčba pooperační nauzey a zvracení (PONV). Pediatrická populace: Léčba nauzey a zvracení způsobených chemoterapií u dětí od 6 měsíců. Prevence a léčba pooperační nauzey a zvracení u dětí od 1 měsíce. 1

2 4.2 Dávkování a způsob podávání Perorální podání Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií Dospělí Emetogenní potenciál léčby rakoviny se liší podle dávek a kombinací použitých chemoterapeutických a radioterapeutických dávkovacích schémat. Způsob aplikace a dávka ondansetronu by měly být flexibilní v rozsahu 8 32 mg/den a musí být voleny podle níže uvedeného schématu. Emetogenní chemoterapie a radioterapie Ondansetron se může podávat rektálně, orálně (tablety nebo sirup), intravenózně nebo intramuskulárně. U většiny pacientů, kteří se podrobují emetogenní chemoterapii nebo radioterapii by se ondansetron měl zpočátku podávat pomalu intravenózně nebo intramuskulárně bezprostředně před léčbou, s následným orálním podáváním 8 mg každých dvanáct hodin. U perorálního podávání: 8 mg 1-2 hodiny před léčbou a následně 8 mg o 12 hodin později. Na ochranu proti opožděnému nebo prodlouženému zvracení po prvních 24 hodinách, by perorální léčba ondansetronem po léčebné kúře měla pokračovat po dobu až 5 dnů a rektální léčba po dobu až 3 dnů. Doporučená dávka pro orální podávání je 8 mg dvakrát denně. Vysoce emetogenní chemoterapie U pacientů, kterým je aplikována vysoce emetogenní chemoterapie, např. vysoké dávky cisplatiny, může být ondansetron podáván intravenózně. Na ochranu proti opožděnému nebo prodlouženému zvracení po prvních 24 hodinách, by perorální léčba po léčebné kúře měla pokračovat po dobu až 5 dnů. Doporučená dávka pro perorální podávání je 8 mg dvakrát denně. Pediatrická populace Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií u dětí od 6 měsíců a dospívajících Dávka může být vypočítána na základě tělesného povrchu nebo tělesné hmotnosti viz níže. Celkové denní dávky vypočítané z tělesné hmotnosti jsou ve srovnání s dávkami určenými podle tělesného povrchu vyšší viz body 4.4. a 5.1. Nejsou k dispozici údaje z kontrolovaných klinických studií o použití ondansetronu v prevenci chemoterapií vyvolané opožděné nebo prodloužené nevolnosti a zvracení. Nejsou k dispozici údaje z kontrolovaných klinických studií o použití ondansetronu v léčbě nevolnosti a zvracení způsobených radioterapií. Dávkování vypočítané z tělesného povrchu Ondansetron musí být podán bezprostředně před chemoterapií vjedné i.v. dávce 5 mg/m 2. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. Perorální podání může být zahájeno o dvanáct hodin později a může pokračovat po dobu až 5 dnů po léčebné kúře. Viz Tabulka 1. Celková denní dávka nesmí překročit dávku pro dospělé 32 mg. 2

3 Tabulka 1 Dávkování pro chemoterapii vypočtené z tělesného povrchu pro děti od 6 měsíců a dospívající Tělesný Den 1 a,b povrch <0.6 m 2 5 mg/m 2 i.v. 2 mg perorálně po 12 hodinách 0.6 m 2 5 mg/m 2 i.v. 4 mg perorálně po 12 hodinách Den 2-6 b 2 mg perorálně každých 12 hodin 4 mg perorálně každých 12 hodin a Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. b Celková denní dávka nesmí překročit dávku pro dospělé 32 mg. Dávkování vypočítané z tělesné hmotnosti Celkové denní dávky vypočítané z tělesné hmotnosti jsou ve srovnání s dávkami určenými podle tělesného povrchu vyšší viz body 4.4. a 5.1. Ondansetron musí být podán bezprostředně před chemoterapií vjedné i.v. dávce 0,15 mg/kg. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. Tato dávka může být zopakována ještě 2x každé 4 hodiny. Celková denní dávka nesmí překročit dávku pro dospělé 32 mg. Perorální podání může být zahájeno o dvanáct hodin později a může pokračovat po dobu až 5 dnů po léčebné kúře. Viz Tabulka 2. Tabulka 2 Dávkování pro chemoterapii vypočtené z tělesné hmotnosti pro děti od 6 měsíců a dospívající Tělesná Den 1 a,b hmotnost 10 kg Až 3 dávky 0.15 mg/kg ve 4-hodinových intervalech >10 kg Až 3 dávky 0.15 mg/kg ve 4-hodinových intervalech Den 2-6 b 2 mg perorálně každých 12 hodin 4 mg perorálně každých 12 hodin a Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. b Celková denní dávka nesmí překročit dávku pro dospělé 32 mg. Osoby vyššího věku Pacienti ve věku přes 65 let ondansetron dobře snášejí a nevyžaduje se žádná změna dávkování, četnosti dávek nebo způsobu podávání. Prostudujte si také prosím část Zvláštní skupiny pacientů. Pooperační nauzea a zvracení (PONV) Dospělí Prevence pooperační nauzey a zvracení (PONV) Pro prevenci pooperační nauzey a zvracení (PONV) může být ondansetron podáván perorálně nebo intravenózními injekcemi. U perorálního podávání: 16 mg jednu hodinu před anestezií. Alternativně, 8 mg dávku jednu hodinu před anestézií, kterou následují dvě další 8 mg dávky v osmihodinových intervalech. 3

4 Léčba vzniklých stavů pooperační nauzey a zvracení (PONV) Pro léčbu rozvinutých stavů pooperační nauzey a zvracení (PONV) se doporučuje intravenózní podání. Pediatrická populace Pooperační nauzea a zvracení u dětí ve věku od 1 měsíce a dospívajících Perorální podání: Nejsou k dispozici údaje z klinických studií o perorálním použití ondansetronu v prevenci a léčbě pooperační nevolnosti a zvracení, v tomto případě je doporučena pomalá i.v. injekce. Nejsou k dispozici údaje o použití ondansetronu v léčbě pooperační nevolnosti a zvracení u dětí do 2 let. Osoby vyššího věku S používáním ondansetronu při prevenci a léčení pooperačních stavů nauzey a zvracení (PONV) u starších osob jsou omezené zkušenosti, nicméně ondansetron se u pacientů ve věku nad 65 let, kteří se podrobují chemoterapii, dobře snáší. Prostudujte si prosím také část Zvláštní skupiny pacientů. Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poškozením ledvin Nevyžaduje se žádná změna denní dávky, četnosti dávek nebo způsobů aplikace. Pacienti s poškozením jater Clearance ondansetronu je významně snížena a sérový poločas významně prodloužen u jednotlivců se středním až závažným poškozením jaterních funkcí. U těchto pacientů by se neměla překračovat denní maximální dávka 8 mg. Pacienti s nedostatečným spartein/debrisquinovým metabolismem Biologický poločas ondansetronu u osob s nedostatečným spartein/debrisquinovým metabolismem se nemění. V důsledku toho u takových pacientů opakované dávky vytvoří hladiny léčivého přípravku, které se nebudou lišit od hladin léčivého přípravku u ostatních pacientů. Nevyžaduje se žádná změna denní dávky nebo četnosti dávek. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na ondansetron nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Hypersenzitivita na ostatní antagonisty selektivního receptoru 5-HT 3 (např. granisetron, dolasetron). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Byly zaznamenány reakce přecitlivělosti u pacientů, u kterých se již projevila přecitlivělost na ostatní antagonisty selektivního receptoru 5-HT 3. Protože je známo, že ondansetron prodlužuje čas průchodu tlustým střevem, pacienti se známkami subakutní intestinální obstrukce by měli být po aplikaci léčivého přípravku sledováni. U pacientů, kteří se podrobují adenotonsilárnímu chirurgickému zákroku, může prevence nauzey a zvracení při užívání ondansetronu maskovat okultní krvácení. Proto by takoví pacienti měli být po užívání ondansetronu pečlivě sledováni. Protože je doposud málo zkušeností s užíváním ondansetronu u pacientů s onemocněním srdce, měla by se věnovat pozornost aplikaci ondansetronu společně s anestetikem pacientům s arytmiemi nebo s 4

5 poruchami srdeční vodivosti nebo pacientům, kteří jsou léčeni antiarytmickými látkami nebo betablokátory. Velmi vzácně, především při podávání ondanstetronu intravenózně, byly hlášeny přechodné změny EKG, včetně prodloužení QT intervalu. Je doporučena opatrnost u pacientů užívajících kardiotoxické přípravky a u pacientů s prodlouženým QT intervalem v anamnéze. Respirační potíže musejí být léčeny symptomaticky a klinicky se jim musí věnovat zvláštní pozornost jako prekurzorům hypersenzitivních reakcí. Pediatrická populace Pediatričtí pacienti, kterým je podáván ondansetron spolu hepatotoxickými chemoterapeutiky, musejí být velmi pečlivě sledováni z hlediska možného poškození jaterní funkce. Chemoterapie vyvolávající nevolnost a zvracení: při vypočítávání dávky na základě mg/kg a podávání 3 dávek ve 4-hodinových intervalech bude celková denní dávka vyšší než podání jedné dávky 5 mg/m 2 následované perorálním podáváním. Srovnání účinnosti těchto dvou rozdílných dávkovacích schémat nebylo v klinických studiích provedeno. Zkřížené srovnání ukazuje na podobnou účinnost u obou schémat viz bod 5.1. Tento přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy nesnášenlivosti galaktózy, Lappovým syndromem deficience laktázy nebo malabsorpcí glukózy/galaktózy by neměli užívat tento léčivý přípravek. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné důkazy o tom, že ondansetron indukuje nebo inhibuje metabolismus jiných léčivých přípravků, se kterými je obvykle souběžně podáván. Zvláštní studie ukázaly, že ondansetron vzájemně nereaguje s alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem, morfinem, lignokainem, propofolem a thiopentalem. Ondansetron je metabolizován několika jaterními enzymy cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2. Vzhledem k existenci několika jaterních enzymů metabolizujících ondansetron je inhibice nebo snížená aktivita jednoho enzymu (například při genetické deficienci enzymu CYP2D6) za normálních okolností kompenzována jinými enzymy a nezpůsobuje většinou žádnou nebo pouze malou změnu clearance ondansetronu nebo potřeby dávkování. Fenytoin, Karbamazepin a Rifampicin: U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (například fenytoin, karbamazepin a rifampicin) byla perorální clearance ondansetronu zvýšena a koncentrace ondansetronu v krvi byly sníženy. Tramadol: Podle údajů z malých studií ondansetron může snižovat analgetický účinek tramadolu. Užití ondansetronu u pacientů s prodlouženým QT intervalem může způsobit další prodloužení QT intervalu. Současné užívání ondansetronu s kardiotoxickými léky (např. antracyklíny) může zvýšit riziko arytmií (viz bod 4.4.). 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici klinické údaje o bezpečnosti podávání ondansetronu během těhotenství. Studie na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky z hlediska vývoje embrya, plodu, průběhu těhotenství a perinatálního a postnatálního vývoje. Jelikož nejsou studie na zvířatech vždy dostatečné, užívání ondansetronu v těhotenství není doporučeno. 5

6 Kojení Testy prokázaly, že ondansetron se vylučuje do mateřského mléka kojících zvířat (viz bod 5.3).Matky užívající ondansetron proto nesmí kojit své děti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při psychomotorických testech ondansetron neměl negativní vliv na výkon ani nezpůsoboval útlum. 4.8 Nežádoucí účinky Seznam nežádoucích účinků je uveden níže, tříděn podle orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 a <1/10), méně časté ( 1/1000 a <1/100), vzácné ( 1/10,000 a <1/1000), velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Velmi časté, časté a méně časté případy byly většinou určeny z údajů klinických studií. Na zřetel se vzal i výskyt vlivu placeba. Vzácné a velmi vzácné případy byly většinou určeny z postmarketingových spontánních údajů. Následující četnosti jsou odhadovány při standardu doporučovaných dávek ondansetronu podle indikace a přípravku. Poruchy imunitního systému Vzácné: Bezprostřední reakce přecitlivělosti, které jsou někdy závažné, včetně anafylaxe. Je možná zkřížená hypersenzitivina na ostatní antagonisty selektivního receptoru 5-HT 3 Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolesti hlavy. Méně časté: Byly pozorovány extrapyramidové reakce (jako je okulogyrická krize/dystonické reakce) bez konečného důkazu trvalých klinických následků; záchvaty. Vzácné: závratě během rychlé i.v. aplikace Oční poruchy Vzácné: Přechodné poruchy vidění (např. rozmazané vidění) převážně během rychlého intravenózního podávání. Velmi vzácné: přechodná slepota převážně během intravenózního podávání. Většina ohlášených případů slepoty se upravila během 20 minut. Většina pacientů se podrobila chemoterapii, která obsahovala cisplatinu. Některé případy přechodné slepoty byly hlášeny původně jako případy kortikálního původu. Srdeční poruchy Méně časté: Arytmie, bolesti na prsou s depresí úseku ST nebo bez ní, bradykardie. Velmi vzácné: Přechodné změny EKG včetně prodloužení QT intervalu. Cévní poruchy Časté: Pocit tepla nebo zčervenání. Méně časté: Hypotenze. 6

7 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Škytavka. Gastrointestinální poruchy Časté: Ondansetron prodlužuje čas průchodu tlustým střevem a u některých pacientů může způsobit zácpu. Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: Asymptomatické zvýšení hodnot testů jaterních funkcí. Tyto příhody byly pozorovány často u pacientů, kterým byla aplikována chemoterapie s cisplatinou. Pediatrická populace Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byl srovnatelný s profilem u dospělých pacientů. 4.9 Předávkování Příznaky předávkování V současné době jsou znalosti o předávkování ondansetronem omezené, u jistého počtu pacientů však k předávkování došlo. Ve většině těchto případů byly příznaky podobné známým nežádoucím účinkům při užívání doporučených dávek (viz bod 4.8.). Mezi hlášenými projevy byly poruchy vidění, těžká zácpa, hypotenze a vazovagální epizoda s přechodným AV blokem druhého stupně. Léčba Pro ondansetron neexistuje žádné specifické antidotum, a proto by se měla ve všech případech, kdy je podezření na předávkování, provádět jako nejvhodnější symptomatická a podpůrná léčba. Použití ipekakuanhy na léčbu předávkování ondansteronem není doporučeno, protože její účinek, vzhledem k antiemetickému účinku ondansetronu, není pravděpodobný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a antinauseosní přípravky, antagonisté serotoninu (5-HT3) ATC kód: A04AA01 Ondansetron je účinný antagonista vysoce selektivního 5-HT 3 receptoru. Přesný způsob jeho účinku při potlačení nevolnosti a zvracení není znám. Chemoterapeutické přípravky a radioterapie mohou způsobit uvolnění 5-HT v tenkém střevě, které způsobí reflex zvracení aktivací vagálních aferentů prostřednictvím receptorů 5-HT 3. Ondansetron blokuje spuštění tohoto reflexu. Aktivace vagálních aferentů může také způsobit uvolnění 5-HT v oblasti postrema umístěného ve spodní části čtvrté komory, a to může také podněcovat zvracení prostřednictvím centrálního mechanismu. Tedy, k účinku ondansetronu při ovládání nauzey a zvracení, které způsobuje cytotoxická chemoterapie a radioterapie, dochází pravděpodobně vlivem antagonismu receptorů 5-HT 3 na neurony umístěné v periferním i centrálním nervovém systému. Mechanismus působení u pooperační nauzey a zvracení není známý, ale mohou zde být společné cesty s cytotoxicky vyvolanou nauzeou a zvracením. Ve farmakopsychologické studii provedené s dobrovolníky se u ondansetronu neprokázal sedativní účinek. Ondansetron nemění koncentrace prolaktinu v plazmě. 7

8 Role ondansetronu při zvracení vyvolaném opiáty ještě není objasněna. Pediatrická populace Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií Účinnost ondansetronu při kontrole zvracení a nevolnosti vyvolaných protirakovinnou terapií byla hodnocena ve dvojitě slepé randomizované studii u 415 pacientů ve věku od 1 do 18 let. Při jednodenní chemoterapii pacienti užívali buď 5 mg/m 2 ondansteronu i.v., následně po 8 12 hodinách ondansetron p.o. 4 mg nebo 0,45 mg/kg ondansetronu i.v. a následně po 8 12 hodinách placebo p.o. Po chemoterapii obě skupiny užívaly 4 mg ondansetronu sirupu 2x denně po dobu 3 dnů. Kompletní kontroly zvracení ve dni aplikace chemoterapie bylo dosaženo ve 49% (5 mg/m 2 i.v. + ondansetron 4 mg p.o.) a 41% (0,45 mg/kg i.v. + placebo p.o.). Po chemoterapii obě skupiny užívaly 4 mg ondansetronu sirupu 2x denně po dobu 3 dnů. Dvojitě slepá randomizovaná placebem kontrolovaná studie u 438 pacientů ve věku 1 až 17 let demonstrovala kompletní kontrolu zvracení ve dni aplikace chemoterapie u 73% pacientů při i.v. aplikaci ondansetronu v dávce 5 mg/m 2 spolu s 2 4 mg dexamethasonu p.o. a u 71% pacientů při užívání ondansetronu v sirupu v dávce 8 mg mg dexamethasonu p.o. ve dnech chemoterapie. Po chemoterapii obě skupiny užívaly 4 mg ondansetronu sirupu 2x denně po dobu 2 dnů. Účinnost ondansetronu u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců byla studována v otevřené nekomparativní studii o jedné větvi. Všechny děti dostaly 3 dávky 0,15 mg/kg ondansetronu i.v. 30 minut před zahájením chemoterapie a poté 4 a 8 hodin po první dávce. Kompletní kontroly zvracení bylo dosaženo u 56 % pacientů. Jiná otevřená nekomparativní studie o jedné větvi zkoumala účinnost jedné intravenózní dávky 0,15 mg/kg ondansetronu a následně dvou perorálních dávek 4 mg ondansetronu u dětí do 12 let a 8 mg u dětí od 12 let (celkový počet dětí n = 28). Kompletní kontroly zvracení bylo dosaženo u 42% pacientů. Prevence pooperační nevolnosti a zvracení Účinnost jedné dávky ondansetronu v prevenci pooperační nevolnosti a zvracení byla studována v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku 1 až 24 měsíců (postkoncepční věk 44 týdnů, hmotnost 3 kg). Zahrnuté subjekty byly podrobeny elektivnímu operačnímu výkonu s celkovou anestézií a měly ASA status III. Jedna dávka 0,1 mg/kg ondansetronu byla podána během 5 minut po indukci anestézie. Skupina subjektů, které alespoň jedenkrát zvracely během 24 hodinového hodnoceného období (ITT) byla větší u pacientů s placebem než u pacientů s ondansetronem (28% a 11%, p < 0,0001). Čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, studie zahrnuly pacientů obou pohlaví (věk 2 až 12 let) podrobujících se anestézii. Pacienti byli randomizováni na skupinu s jednorázovou intravenózní dávkou ondansetronu (0,1 mg/kg u dětí s hmotností 40 kg a méně, 4 mg pro děti nad 40 kg, počet pacientů = 735) a na skupinu s placebem (počet pacientů = 734). Studovaný přípravek byl podáván po dobu nejméně 30 s, bezprostředně před indukcí anestézie. Ondansetron byl při prevenci nevolnosti a zvracení významně účinnější než placebo. Výsledek studií je shrnut v tabulce 3. Tabulka 3: Prevence a léčba postoperační nevolnosti a zvracení u pediatrických pacientů odpověď na léčbu přesahuje 24 hodin. Studie Výsledek Ondansetron % Placebo % hodnota p S3A380 CR ,001 S3GT09 CR ,001 S3A381 CR ,001 S3GT11 žádná nevolnost ,004 S3GT11 žádné zvracení ,004 CR žádné emetické epizody, urgentní zásah nebo ukončení 8

9 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se ondansetron pasivně a úplně vstřebá z gastrointestinálního traktu a podstoupí metabolismus prvního průchodu (biologická dostupnost je přibližně 60 %). Maximální plasmatické koncentrace přibližně 30 ng/ml jsou dosaženy přibližně za 1,5 hodiny po podání dávky 8 mg. U dávek převyšujících 8 mg nárůst systémové expozice stoupá s dávkou více, než by odpovídalo přímé úměře; tato skutečnost může být odrazem určitého poklesu metabolismu prvního průchodu po podání vyšších perorálních dávek. Biologická dostupnost po podání per os je mírně zvýšena při přítomnosti potravy, není však ovlivněna antacidy. Studie na zdravých starších dobrovolnících prokázaly mírné, avšak klinicky nevýznamné, s věkem související nárůsty perorální biologické dostupnosti (65 %) i poločasu (5 hodin) ondansetronu. Byl prokázán rozdíl mezi pohlavími ve farmakokinetických vlastnostech ondansetronu podaného v jedné dávce. U žen byla rychlost absorpce a její rozsah po podání perorální dávky vyšší než u mužů. Systematická clearance a distribuční objem ondansetronu (s korekcí na hmotnost) byly u žen sníženy. Vyšší absolutní biologická dostupnost u žen způsobila vyšší hladiny ondansetronu v plazmě. Tyto vyšší plazmatické hladiny mohou být částečně vysvětleny rozdílnou tělesnou hmotností u mužů a žen. Není známo, zda tyto rozdíly mezi pohlavími jsou klinicky významné. Farmakokinetika ondansetronu po perorálním, intramuskulárním (I.M.) a intravenózním (I.V.) podání je podobná, s koncovým poločasem přibližně 3 hodiny a distribučním objemem v ustáleném stavu přibližně 140 l. Ekvivalentní systémové expozice lze dosáhnout po I.M. a I.V. podání ondansetronu. Ondansetron nevykazuje vysoký stupeň vazby na proteiny (70-76 %). Přímá korelace plasmatické koncentrace a antiemetického účinku nebyla zjištěna. Ondansetron je ze systémového oběhu odstraňován převážně jaterním metabolismem několika enzymatickými cestami. Méně než 5 % absorbované dávky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Nepřítomnost enzymu CYP2D6 nemá žádný vliv na farmakokinetiku ondansetronu. Při opakovaném podání ondansetronu se farmakokinetické vlastnosti ondansetronu nemění. Zvláštní populace Děti a dospívající (ve věku 1 měsíc až 17 let) V klinické studii byla u pediatrických pacientů podrobujících se chirurgickému výkonu ve věku 1 až 4 měsíce (n=19) clearance přepočítaná na tělesnou hmotnost asi o 30 % pomalejší než pacientů ve věku 5 až 24 měsíců (n=22), ale srovnatelná s pacienty ve věku 3 až 12 let. Biologický poločas u pacientů ve věku 1 až 4 měsíce byl průměrně 6,7 hodin, u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců a 3 až 12 let 2,9 hodin. Rozdíl ve farmakokinetických parametrech u dětí od 1 do 4 měsíců je možné částečně vysvětlit vyšším procentuálním objemem celkové vody v organizmu novorozenců a kojenců a větším distribučním objemem léků rozpustných ve vodě, jako je ondansetron. Ve studii pediatrických pacientů ve věku 3 až 12 let, kteří podstoupili elektivní operaci s celkovou anestézií, byly absolutní hodnoty clearance a distribučního objemu ondansetronu sníženy ve srovnání s dospělými pacienty. Oba parametry se lineárně zvyšovaly s tělesnou hmotností a u 12-letých dětí se hodnoty blížily hodnotám u mladých dospělých. Pokud byly hodnoty clearance a distribučního objemu normalizovány s tělesnou hmotností, hodnoty těchto parametrů byly podobné u různých věkových skupin populace. Užití dávkování založeného na tělesné hmotnosti kompenzuje tyto na věku závislé změny a představuje účinný způsob normalizace systémové expozice u pediatrických pacientů. Populační farmakokinetická analýza byla provedena u 428 subjektů (pacienti s rakovinou, podrobující se chirurgickému výkonu a zdraví dobrovolníci) ve věku 1 měsíc až 44 let po intravenózním podání ondansetronu. Na základě těchto analýz byla systémová expozice (AUC) ondansetronu po i.v. podání u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělými, s výjimkou kojenců od 1 do 4 měsíců. Distribuční 9

10 objem závisel na věku a u dospělých byl nižší než u kojenců a dětí. Clearance závisela na hmotnosti, ale ne na věku, s výjimkou kojenců od 1 do 4 měsíců. Je obtížné rozlišit, zda to způsobila dodatečná redukce clearance související s věkem kojenců od 1 do 4 měsíců, nebo jednoduše vlastní variabilita způsobená malým počtem subjektů tohoto věku ve studii. Jelikož pacientům mladším než 6 měsíců byla podána pouze jedna dávka, snížená clearance není pravděpodobně klinicky relevantní. Poškození ledvin U pacientů s poškozením ledvin (clearance kreatininu ml/min) jsou po I.V. podání ondansetronu systémová clearance i distribuční objem sníženy, což má za následek mírný, avšak klinicky nevýznamný nárůst poločasu eliminace (5,4 h). Ve studii provedené u pacientů s těžkým poškozením ledvin léčených pravidelnou hemodialýzou (studie mezi dialýzami) se farmakokinetika ondansetronu po i.v. podání podstatně nezměnila. Poškození jater U pacientů s těžkým poškozením jater je po podání per os, intravenózně nebo intramuskulárně systémová clearance ondansetronu významně snížena s prodlouženými poločasy eliminace (15-32 h) a perorální biologická dostupnost se blíží 100 % vzhledem ke sníženému presystémovému metabolismu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ondansetron a jeho metabolity se akumulují v mléce potkanů, poměr mléko/plazma činil 5,2 : 1. Studie iontových kanálů klonovaného lidského srdce ukázala, že ondansetron má schopnost ovlivňovat srdeční repolarizaci prostřednictvím blokády HERG draselných kanálků. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulóza Magnesium-stearát Potah tablety: Hypromelóza Makrogol 400 Oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompability Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 10

11 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVdC blistr s hliníkovou fólií Velikost balení: 2, 4, 6, 9, 10, 15, 30, 50, 100 potahovaných tablet Nemocniční balení: 100 a 500 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Arrow Genetice Limited, Stevenage, Hertfordshire, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Ondansetron Arrow 4 mg: 20/219/10-C Ondansetron Arrow 8mg: 20/220/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU