PŘÍLOHA VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZAMÍTNUTÍ ŽÁDOSTI O ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PŘEDKLÁDANÉ EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

Transkript

1 PŘÍLOHA VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZAMÍTNUTÍ ŽÁDOSTI O ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PŘEDKLÁDANÉ EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

2 CELKOVÉ SHRNUTÍ VĚDECKÉHO HODNOCENÍ PŘÍPRAVKU IMPULSOR Přípravek Impulsor obsahuje milnacipran, známou léčivou látku, která patří do skupiny inhibitorů zpětného vychytávání norepinefrinu a serotoninu (NSRIs), které působí tak, že přednostně blokují zpětné vychytávání norepinefrinu před 5-hydroxytryptaminem (5-HT). Navrhovanou indikací je léčba fibromyalgického syndromu. Kvalita Údaje o vývoji, výrobě a kontrole léčivé látky milnacipran hydrochlorid a léčivém přípravku Impulsor 25 mg, 50 mg a 100 mg tvrdé tobolky byly předloženy uspokojivým způsobem. Výsledné závěry naznačily náležitou výrobu a stabilitu léčivého přípravku. Neklinická farmakologie a toxikologie Zkouška akutní perorální toxicity prokázala, že milnacipran je středně toxický. Hodnoty LD50 byly 240 mg/kg p.o a 36 mg/kg i.v. u myší a 228 mg/kg p.o. a 51,2 mg/kg i.v. u potkanů. Hlavními klinickými příznaky byly křeče, hypoaktivita a vyčerpanost. Ve studiích subchronické toxicity byla nejvíce zasaženým orgánem játra. Bylo pozorováno mírné až střední zvýšení hmotnosti jater a/nebo centrilobulární hepatocelulární hypertrofie. Tyto změny nezahrnují nežádoucí biochemické nebo větší histologické změny. Při dávkách vyšších než hodnota NOAEL byla pozorována hlavně hepatocytární hypertrofie s vakuolizací, především v centrilobulární oblasti, občas s mírným hromaděním lipidů, ale bez výrazných vlivů na jaterní enzymy. V předklinických studiích milnacipran neprokázal karcinogenní, genotoxický, embryotoxický, teratogenní, fototoxický nebo imunotoxický potenciál. V toxikokinetických studiích bylo prokázáno, že milnacipran se snadno vstřebává a nevykazuje závažnou akumulaci. Účinnost Účinnost milnacipranu u fibromyalgického syndromu (FMS) byla hodnocena v osmi klinických studiích účinnosti: 1 dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II, 4 dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie fáze III a 3 dvojitě zaslepené dlouhodobé prodloužené studie fáze III. Hlavním cílem pivotních studií bylo vyhodnotit účinnost milnacipranu podávaného v dávkách 200 mg/den (dvakrát denně) a (rovněž 100 mg/den (dvakrát denně) ve studiích v USA) ve srovnání s placebem pro celý komplex fibromyalgického syndromu, včetně bolesti, fyzických a emocionálních výstupů. Pokud jde o primární analýzy tří pivotních studií (studie FMS031: analýzy post hoc), statisticky významné zlepšení mohlo být prokázáno v primárním kompozičním kritériu pro milnacipran 200 mg/den léčby a částečně také pro 100 mg/den léčby po 3měsících. Vzhledem k primárním cílovým ukazatelům účinnosti a dalším analýzám reakce na léčbu však byl klinický účinek mírný, proměnlivý a sporného významu. Studie FMS031 původně neprokázala statisticky významný účinek u navrhované léčby bolesti u fibromyalgie a léčby fibromyalgického syndromu pro obě dávky. Přestože byla po zavedení 3 změn v předem definované analýze pozorována statistická významnost u analýzy post hoc, kterou navrhl úřad FDA, neposkytuje tato studie zásadní důkaz účinnosti. Analýzy citlivosti současně nepotvrdily průkaznost zlepšení. Dodatečné analýzy

3 primárních cílových ukazatelů stejně jako analýzy dalších sekundárních proměnných účinnosti prokázaly tendenci směřující k lepšímu účinku při léčbě milnacipranem bez striktní shody s parametry primárních výsledků.

4 Předložené analýzy a další vysvětlení podaná žadatelem nejsou považovány za dostatečné, aby prokázaly konzistentní a klinicky významný přínos pro pacienty, pokud jde o bolest a zlepšení funkcí. Uvedené se týká léčby milnacipranem v dávkách 100 mg/den a zejména v dávkách 200 mg/den. Jelikož ve vyšších dávkách (200 mg/den) nebylo dosaženo žádného přesvědčivého účinku, mají výsledky studií pro nižší léčebnou dávku (100 mg/den) sporný význam. Předložené studie neposkytují odpověď na otázku, zda je nejlepším postupem dávkování jednou nebo dvakrát denně. Z toho důvodu nebyla odpověď na dávku plně definována a optimální dávka nebyla stanovena. Další předložené analýzy, stratifikované pro pacienty mužského a ženského pohlaví, neprokazují významné a klinicky relevantní účinky na mužské populace. K prokázání krátkodobé účinnosti byla v evropské populaci prováděna pouze jedna studie. Mezi touto studií a 2 pivotními studiemi provedenými v USA bylo zjištěno několik metodických nesrovnalostí. Žadatel neposkytl žádné vhodné vysvětlení, aby dostatečně odůvodnil tyto nesrovnalosti. Na základě těchto nesrovnalostí souhrnné údaje jen obtížně prokáží účinnost. Je třeba mít na paměti, že i přes tendenci účinku, se jedna ze tří studií nezdařila, pokud jde o primární analýzu. Je třeba toto zvážit při posuzování hodnoty souhrnné analýzy předložené žadatelem. Protože má zkoumaný lék antidepresivní vlastnosti, mělo by být jasné, že rozsah pozorovaného účinku nemůže být přisouzen zlepšené náladě. Z předložených údajů nelze dosud vyhodnotit, zda je léčebný účinek u fibromyalgie nezávislý na zlepšení příznaků deprese. Nicméně se zdá, že mezi účinkem léku a náladou existuje souvislost. Dlouhodobá účinnost milnacipranu nebyla u populace v USA přesvědčivě prokázána. Diskuze týkající se přetrvávání účinku byla založena na studiích, které byly prováděny pouze v USA. Platnost této skutečnosti mimo USA je však sporná, důkaz pro evropskou populaci je nejistý, neboť zjevně existují odlišné postoje k fibromyalgii, léčbě a vnímání tohoto onemocnění a vnímání účinnosti. Je tedy nezbytné dosáhnout zachování účinnosti v populaci EU. S odpovědí na seznam nevyřešených otázek ke 180. dni poskytl žadatel studii GE 304, dlouhodobou nekontrolovanou studii, navrženou k posouzení dlouhodobé bezpečnosti milnacipranu při léčbě fibromyalgie po dobu 12 měsíců v cílových dávkách 100, 150 a 200 mg/den. Jako druhotný cíl byla zkoumána dlouhodobá účinnost (včetně délky trvání účinnosti) těchto dávek milnacipranu, pokud jde o úlevu od bolesti, zlepšení pacientova celkového hodnocení změny a zmírnění souvisejících příznaků fibromyalgie. Studie byla zaslepená, pokud jde o dávku. Počet pacientů, kteří přerušili léčbu, byl velký, zejména v důsledku nežádoucích účinků, selhání léčby a rozhodnutí pacienta. Celkově je z předložených údajů možné pozorovat u pacientů s fibromyalgií mírný účinek milnacipranu. U výsledného ukazatele byla zaznamenána tendence lepšího účinku při dávce 200 mg. S ohledem na neexistenci kontrolní skupiny užívající placebo však není klinický význam odhadovaných účinků úplně jasný. Vzhledem ke skutečnosti, že primárním cílem bylo hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a že chybí kontrolovaná skupina užívající placebo, měla studie GE 304 pro hodnocení účinnosti milnacipranu při léčbě fibromyalgie pouze podpůrnou hodnotu. Dlouhodobé údaje týkající se evropské populace jsou stále považovány za nezbytné. Bezpečnost Do souhrnu údajů o přípravku byly z bezpečnostní databáze zahrnuty veškeré nežádoucí reakce hlášené v klinických studiích a v období po uvedení přípravku na trh.

5 Pokud jde o farmakologické vlastnosti milnacipranu jako inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, neobjevilo se v rámci profilu nežádoucích účinků (AE) nic neočekávaného. Účinky dané třídy zahrnují zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence, potenciální interakce s inhibitory monoaminooxidázy, serotoninový syndrom a zvýšení hladiny aminotransferáz. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky ve studiích zahrnujících pacienty s fibromyalgií byly nevolnost, bolest hlavy, zácpa, hyperhidróza a návaly horka a ve srovnání s profilem nežádoucích účinků u pacientů s MDD léčených milnacipranem se jejich typologie nejeví příliš odlišná. Ve srovnání se skupinou užívající placebo byl u pacientů užívajících milnacipran významně vyšší počet případů přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků s jasnou závislostí na dávce u nevolnosti, bolesti hlavy, hyperhidrózy, nespavosti, zvýšení srdeční frekvence, zvracení, zácpy a bolesti břicha. Profil nežádoucích účinků ve 12týdenní studii MLN-MD-O3 předložené jako zkrácená zpráva s odpovědí na seznam nevyřešených otázek ke 180. dni se nelišil od dříve hlášených údajů z krátkodobých sledování. V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky na močový trakt. Bezpečnostní profil pozorovaný v dlouhodobé evropské studii F02207 GE 3 04 předložené s odpovědí na seznam nevyřešených otázek ke 180. dni byl uspokojivý a u dlouhodobého podávání milnacipranu v léčbě fibromyalgie nebyly pozorovány žádné neočekávané nežádoucí reakce a/nebo nálezy týkající se bezpečnosti. U nežádoucích účinků údaje nedokládají dlouhodobou závislost na dávce. Podíl pacientů, kteří přerušili léčbu, je však považován za vysoký (39,5 %). Nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby, se vyskytly u 28,6 % pacientů. Milnacipran působí tak, že upravuje noradrenergní neurotransmise, a může tedy způsobit změny krevního tlaku a srdeční frekvence a vyvolat sklon ke kardiovaskulárním nežádoucím účinkům. Při podávání milnacipranu je dobře zdokumentován vysoký výskyt zvýšeného systolického a diastolického krevního tlaku a vysoký výskyt zvýšené srdeční frekvence. Existují určité důkazy, že fibromyalgie je nezávisle spojována se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod. Léčba základní hypertenze a fibromyalgie toto riziko zvyšuje. Byla tedy zavedena kontraindikace u pacientů se závažným poškozením funkce srdce nebo se zjištěným vysokým rizikem závažné srdeční arytmie (např. pacienti s významnou dysfunkcí levé komory, třída III/IV NYHA), nekontrolovanou hypertenzí, závažnou nebo nestabilní ischemickou chorobou srdeční, neboť zvýšením krevního tlaku nebo srdeční frekvence může dojít ke zhoršení těchto základních stavů. Navíc by tyto stavy měly být součástí plánu řízení rizik. Na základě výše uvedeného dospěl dne 23. července 2009 výbor CHMP k názoru, že poměr přínosů a rizik přípravku Impulsor v léčbě fibromyalgického syndromu je nepříznivý a doporučil zamítnutí žádosti o vydání rozhodnutí o registraci z následujících důvodů: 1. chybí přesvědčivé důkazy krátkodobé účinnosti, obzvláště pro doporučenou dávku 100 mg/den. Navíc nebylo přesvědčivě prokázáno, že pozorovaný účinek je klinicky významný, 2. ve vhodně navržených studiích nebylo dostatečně prokázáno přetrvávání účinku, který by měl význam pro populaci EU, 3. výsledky studií provedených ve Spojených státech nemohou být, s přihlédnutím k rozdílným postupům, převzaty pro populaci v EU,

6 4. ačkoli je bezpečnostní profil náležitě charakterizovaný, přínosy léku nepřevažují a chybí přesvědčivý důkaz o účinnosti, 5. vzhledem k uvedeným obavám nelze v současné době odsouhlasit uspokojivé znění souhrnu údajů o přípravku. POSTUP PŘEZKOUMÁNÍ STANOVISKA Dne 24. září 2009 předložil žadatel podrobné zdůvodnění žádosti o přezkum důvodů zamítnutí a předložil argumenty na podporu přezkumu. Na základě žádosti předložené žadatelem výbor CHMP rovněž konzultoval s Vědeckou poradní skupinou (SAG) pro klinické neurovědy důvody postupu nového přezkumu. Výbor CHMP obdržel zprávu Vědecké poradní skupiny (SAG) a vzal ji v úvahu při formulaci svého stanoviska. Žadatel rovněž podal na zasedání výboru CHMP v listopadu 2009 ústní vysvětlení. Pokud jde o první důvod zamítnutí, žadatel uvedl, že výzkumný klinický program s milnacipranem je ucelený a zahrnuje jak mechanistické studie (předklinickou a klinickou), tak úplný program zkoumající účinnost/bezpečnost; žadatel se tedy domnívá, že složení a velikost tohoto programu jsou dostatečné k tomu, aby byla náležitě prokázána účinnost a bezpečnost. Ve všech studiích byla účinnost milnacipranu hodnocena velice komplexním a vhodným způsobem: klinické výsledky zhodnotily rozdílné příznaky fibromyalgie za použití validovaných výsledků získaných z hlášení pacientů. Otázka klinického významu pozorovaných výsledků byla považována za hlavní námitku výboru CHMP a je obzvláště důležitá u fibromyalgie, u které se jeví, že počet intervencí má určitý účinek, ale odpověď na jakoukoli formu léčby se jeví slabá. Výbor CHMP měl rovněž výhrady k důkazu přetrvávání účinku (druhý důvod zamítnutí). Žadatel předložil opakovanou analýzu údajů na podporu dlouhodobého účinku léčby milnacipranem a navrhl omezenou indikaci na omezení krátkodobého řízení fibromylagického syndromu u dospělých s možností pokračovat v léčbě pacientů, kteří na léčbu po 3 měsících odpovídají. Výbor CHMP se domníval, že dlouhodobá účinnost milnacipranu v léčbě fibromyalgie je nedostatečně prokázána, neboť tyto údaje byly nekontrolované, a že by zde mohla existovat možnost účinku přerušení léčby. Pokud jde o extrapolaci výsledků studií z USA na populaci EU (třetí důvod zamítnutí), předložil držitel rozhodnutí o registraci odůvodnění týkající se podobností demografických charakteristik pacientů a výsledky účinnosti ze studií provedených v obou oblastech (USA a EU). Toto bylo uznáno, výbor CHMP však usoudil, že fibromyalgický syndrom má ojedinělé rysy, vzhledem k nimž místní podmínky, vnímání a přístup k dalším zdravotnickým intervencím hrají zvláštní význam. V této souvislosti je tedy zapotřebí přesvědčivých údajů o účinnosti (a bezpečnosti) léku v EU a výsledky z jiných oblastí (tj. údaje z USA) by měly být považovány za podpůrné. Pokud jde o čtvrtý důvod zamítnutí, výbor CHMP souhlasí s žadatelem, že dlouhodobý bezpečnostní profil milnacipranu je přiměřeně známý a že hlavní rizika jsou v současné době dostatečně zjištěná. Neznamená to nepřítomnost rizika pro pacienty, kteří jsou tímto léčivým přípravkem léčeni. Možná rizika netriviální dlouhodobé léčby by mohlo převážit pouze jednoznačně příznivé hodnocení účinnosti. Výbor CHMP považoval tento bod za nevyřešený.

7 Celkový závěr vyplývající z podkladů pro přezkoumání Výbor CHMP posoudil všechna podrobná odůvodnění pro nové přezkoumání a argumentaci předloženou žadatelem, přičemž vzal v úvahu názory Vědecké poradní skupiny (SAG). Společně s důvody pro přezkum žadatel znovu uvedl svůj postoj, pokud jde o nedostatky zjištěné v hodnocení CHMP, a otevřel další diskusi o bodech, které tvořily základ zamítnutí žádosti výborem CHMP. Žadatel navrhoval omezenou indikaci na krátkodobou léčbu fibromyalgického syndromu u dospělých. Výbor CHMP však trval na tom, že odhad míry účinku není postačující. To se nevztahuje pouze na bolest, ale i na hodnocení funkcí. Výbor CHMP tedy dospěl k závěru, že i přes tuto omezenou indikaci zůstává poměr přínosů a rizik milnacipranu nepříznivý, neboť účinek je považován za nízký a má diskutabilní klinický význam. Tento snížený krátkodobý účinek není považován za dostatečný pro uznání indikace chronického stavu bez podpory přesvědčivých dlouhodobých údajů. Výbor CHMP proto dospěl k závěru, že původní důvody zamítnutí stále přetrvávají.

8 ZDŮVODNĚNÍ ZAMÍTNUTÍ ŽÁDOSTI Vzhledem k tomu, že: chybí přesvědčivé důkazy o krátkodobé účinnosti, obzvláště pro doporučenou dávku 100 mg/den, navíc nebylo přesvědčivě prokázáno, že pozorovaný účinek je klinicky významný; ve vhodně navržených studiích nebylo dostatečně prokázáno přetrvávání účinku, který by měl význam pro populaci v EU; výsledky studií provedených ve Spojených státech nemohou být s přihlédnutím k rozdílným postupům převzaty na populaci v EU; ačkoli je bezpečnostní profil náležitě charakterizovaný, přínosy léku nepřevažují a chybí přesvědčivý důkaz o účinnosti; vzhledem k uvedeným obavám nelze v současné době odsouhlasit uspokojivé znění souhrnu údajů o přípravku. Po zvážení výše uvedených výhrad doporučil výbor CHMP zamítnutí udělení rozhodnutí o registraci přípravku Impulsor.