SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna enterosolventní tableta obsahuje rabeprazolum natricum 10 mg, který odpovídá rabeprazolum 9,42 mg.

Transkript

1 Sp.zn.sukls187407/2013 a sp.zn.sukls187409/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Noflux 10 mg enterosolventní tablety Noflux 20 mg enterosolventní tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Noflux 10 mg enterosolventní tablety Jedna enterosolventní tableta obsahuje rabeprazolum natricum 10 mg, který odpovídá rabeprazolum 9,42 mg. Noflux 20 mg enterosolventní tablety Jedna enterosolventní tableta obsahuje rabeprazolum natricum 20 mg, který odpovídá rabeprazolum 18,85 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tableta 10mg enterosolventní tablety jsou růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 5,35 mm. 20mg enterosolventní tablety jsou žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 7,30 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Tablety Noflux jsou indikovány k léčbě těchto chorob: - Aktivní dvanáctníkový vřed - Aktivní benigní žaludeční vřed - Symptomatická erozivní nebo vředová refluxní choroba jícnu (GORD) - Dlouhodobá (udržovací) léčba refluxní choroby jícnu (GORD) - Symptomatická léčba středně závažné až závažné refluxní choroby jícnu (GORD) - Zollinger-Ellisonův syndrom - V kombinaci s vhodnou antibakteriální léčbou k eradikaci infekce Helicobacter pylori u pacientů s peptickými vředy. Viz bod Dávkování a způsob podání Dospělí/starší pacienti: Aktivní dvanáctníkový a aktivní benigní žaludeční vřed: Doporučená perorální dávka v případě obou aktivních vředů (dvanáctníkového a benigního žaludečního) je 20 mg jedenkrát za den vždy ráno. Většina pacientů s aktivním dvanáctníkovým vředem se uzdraví během čtyř týdnů. Avšak někteří Stránka 1 z 10

2 pacienti mohou potřebovat pro úplné zahojení vředu další čtyři týdny léčby. Většina pacientů s aktivním benigním žaludečním vředem se uzdraví během šesti týdnů. Avšak někteří pacienti opět mohou potřebovat pro úplné zahojení vředu ještě dalších šest týdnů léčby. Erozivní nebo vředová refluxní choroba jícnu (GORD): Doporučená perorální dávka v případě tohoto stavu je 20 mg jednou za den po dobu čtyř až osmi týdnů. Dlouhodobá (udržovací) léčba refluxní choroby jícnu (GORD): Pro dlouhodobou léčbu se používá udržovací dávka 20 nebo 10 mg přípravku Noflux podle reakce pacienta na léčbu. Symptomatická léčba příznaků středně závažné až závažné refluxní choroby jícnu (GORD): 10 mg jednou denně u pacientů bez ezofagitidy. Pokud není dosaženo kontroly symptomů během čtyř týdnů, je třeba provést pacientovi další vyšetření. Jakmile příznaky ustoupí, následné kontroly symptomů lze udržovat užíváním 10 mg jednou denně podle potřeby. Zollinger-Ellisonův syndrom: Doporučená počáteční dávka u dospělých je 60 mg jednou denně. Dávku lze titrovat až na 120 mg/den podle individuálních potřeb pacienta. Lze podávat jednotlivé denní dávky až 100 mg/den. Dávka 120 mg může vyžadovat rozdělení na dvě dávky po 60 mg dvakrát denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud to vyžadují klinické indikace. Eradikace H. pylori: Pacienti s infekcí H. pylori mají být léčeni eradikační terapií. Je doporučena následující kombinace podávaná po dobu 7 dní. Noflux 20 mg dvakrát denně + klarithromycin 500 mg dvakrát denně a amoxicilin 1 g dvakrát denně. V případě indikací vyžadujících užívání jednou denně se mají tablety Noflux užívat ráno před jídlem; a ačkoliv nebylo prokázáno, že by denní doba nebo spojitost s jídlem měly vliv na aktivitu rabeprazolu sodného, tento režim umožní dodržování léčby. Pacienty je třeba upozornit, že tablety Noflux se nesmí kousat ani drtit a musí se polykat celé. Porucha funkce jater a ledvin: U pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin není nutná úprava dávkování. Pro léčbu pacientů se závažnou poruchou funkce jater, viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Děti: Noflux není doporučeno podávat dětem, protože s jeho použitím pro tuto skupinu pacientů nejsou dosud žádné zkušenosti. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství a kojení. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Symptomatická odpověď na léčbu rabeprazolem sodným nevylučuje přítomnost zhoubného nádoru žaludku nebo jícnu, proto je nutno tuto možnost vyloučit ještě před zahájením léčby přípravkem Noflux. Pacienti na dlouhodobé léčbě (především ti, kteří jsou přípravkem léčeni déle než rok), mají být pod pravidelným lékařským dohledem. Stránka 2 z 10

3 Nelze vyloučit zkříženou alergickou reakci se substituovanými benzimidazoly. Pacienty je třeba upozornit, že tablety Noflux se nesmí kousat ani drtit a musí se polykat celé. Noflux není doporučeno podávat dětem, protože s jeho použitím pro tuto skupinu pacientů nejsou dosud žádné zkušenosti. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny krevní dyskrazie (trombocytopenie a neutropenie). Ve většině případů, kde nebylo možno určit alternativní původ těchto poruch, byl výskyt nekomplikovaný a ukončen po vysazení rabeprazolu. V klinických studiích i po uvedení přípravku na trh byly pozorovány abnormality ve vztahu k jaternímu enzymu. Ve většině případů, kde nebylo možno určit alternativní původ těchto poruch, byl výskyt nekomplikovaný a ukončen po vysazení rabeprazolu. Žádné významné problémy s bezpečností přípravku nebyly pozorovány ve studiích na pacientech s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání s kontrolní skupinou zdravých jedinců stejného věku a pohlaví. Protože však neexistují klinické informace o používání rabeprazolu v léčbě pacientů se závažnou dysfunkcí jater, doporučuje se zahajovat léčbu přípravkem Noflux u těchto pacientů, s velkou opatrností. Nedoporučuje se souběžné podávání přípravku Noflux s atazanavirem (viz bod 4.5). Léčba inhibitory protonové pumpy, včetně rabeprazolu, může zvyšovat riziko gastrointestinálních infekcí, jakou jsou Salmonella, Campylobacter a Clostridium difficile (viz bod 5.1). Inhibitory protonové pumpy, obzvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a dlouhodobě (déle než 1 rok), mohou mírně zvyšovat riziko zlomenin proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů, zejména u starších osob a osob se známými rizikovými faktory. Podle výsledků observačních studií mohou inhibitory protonové pumpy zvyšovat celkové riziko fraktur o 10 až 40 %. K tomuto zvýšení mohou částečně přispívat jiné rizikové faktory. Pacienti s rizikem osteoporózy mají být adekvátně léčeni a mají mít zajištěn dostatečný přísun vitaminu D a kalcia. Hypomagnezémie U pacientů léčených dlouhodobě inhibitory protonové pumpy, jako je rabeprazol sodný, byly hlášeny případy závažné hypomagnezémie. Tito pacienti byli léčeni nejméně 3 měsíce, ve většině případů 1 rok. Hypomagnezémie se může projevit závažnými příznaky, jako je únava, tetanie, delirium, křeče, závratě a ventrikulární arytmie. Počáteční příznaky však mohou být nenápadné a mohou být přehlédnuty. U většiny postižených pacientů došlo ke zlepšení stavu poté, co byla léčba inhibitorem protonové pumpy ukončena a zahájena suplementace magnéziem. U pacientů, u nichž je plánována dlouhodobá léčba nebo kteří mají užívat inhibitor protonové pumpy společně s digoxinem nebo jinými látkami, které mohou způsobit hypomagnezémii (např. diuretika), je vhodné vyšetřit hladinu magnézia před zahájením léčby a opakovaně v jejím průběhu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Rabeprazol sodný způsobuje důkladnou a dlouhotrvající inhibici sekrece žaludeční kyseliny. Může proto nastat interakce s přípravky, jejichž vstřebávání závisí na hodnotě ph. Souběžné podávání rabeprazolu sodného s ketokonazolem nebo itrakonazolem může vést k významnému poklesu hladiny antimykotika v plazmě. Proto je třeba každého pacienta sledovat a určovat případné úpravy dávky při souběžném užívání ketokonazolu nebo itrakonazolu s přípravkem Noflux. Stránka 3 z 10

4 Byla provedena klinická zkoušení studující lékovou interakci při souběžném užívání tekutých lékových forem antacid s rabeprazolem a žádné interakce nebyly pozorovány. Souběžné podávání atazanaviru 300 mg/ritonaviru 10 mg s omeprazolem (40 mg jednou denně) nebo atazanaviru 400 mg s lansoprazolem (60 mg jednou denně) zdravým dobrovolníkům vedlo k významnému snížení účinků atazanaviru. Vstřebávání atazanaviru je závislé na hodnotě ph žaludku. Ačkoliv nebyly provedeny odpovídající studie, podobné výsledky se předpokládají i v případě jiných inhibitorů protonové pumpy. Proto by PPI, včetně rabeprazolu, neměly být podávány současně s atazanavirem (viz bod 4.4). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Neexistují údaje o bezpečnosti rabeprazolu pro těhotné ženy. Reprodukční studie na potkanech a králících neprokázaly zhoršení fertility ani poškození plodu způsobené rabeprazolem sodným, i když u potkanů byl pozorován částečný přenos látky přes placentu. Noflux je během těhotenství kontraindikován. Kojení Není známo, zda se rabeprazol sodný vylučuje do mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie na kojících matkách. Avšak rabeprazol se vylučuje do mateřského mléka potkanů. Proto se Noflux během kojení nemá užívat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Na základě farmakodynamických vlastností a profilu nežádoucích účinků není pravděpodobné, že by měl Noflux způsobovat zhoršení schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje. Avšak vzhledem k tomu, že může způsobovat ospalost a tím se při jeho užívání snižuje pozornost, je doporučeno se během léčby vyhnout řízení a neobsluhovat složitá strojní zařízení. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během kontrolovaných klinických studií rabeprazolu zahrnují bolesti hlavy, průjem, bolest břicha, astenii, flatulence, vyrážka a sucho v ústech. Většina nežádoucích účinků pozorovaných během klinických studií byla mírné nebo střední intenzity a přechodné povahy. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny z klinických studií a po uvedení přípravku na trh. Jejich četnost je definována takto: - Časté ( 1/100 až <1/10) - Méně časté ( 1/1 000 až <1/100) - Vzácné ( 1/ až <1/1 000) - Velmi vzácné (<1/10 000) - Není známo (z dostupných údajů nelze určit) V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třídy orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému časté méně časté vzácné velmi vzácné infekce neutropenie, leukopenie, trombocytopeni není známo Stránka 4 z 10

5 Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně e, leukocytóza hypersenzitivita 1,2 anorexie hyponatrémie hypomagnezémie (viz bod 4.4) Zvláštní upozornění a opatření pro použití) insomnie nervozita deprese zmatenost bolesti hlavy, závratě kašel, faryngitida, rinitida průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha, zácpa, flatulence nespecifick á bolest, bolest zad somnolence bronchitida, sinusitida dyspepsie, sucho v ústech, říhání vyrážka, erytém 2 myalgie, křeče svalů dolních končetin, artralgie, fraktury proximálníh o konce femuru, distálního poruchy vidění gastritida, stomatitida, poruchy chuti hepatitida, ikterus, hepatická encefalopatie 3 pruritus, pocení, vznik puchýřů 2 erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza (TEN), Stevens- Johnsonův syndrom (SJS) periferní edém Stránka 5 z 10

6 Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření astenie, příznaky podobné chřipce konce předloktí a obratlů (viz bod 4.4) infekce močového traktu bolest na hrudi, třesavka, pyrexe zvýšená hladina jaterních enzymů 3 intersticiální nefritida přírůstek tělesné hmotnosti gynekomastie 1.Včetně otoků obličeje, hypotenze a dušnosti 2.Erytém, bulózní reakce a hypersenzitivita obvykle po vysazení léku odezní. 3.Vzácně byly hlášeny případy hepatické encefalopatie u pacientů se souběžnou cirhózou jater. Při léčbě pacientů se závažnou dysfunkcí jater je doporučeno zahajovat léčbu přípravkem Noflux u těchto pacientů s velkou opatrností (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Dosavadní zkušenosti se záměrným nebo náhodným předávkováním jsou omezené. Maximální pozorovaná dávka dosud nepřekročila 60 mg dvakrát denně nebo 160 mg jednou denně. Účinky jsou obecně minimální, odpovídají profilu nežádoucích účinků a jsou odstranitelné bez nutnosti jejich léčby. Není známo žádné specifické antidotum. Rabeprazol sodný se extenzivně váže na proteiny, a proto jej nelze odstranit z těla dialýzou. Jako v případě jakéhokoliv jiného předávkování se doporučuje symptomatická léčba a obecná podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory protonové pumpy, kód ATC: A02BC04. Mechanismus účinku: Rabeprazol sodný patří do skupiny antisekrečních přípravků, je to substituovaný benzimidazol, který nemá anticholinergické vlastnosti ani není antagonistou H 2 histaminu, nýbrž Stránka 6 z 10

7 potlačuje sekreci žaludeční kyseliny specifickou inhibicí enzymu H + /K + -ATPáza (kyselá neboli protonová pumpa). Jeho účinek závisí na dávce a vede k inhibici jak bazální, tak stimulované sekrece žaludeční kyseliny bez ohledu na vyvolávající podnět, který ji způsobuje. Studie na zvířatech ukazují, že rabeprazol sodný po podání rychle mizí jak z plazmy, tak z žaludeční sliznice. Jako slabá zásada je rabeprazol rychle absorbován v jakékoliv dávce a soustřeďuje se v kyselém prostředí parietálních buněk. Rabeprazol se přeměňuje na aktivní formu sulfenamidu procesem protonace a tato forma následně reaguje s dostupnými cysteiny protonové pumpy. Antisekreční aktivita: Po perorálním podání dávky 20 mg rabeprazolu sodného nastává inhibice sekrece kyseliny během hodiny. Maximální účinek se dostavuje po 2 až 4 hodinách. Inhibice bazální a jídlem stimulované sekrece kyseliny 23 hodin po první dávce rabeprazolu sodného představuje 69 % (bazální sekrece) a 82 % (jídlem stimulovaná sekrece) a inhibice trvá až 48 hodin. Inhibiční účinek rabeprazolu sodného na sekreci kyseliny se mírně zvyšuje opakovaným dávkováním jednou denně a po třech dnech dosahuje steady state. Po vysazení léčivého přípravku se normální sekrece obnovuje po 2 3 dnech. Snížená acidita žaludku jakýmkoli způsobem, včetně podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je i rabeprazol, zvyšuje množství bakterií normálně přítomných v gastrointestinálním traktu. Léčba inhibitory protonové pumpy může zvyšovat riziko gastrointestinálních infekcí, jako jsou například Salmonella, Campylobacter a Clostridium difficile. Účinky na gastrin v séru: V rámci klinických studií byly pacientům podávány dávky 10 nebo 20 mg rabeprazolu sodného denně po dobu až 43 měsíců. Hladiny sérového gastrinu se během prvních 2 až 8 týdnů v reakci na inhibiční účinek na sekreci kyseliny zvýšily a během další léčby zůstaly stabilní. Po vysazení léčivého přípravku se hladiny gastrinu vrátily do normálního stavu před zahájením léčby asi během 1 až 2 týdnů. Odběry sliznice z žaludeční dutiny a většího záhybu žaludku (fundu) u více než 500 pacientů užívajících rabeprazol nebo srovnávací léčbu po dobu do 8 týdnů neprokázaly změny histologie buněk ECL, stupně gastritidy, výskyt atrofické gastritidy, střevní metaplazii ani šíření infekce H. pylori. U více než 250 pacientů pozorovaných po dobu 36 měsíců nepřetržité léčby nebyly pozorovány významné změny výchozího stavu žádného z těchto sledovaných parametrů. Jiné účinky: Systémové účinky rabeprazolu sodného na CNS, kardiovaskulární a dýchací systém nebyly dosud pozorovány. Rabeprazol sodný podávaný perorálně v dávkách 20 mg po dobu 2 týdnů neměl vliv na funkci štítné žlázy, metabolismus karbohydrátů ani na hladiny parathyroidního hormonu, kortizolu, estrogenu, testosteronu, prolaktinu, cholecystokininu, sekretinu, glukagonu, hormonu stimulujícího folikuly (FSH), luteinizačního hormonu (LH), reninu, aldosteronu ani somatotrofického hormonu. Studie na zdravých jedincích ukázaly, že rabeprazol sodný nevstupuje do klinicky významných interakcí s amoxicilinem. Rabeprazol neovlivňuje negativně plazmatické koncentrace amoxicilinu ani klarithromycinu podávaného současně za účelem eradikace infekce H. pylori v horní části gastrointestinálního traktu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Noflux je enterosolventní (gastrorezistentní) tableta obsahující rabeprazol sodný. Tato forma je nutná, protože rabeprazol není stálý v kyselém prostředí. Absorpce rabeprazolu proto začíná, až když tableta opustí žaludek. Absorpce je rychlá, vrcholu plazmatické koncentrace se dosahuje asi 3,5 hodiny po podání dávky 20 mg. Vrcholy plazmatické koncentrace (C max ) rabeprazolu a AUC jsou lineární v rozsahu dávek od 10 mg do 40 mg. Absolutní biologická dostupnost perorální dávky 20 mg (ve srovnání s intravenózním podáním) je asi 52 % kvůli velkému rozsahu předsystémového metabolismu. Kromě toho se nezdá, že by biologická dostupnost rostla s opakovaným podáváním. Stránka 7 z 10

8 U zdravých jedinců je poločas látky v plazmě asi jedna hodina (v rozsahu od 0,7 do 1,5 hodiny) a celková clearance z těla se odhaduje na 283±98 ml/min. Nebyly pozorovány klinicky významné reakce s potravinami. Absorpce rabeprazolu sodného není ovlivněna ani jídlem ani denní dobou. Distribuce: Rabeprazol se asi v 97 % váže na plazmatický protein. Metabolismus a exkrece: Rabeprazol sodný, podobně jako ostatní léky skupiny inhibitorů protonové pumpy (PPI), se metabolizuje prostřednictvím cytochromu P450 (CYP450) v játrech. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy naznačují, že rabeprazol sodný je metabolizován izoenzymy CYP450 (CYP2C19 a CYP3A4). V těchto studiích předpokládané plazmatické koncentrace rabeprazolu nezpůsobovaly ani indukci ani inhibici CYP3A4; a i když in vitro studie nemusí vždy přesně předikovat stav in vivo, přesto tato zjištění naznačují, že není nutno předpokládat interakce mezi rabeprazolem a cyklosporinem. Hlavními metabolity přípravku v lidském těle jsou thioéter (M1) a kyselina karboxylová (M6) a vedlejší metabolity zahrnují sulfon (M2), desmetyl-thioéter (M4) a konjugát kyseliny merkapturické (M5) s nižšími hladinami. Pouze metabolit desmetyl (M3) vykazuje mírnou antisekreční aktivitu, ale ten se nevyskytuje v plazmě. Po jedné perorální dávce 20 mg 14 C rabeprazolu sodného nebylo pozorováno žádné vylučování nezměněného léku močí. Asi 90 % celé dávky se vyloučilo močí v podobě jednoho z obou hlavních metabolitů: konjugátu kyseliny merkapturové (M5) a karboxylové (M6), plus dva neznámé metabolity. Zbytek dávky se vyloučil stolicí. Pohlaví: Po úpravě pro danou tělesnou hmotnost a výšku nejsou významné rozdíly mezi oběma pohlavími ve farmakokinetických parametrech po podání jedné 20mg dávky rabeprazolu. Dysfunkce ledvin: U pacientů v konečné fázi selhání ledvin vyžadující dialýzu (clearance kreatininu 5 ml/min/1,73 m 2 ) bylo vylučování rabeprazolu velmi podobné jako u zdravých dobrovolníků. AUC a C max u těchto pacientů byly asi o 35 % nižší než tytéž parametry u zdravých dobrovolníků. Průměrný poločas rabeprazolu byl u zdravých jedinců 0,82 hod. a u pacientů s dysfunkcí ledvin 0,95 hod. během dialýzy a 3,6 hod. po dialýze. Clearance léčivého přípravku u pacientů s insuficiencí ledvin vyžadující dialýzu byla asi dvojnásobná než u zdravých dobrovolníků. Dysfunkce jater: Po jedné dávce 20 mg rabeprazolu podané pacientům s chronickým mírným nebo středně těžkým poškozením jater se hodnota AUC zdvojnásobila a došlo k 2 až 3násobnému prodloužení poločasu rabeprazolu v porovnání se zdravými dobrovolníky. Avšak po denní dávce 20 mg podávané po dobu 7 dní byla už hodnota AUC jen 1,5krát vyšší a C max jen 1,2krát vyšší. Poločas rabeprazolu u pacientů se zhoršenou funkcí jater byl 12,3 hod v porovnání s 2,1 hod u zdravých dobrovolníků. Farmakodynamická reakce (vliv na hladinu ph žaludku) byla u obou skupin klinicky srovnatelná. Starší pacienti: Eliminace rabeprazolu byla u starších pacientů poněkud snížená. Po 7 dnech podávání 20 mg rabeprazolu sodného se hodnota AUC asi zdvojnásobila, hodnota C max se zvýšila o 60 % a t ½ se prodloužil asi o 30 % ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky. Avšak nevyskytly se známky akumulace rabeprazolu v těle. Polymorfismus CYP2C19: Po denní dávce 20 mg rabeprazolu podávané po dobu 7 dní vykazovali pomalí metabolizátoři CYP2C19 hodnotu AUC a t ½ asi 1,9 a 1,6krát vyšší v porovnání s rychlými metabolizátory, zatímco hodnota C max se zvýšila jen o 40 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Účinky v preklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Stránka 8 z 10

9 Studie mutagenity nedaly jednoznačné výsledky. Testy s myšími lymfatickými buňkami byly pozitivní, avšak testy mikrojádra in vivo a testy reparace DNA in vitro a in vivo byly negativní. Studie karcinogenity nevykázaly žádná zvláštní rizika pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Noflux 10 mg a 20 mg enterosolventní tablety obsahují tyto pomocné látky. Jádro tablety: Mannitol Těžký oxid hořečnatý Hyprolosa Magnesium-stearát Prostřední potah: Ethylcelulosa Těžký oxid hořečnatý Enterosolventní potah: Ftalát hypromelosy Dibutyl-sebakát Červený oxid železitý (E172) (pouze Noflux 10 mg enterosolventní tablety) Žlutý oxid železitý (E172) (pouze Noflux 20 mg enterosolventní tablety) Oxid titaničitý (E171) Mastek 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Hliník/hliníkové blistry v papírové krabičce. 1, 5, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 75, 98 nebo 120 enterosolventních tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro zacházení s přípravkem a jeho likvidaci Žádné zvláštní požadavky. Stránka 9 z 10

10 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EGIS Pharmaceuticals PLC H-1106 Budapešť, Keresztúri út Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Noflux 10 mg enterosolventní tablety: 09/488/11-C Noflux 20 mg enterosolventní tablety: 09/489/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: / DATUM REVIZE TEXTU Stránka 10 z 10