Přípravek se ředí 10 ml vody na injekci s obsahem 250, 500 a 1000 IU nebo 15 ml vody na injekci s obsahem 1500 IU a obsahuje přibližně:

Transkript

1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FANHDI 25 IU/ml, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok FANHDI 50 IU/ml, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok FANHDI 100 IU/ml, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Komplex koagulačního faktoru VIII a lidského von Willebrandova faktoru. Fanhdi je dodáván ve formě prášku, určeného k přípravě injekčního roztoku. 1 injekční lahvička obsahuje: Factor VIII coagulationis 250, 500, 1000 nebo 1500 IU a Factor von Willebrand humanus 300, 600, 1200 nebo 1800 IU. (Celkový protein max. 90 mg FVIII 250, 500, 1000 IU a vwf:rco 300,600,1200 IU; celkový protein max.135 mg - FVIII 1500 IU a vwf:rco 1800 IU) Přípravek se ředí 10 ml vody na injekci s obsahem 250, 500 a 1000 IU nebo 15 ml vody na injekci s obsahem 1500 IU a obsahuje přibližně: Fanhdi 25 IU/ml: 25 IU koagulačního faktoru FVIII a 30 IU lidského vwf na ml Fanhdi 50 IU/ml: 50 IU koagulačního faktoru FVIII a 60 IU lidského vwf na ml Fanhdi 100 IU/ml: 100 IU koagulačního faktoru FVIII a 120 IU lidského vwf na ml Účinnost FVIII:C (v IU) se stanovuje pomocí chromogenních testů v souladu s Evropským lékopisem. Specifická aktivita přípravku Fanhdi je minimálně 2,5 IU až 10 IU FVIII:C na 1 mg proteinu v závislosti na jeho síle (250, 500 nebo 1000 IU) Účinnost lidského von Willebrandova faktoru (v IU) je měřena podle aktivity ristocetinového kofaktoru (vwf:rco) ve srovnání s mezinárodní normou pro koncentráty von Willebrandova faktoru (WHO). Vyrobeno z plazmy lidských dárců. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Popis přípravku: prášek: bílý nebo světle žlutý hygroskopický prášek nebo křehká (drobivá) pevná látka rozpouštědlo: čirá bezbarvá tekutina 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Fanhdi je indikován k profylaxi a léčbě krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII). Fanhdi je indikován k profylaxi a léčbě krvácení u pacientů s von Willebrandovou chorobou (vwd), když je léčba samotným desmopresinem (DDAVP) neúčinná nebo kontraindikována. Tento produkt lze použít při léčbě získaného deficitu faktoru VIII. 1

2 4.2 Dávkování a způsob podání Zahájení léčby se provádí pod dohledem lékaře, který má zkušenosti v oblasti léčení poruch hemostatických funkcí. Dávkování Deficit faktoru VIII Dávkování a doba trvání substituční léčby závisejí na závažnosti onemocnění (hladina faktoru VIII v plazmě), na místě a intenzitě krvácení a na klinickém stavu daného pacienta. Počet podaných jednotek faktoru VIII je vyjadřován v mezinárodních jednotkách (IU), podle současného standardu WHO pro přípravky s faktorem VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě je vyjádřená buďto procentuálně (s ohledem na jeho obsah v normální lidské plazmě) nebo v mezinárodních jednotkách (s ohledem na mezinárodní normy pro obsah faktoru VIII v krevní plazmě). Jedna mezinárodní jednotka (IU) aktivity faktoru VIII je ekvivalentní množství faktoru VIII v 1 ml normální lidské plazmy. Výpočet velikosti potřebné dávky faktoru VIII je založen na zkušenosti, že podání 1 IU faktoru VIII na 1 kg hmotnosti pacienta způsobí nárůst plazmatické aktivity faktoru VIII o 2,1 ± 0,4 % (v porovnání s normální aktivitou). Velikost potřebné dávky se tak stanoví za použití následujícího vztahu: potřebná dávka FVIII = tělesná hmotnost x požadovaný nárůst FVIII x 0,5 (IU) (kg) (%) (IU/dl) Podávaná množství, stejně jako frekvence podávání přípravku se určují individuálními potřebami pacienta, s cílem dosáhnout maximálních klinických účinků. V následujících případech krvácení nesmí aktivita faktoru VIII v plazmě poklesnout pod uvedenou hladinu (udávanou v % normální aktivity nebo v IU/dl) po dobu trvání terapie. Následující tabulku lze užít jako vodítko pro dávkování přípravku při stavech spontánního krvácení a po provedení chirurgických zákroků: Druh krvácení / Druh provedeného chirurgického zákroku Krvácení Mírné krvácení do kloubů, svalů nebo dutiny ústní Rozsáhlejší krvácení do kloubů, svalů nebo tvorba hematomů Potřebná hladina faktoru VIII (%) (IU/dl) 2 Frekvence podávání jednotlivých dávek (hodiny) / Doba trvání terapie (dny) Podávání opakujte každých 12 až 24 hodin. Léčbu provádějte minimálně po dobu jednoho dne, až do zástavy krvácení nebo do úpravy stavu Infúze opakujte každých 12 až 24 hodin po dobu 3 až 4 dní, případně déle, až do vymizení bolesti a dosažení adekvátní úpravy stavu. Krvácení ohrožující život Infúze opakujte každých 8 až 24 hodin tak dlouho, až se pacient dostane mimo ohrožení života. Chirurgické zákroky Menší zákroky, včetně trhání zubů Velké zákroky (před zákrokem a po jeho provedení) Infúze opakujte každých 24 hodin tak dlouho, až se dosáhne vyléčení. Infúze opakujte každých 8 až 24 hodin až do uspokojivého zhojení rány. Poté v terapii pokračujte minimálně dalších 7 dní takovým způsobem, aby se aktivita faktoru VIII udržovala v rozsahu 30 až 60 % (IU/dl).

3 Během prováděné léčby se doporučuje vhodným způsobem sledovat hladinu faktoru VIII a na základě takto zjištěných hodnot určovat velikost dávek a frekvenci podávaných infúzí. Zejména v případech rozsáhlých chirurgických zákroků je přesné monitorování průběhu substituční terapie prostřednictvím koagulační analýzy (sledování aktivity faktoru VIII v plazmě) zcela nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit odezvou na podání faktoru VIII z hlediska dosahované hladiny in vivo a poločasu faktoru v jejich organizmu. V rámci dlouhodobé prevence krvácení u pacientů trpících těžkou formou hemofilie A, činí obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti, podávané v pravidelných intervalech 2 až 3 dní. V některých případech, zejména u mladších pacientů, může být nezbytné podávat přípravek častěji nebo dávky zvýšit. U pacientů je nutno monitorovat případné vytváření inhibitorů faktoru VIII. Pokud se nepodaří dosáhnout očekávané aktivity faktoru VIII v plazmě, nebo pokud se nedaří podáváním zvolených dávek krvácení zastavit, je nutné zjistit, zda není přítomen inhibitor faktoru VIII. U pacientů s vysokou hladinou inhibitorů, se může léčba podáváním faktoru VIII ukázat jako neúčinná. V těchto případech je nutno zvážit jiné terapeutické postupy. Léčba těchto pacientů musí být prováděna pod vedením lékařů, kteří mají zkušenosti v oblasti léčby hemofilie. Viz bod 4.4. Von Willebrandova choroba Obecně 1 IU/kg tělesné hmotnosti vwf:rco zvyšuje hladinu vwf:rco v krevním rečišti o 2%. Mělo by být dosaženo hladiny vwf:rco > 0.6 IU/ml (60%) a FVIII:C > 0.4 IU/ml (40%). Pro dosažení zástavy krvácení se obvykle doporučuje IU von Willebrandova faktoru (vwf:rco)/kg tělesné hmotnosti a IU FVIII:C/kg tělesné hmotnosti. Může být nutná počáteční dávka 80 IU von Willebrandova faktoru/kg tělesné hmotnosti, zejména u pacientů s von Willebrandovou chorobou 3. typu, u níž mohou být pro udržení odpovídajících hladin zapotřebí vyšší dávky než u ostatních typů von Willebrandovy choroby. Příslušná dávka by se měla podávat opakovaně každých hodin. Dávka a trvání léčby závisí na klinickém stavu pacienta, typu a závažnosti krvácení a na hladinách jak vwf:rco, tak FVIII:C. Při užívání přípravku s von Willebrandovým faktorem obsahujícího FVIII by si měl být ošetřující lékař vědom toho, že dlouhodobá léčba může způsobit nadměrné zvýšení FVIII:C. Po hodinách léčby by se mělo zvážit snížení dávek a/nebo prodloužení intervalu mezi dávkami, nebo uvažovat o použití přípravku vwf obsahujícího menší množství FVIII. U indikací, k nimž je přípravek určen, není k dispozici dostatek výsledků klinických testů na základě kterých by bylo možné užívání přípravku Fanhdi doporučit u dětí ve věku do 6 let. Způsob podání Lyofilizovaný přípravek rozpusťte způsobem, který je popsán v bodě 6.6. Takto připravený roztok podávejte intravenózně. Rychlost podávání přípravku Fanhdi nesmí překročit 10 ml/min. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Stejně jako ostatní intravenózně podávané proteinové přípravky, může i přípravek Fanhdi vyvolávat reakce alergického typu. Přípravek obsahuje vedle faktoru VIII i stopová množství jiných lidských 3

4 proteinů. Pacienti musí být předem informováni o prvotních projevech přecitlivělosti jejich organizmu, jako jsou vyrážka, kopřivka, napětí na prsou, těžké dýchání, hypotenze a anafylaxe. Pokud se uvedené symptomy objeví, doporučuje se pacientům, aby přestali přípravek okamžitě užívat a vyhledali svého lékaře. V případě vzniku šoku, je nutno zahájit protišokovou terapii. Standardní opatření pro zabránění přenosu infekcí způsobených používáním léčiv vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují výběr dárců, testování jednotlivých odběrů i poolů plazmy na specifické ukazatele infekce a zavedení účinných výrobních postupů pro inaktivaci/odstranění virů. Přesto při podávání léčiv vyrobených z lidské krve nebo plazmy nelze možnost přenosu původců infekcí zcela vyloučit. To platí i pro neznámé a nově se objevující viry a jiné patogeny. Přijatá opatření se pokládají za účinná u obalených virů, jako je virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV), a u neobaleného viru hepatitidy A. Přijatá opatření mohou mít omezenou účinnost u neobalených virů, jako je parvovirus B19. Infekce parvovirem B19 může být závážná u těhotných žen (infekce plodu) a u jedinců, jejichž imunitní systém je oslaben nebo kteří mají některé typy anémie (např. hemolytická anémie). Vytváření neutralizačních protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací, která léčbu jedinců s hemofilií A provází. Uvedené inhibitory představují obvykle IgG imunoglobuliny, které působí proti koagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantitativně udávané v jednotkách BU (Bethesda Units) na 1 ml plazmy a zjišťované za použití modifikované Nijmegenovy metody. Nebezpečí vzniku inhibitorů je ve vztahu k expozici organizmu anti-hemofilickému faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší v prvních 20 dnech expozice. Výjimečně může docházet k tomu, že se inhibitory vytvoří teprve po 100 dnech expozice. Pacienty, kteří jsou léčeni koagulačním faktorem VIII, je nutno z hlediska vytváření inhibitorů pečlivě sledovat a monitorovat prostřednictvím laboratorních testů. Viz též bod 4.8. Při použití tohoto přípravku při léčbě von Willebrandovy choroby existuje riziko výskytu trombóz, zejména u pacientů se známými faktory klinického rizika. Proto musí být pacienti pečlivě sledováni pro zjištění časných příznaků trombózy. Měla by být zahájena profylaxe proti žilní tromboembolii podle aktuálních doporučení. Při užívání přípravku s von Willebrandovým faktorem obsahujícího faktor VIII by si měl být ošetřující lékař vědom toho, že dlouhodobá léčba může způsobit nadměrné zvýšení FVIII:C. U pacientů, kteří jsou léčeni přípravky s von Willebrandovým faktorem obsahujícími faktor VIII, je třeba monitorovat hladinu FVIII:C, aby se zabránilo trvale nadměrným hladinám FVIII:C v plazmě, což by mohlo zvýšit riziko trombotických příhod. U pacientů s von Willebrandovou chorobou, zejména u pacientů s typem 3, se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti von Willebrandovu faktoru. Není-li dosaženo očekávané úrovně aktivity vwf:rco v plazmě nebo nelze-li krvácení příslušnou dávkou zvládnout, měla by být provedena zkouška na stanovení toho, zda je inhibitor von Willebrandova faktoru přítomen. U pacientů s vysokou hladinou inhibitoru nemusí být terapie von Willebrandovým faktorem účinná a měli by být zváženy jiné terapeutické možnosti. Měla by být zvážená vhodná vakcinace (hepatitidy A a B) u pacientů, kteří pravidelně/opakovaně užívají přípravky z lidské plasmy obsahující faktor VIII. Důrazně se doporučuje při každé aplikaci přípravku Fanhdi zaznamenat vždy název a číslo šarže přípravku, aby se zachoval záznam o použité šarži zpětně u každého pacienta. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Žádné interakce přípravků obsahujících komplex lidského FVIII/vWF s jinými léčivými přípravky nejsou známy. 4

5 4.6 Těhotenství a kojení U komplexu FVIII/vWF nebyly provedeny reprodukční studie na zvířatech. Vzhledem ke vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím komplexu FVIII/vWF v těhotenství a při kojení k dispozici. Proto by se komplex FVIII/vWF měl v těhotenství a při kojení používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Fanhdi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky U pacientů léčených přípravky obsahujících faktor VIII byly při podávání přípravku vzácně pozorovány příznaky přecitlivělosti organizmu nebo alergických reakcí (angioedémy, palčivá bolest v místě zavádění infúze, zimnice, zarudnutí, kopřivka, bolesti hlavy, vyrážka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, napětí na prsou, mravenčení, zvracení, těžké dýchání a pod.), které se mohou v některých případech rozvinout do podoby těžké anafylaxe (včetně stavu šoku). Vzácně byl u pacientů pozorován vznik horečky. U pacientů trpících hemofilií A může docházet k vytváření protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII. V případě takové inhibice, která se projevuje nedostatečnou klinickou odezvou, je vhodné vyhledat specializované středisko pro léčbu hemofilie. U pacientů s von Willebrandovou chorobou 3. typu mohou ve vzácných případech vzniknout neutralizující protilátky (inhibitory) na von Willebrandův faktor. Pokud se takové inhibitory vyskytnou může to manifestovat neadekvátní klinickou odpověď. Tyto protilátky se mohou objevit v souvislosti s anafylaktickými reakcemi. Proto by se u těchto pacientů prodělávajících anafylaktické reakce měla vyhodnocovat přítomnost inhibitorů. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované centrum na léčbu hemofilie. U pacientů s von Willebrandovou chorobou užívajících tento přípravek existuje riziko výskytu trombóz, zejména u pacientů se známými klinickými rizikovými faktory. U pacientů léčených přípravky s von Willebrandovým faktorem obsahující faktor VIII můžou trvale nadměrné hladiny FVIII:C zvýšit riziko trombotických příhod. Informace ohledně bezpečnosti s ohledem na přenosových agens jsou uvedeny v bodě 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: 5

6 4.9 Předávkování Žádné případy předávkování komplexem FVIII/vWF nebyly dosud pozorovány. Tromboembolie se může vyskytnout v případě velkého předávkování. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antihemoragikum: faktor koagulace krve: von Willebrandův faktor a faktor koagulace krve VIII v kombinaci. kód ATC: B02BD06. V přípravku Fanhdi je faktor VIII přítomný ve formě komplexu s von Willebrandovým faktorem. Uvedený komplex sestává ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru), majících odlišné fyziologické funkce. Deficit faktoru VIII Po infúzi do organizmu hemofilického pacienta se takto podaný faktor VIII váže na von Willebrandův faktor, který se nachází v jeho oběhovém systému. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX a urychluje konverzi faktoru X na aktivovanou formu faktoru X. Aktivovaný faktor X poté podmiňuje transformaci protrombinu na trombin, který převádí fibrinogen na fibrin za vzniku koagula. Hemofilie A je na pohlaví vázanou poruchou krevní srážlivosti v důsledku snížené hladiny faktoru VIII, kdy dochází k profúznímu krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů buď samovolně nebo v důsledku náhodně či chirurgicky vzniklých poranění. Substituční terapií je hladina faktoru VIII v plazmě zvyšována, čímž se dosahuje dočasné nápravy nedostatku koagulačního faktoru a korekce uvedených sklonů ke krvácivosti. Von Willebrandova choroba Přípravek Fanhdi se chová stejně jako endogenní von Willebrandův faktor. Podávání von Willebrandova faktoru umožňuje korekci hemostatických abnormalit u pacientů trpících deficitem von Willebrandova faktoru (von Willebrandovou chorobou) na dvou úrovních: - Von Willebrandův faktor obnovuje adhezi krevních destiček k vaskulárnímu sub-endotelu v místě poškození cévy (protože se váže jak k subendotelu cévy, tak k membráně krevní destičky), což zajišťuje primární hemostázu, jak je patrno ze zkrácení doby krvácení. K tomuto efektu dochází okamžitě a je známo, že do značné míry závisí na úrovni polymerizace proteinu; - Von Willebrandův faktor vyvolává pozdní korekci souvisejícího deficitu faktoru VIII. Von Willebrandův faktor se podává intravenózně a váže se na endogenní faktor VIII (který je normálně produkován pacientem), stabilizací tohoto faktoru zabraňuje jeho rychlé degradaci. Podávání přípravku s vwf obsahujícího FVIII:C obnovuje hladinu FVIII:C na normální úroveň ihned po první infúzi. Není k dispozici dostatek výsledků klinických studií, na základě kterých by bylo možné užívání přípravku Fanhdi doporučit u dětí ve věku do 6 let. Byla shromážděna data ohledně vyvolání imunitní tolerance (Immune Tolerance Induction (ITI)) u pediatrických a dospělých pacientů s hemofilií A, u kterých se vyvinuly protilátky (inhibitory) vůči 6

7 FVIII. 57 pacientů z retrospektivní studie a 14 pacientů z prospektivních studií zahrnovaly široké spektrum pacientů s primární a potlačenou ITI s rozdílnou prognózou k dosažení imunitní tolerance. Data ukazují, že Fanhdi navodilo imunitní toleranci. U pacientů, u kterých bylo dosaženo tolerance, mohlo být koncentrátem FVIII předcházeno nebo kontrolováno krvácení nebo dokonce dosaženo profylaktické nebo on demand léčby. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Aktivita plazmatického faktoru VIII v organizmu s časem exponenciálně klesá ve dvou fázích. Klinicky bylo zjištěno, že biologický poločas lidského faktoru VIII získaného z přípravku Fanhdi je 14,18 ± 2,55 hodiny a in vivo recovery je 105,5 ± 18,5%, což je přibližně ekvivalentní 2,1 ± 0,4 IU/dl na každou podanou IU/kg tělesné hmotnosti (stanovení byla prováděna standardní chromogenní metodou). Další sledované hodnoty: MRT 20,6 ± 4,8 h, AUC 19,3 ± 3,7 IU/h/ml a clearence 2,6 ± 0,5 ml/h/kg tělesné hmotnosti. Biologický poločas lidského faktoru VIII a von Willebrandova faktoru získaný při klinické studii provedené s přípravkem Fanhdi u pacientů s von Willebrandovou chorobou je 14,4 ± 10,5 hodiny u von Willebrandova faktoru a 33,4 ± 16,4 hodiny u faktoru VIII, s in vivo recovery 1,9 ± 0,6 IU/dl při podání 1IU/kg tělesné hmotnosti pro von Willebrandův faktor a 2,6 ± 0,6 IU/dl při podání 1 IU/kg tělesné hmotnosti pro FVIII. Stanovení von Willebrandova faktoru bylo provedeno jako měření ristocetinového kofaktoru a určení faktoru VIII jako měření faktoru VIII:C chromogenní metodou. Další sledované hodnoty pro následující parametry: AUC pro vwf:rco 15,29 ± 10,03; AUC pro FVIII:C 49,41 ± 37,74 IU h/ml; clearance pro vwf:rco 5,6 ± 3,3 a pro FVIII:C 1,4 ± 1,1 ml/h/kg tělesné hmotnosti. K nejvyšším hladinám von Willebrandova faktoru v plazmě obvykle dochází do 30 minut po podání injekce. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Lidský koagulační faktor VIII a von Willebrandův faktor (aktivní složky přípravku Fanhdi), jsou normální složkou lidské plazmy a působí jako endogenní proteiny. Testování toxicity přípravku na zvířatech aplikací jednorázové dávky nemá význam, neboť podání vyšších dávek má za následek přetížení organizmu laboratorních zvířat. Testování toxicity na zvířatech opakovanými dávkami je neproveditelné vzhledem k interferenci protilátek k heterolognímu proteinu, které jsou v tělech pokusných zvířat vytvářeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek - Histidin - Lidský albumin - Arginin - Voda na injekci (rozpouštědlo) 6.2 Inkompatibility Fanhdi nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. Pro aplikaci je nutno výhradně užívat dodávanou injekční soupravu, neboť jinak může být léčba neúčinná v důsledku adsorpce komplexu FVIII/vWF na vnitřních stěnách použité injekční soupravy. 7

8 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 12 hodin při teplotě 25 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 ºC, pokud k rekonstituci nedošlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě Druh obalu a velikost balení Přípravek Fanhdi je dodáván ve skleněné injekční lahvičce (sklo třídy I/II) obsahující 250 IU, 500 IU, 1000 IU nebo 1500 IU koagulačního faktoru VIII a 300 IU, 600 IU, 1200 IU nebo 1800 IU lidského vwf, společně s předplněnou injekční stříkačkou (sklo třídy I), která obsahuje 10 ml vody na injekci (rozpouštědlo) pro 250, 500 a 1000 IU lyofilizovaného přípravku nebo 15 ml vody na injekci pro 1500 IU lyofilizovaného přípravku. Injekční lahvička je uzavřena zátkou z chlorobutylové pryže a hliníkovým víčkem. Předplněná stříkačka je uzavřena bromobutylovým pístem a uzávěrem ze syntetického polyisoprenu a bromobutylu. Pro přípravu a aplikaci přípravku je dodáváno v balení následující příslušenství adaptér lahvičky, filtr, 2 tampóny s alkoholem a aplikační set. Velikost balení: 1 injekční lahvička s práškem, 1 předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem a příslušenství. Fanhdi 25 IU/ml 1 x 250 IU + 10 ml rozpouštědla Fanhdi 50 IU/ml 1 x 500 IU + 10 ml rozpouštědla Fanhdi 100 IU /ml 1 x 1000 IU + 10 ml rozpouštědla 1 x 1500 IU +15 ml rozpouštědla 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, která je vyznačena na obalu. Jakékoliv případné zbytky nesmějí být ukládány pro pozdější použití, ani uchovávány v lednici. Příprava roztoku: 1. Injekční lahvičku s práškem a injekční stříkačku zahřejte maximálně na 30 C. 2. Na injekční stříkačku s rozpouštědlem nasaďte píst. 3. Z krabičky vyjměte filtr. Z injekční stříkačky sejměte kryt a nasaďte na něj filtr. 4. Z krabičky vyjměte adaptér lahvičky a nasaďte ho na filtr se stříkačkou. 5. Z injekční lahvičky s práškem sejměte víčko a zátku injekční lahvičky otřete přiloženým antiseptickým tampónem. 6. Zátku injekční lahvičky propíchněte jehlou adaptéru. 7. Roztok z injekční stříkačky přeneste kompletně do injekční lahvičky s práškem. 8. Injekční lahvičkou jemně míchejte, až se prášek dokonale rozpustí. Stejně jako u ostatních parenterálně aplikovaných roztoků nepoužijte přípravek, který není dokonale rozpuštěný, nebo jsou v něm patrné částice. 9. Pro odstranění vakua na okamžik oddělte stříkačku/filtr od nádobky/adaptéru. 10. Obraťte injekční lahvičku a roztok natáhněte do injekční stříkačky. 8

9 11. Připravte místo vpichu. Injekční stříkačku oddělte, aplikujte přípravek za použití dodané jehly s křidélky. Rychlost intravenózní aplikace musí být okolo 3 ml/min. a nesmí překročit 10 ml/min., aby nedošlo k nežádoucím vasomotorickým reakcím. Aplikační set je určen výhradně na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Před použitím je nutno aplikační roztok vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje nerozpuštěné pevné částice nebo zda u něj nedošlo ke změnám zabarvení. Připravený aplikační roztok musí být zcela čirý nebo mírně opalescentní. Nepoužívat roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují sediment. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès Barcelona - Španělsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Fanhdi 25 IU/ml Fanhdi 50 IU/ml Fanhdi 100 IU/ml (1000 IU/10 ml, 1500 IU/15 ml) 16/053/97-C 16/054/97-C 16/055/97-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto léku jsou dostupné na internetových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SUKL) 9

10 10

11 1. NÁZOV LIEKU Fanhdi 25 IU/ml, prášok a rozpúštadlo na injekcný roztok Fanhdi 50 IU/ml, prášok a rozpúštadlo na injekcný roztok Fanhdi 100 IU/ml, prášok a rozpúštadlo na injekcný roztok 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Komplex ludského koagulacného faktora VIII a von Willebrandovho faktora. Fanhdi je dodávaný vo forme lyofilizovaného prášku, urceného na prípravu injekcného roztoku. 1 injekcná liekovka obsahuje: Factor VIII coagulationis 250, 500, 1000 alebo 1500 IU a Factor von Willebrand humanus 300, 600, 1200 alebo 1800 IU. (Celkové proteíny max. 90 mg FVIII 250, 500, 1000 IU a vwf:rco 300,600,1200 IU; celkové proteíny max.135 mg - FVIII 1500 IU a vwf:rco 1800 IU). Liek po rozpustení v 10 ml vody na injekciu pri prezentácii 250, 500 a 1000 IU alebo v 15 ml vody na injekciu pri prezentácii 1500 IU obsahuje približne: Fanhdi 25 IU/ml: 25 IU ludského koagulacného FVIII a 30 IU ludského VWF v 1 ml. Fanhdi 50 IU/ml: 50 IU ludského koagulacného FVIII a 60 IU ludského VWF v 1 ml. Fanhdi 100 IU/ml: 100 IU ludského koagulacného FVIII a 120 IU ludského VWF v 1 ml. Úcinnost FVIII:C (IU) sa stanovuje pomocou chromogénnych testov v súlade s Európskym liekopisom. Špecifická aktivita lieku Fanhdi je minimálne 2,5 až 10 IU FVIII:C/1 mg proteínu v závislosti od sily lieku (250, 500 alebo 1000 IU). Úcinnost von Willebrandovho faktora (IU) sa meria podla aktivity ristocetínového kofaktora (VWF:RCo) v porovnaní s medzinárodným štandardom pre koncentráty von Willebrandovho faktora (WHO). Vyrobené z plazmy ludských darcov. Úplný zoznam pomocných látok, pozri cast LIEKOVÁ FORMA Prášok a rozpúštadlo na injekcný roztok. Popis lieku: - prášok: biely alebo žltý hygroskopický prášok alebo krehká (drobivá) pevná látka - rozpúštadlo: círa alebo bezfarebná tekutina. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Fanhdi je indikovaný na liecbu a profylaxiu krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII). Fanhdi je indikovaný na prevenciu a liecbu krvácania u pacientov s von Willebrandovou chorobou (VWD), ked je liecba samotným desmopresínom (DDAVP) neúcinná alebo kontraindikovaná. Tento liek je možné použit pri liecbe získaného deficitu faktora VIII. 1

12 4.2 Dávkovanie a spôsob podania Liecba sa musí zacat pod dohladom lekára so skúsenostami v oblasti liecby hemostatických porúch. Dávkovanie Deficit faktora VIII Dávkovanie a doba trvania substitucnej terapie závisí od závažnosti deficitu faktora VIII, od miesta a intenzity krvácania a od klinického stavu pacienta. Pocet podaných jednotiek faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), podla súcasného štandardu WHO pre prípravky s faktorom VIII. Aktivita faktora VIII v plazme je vyjadrená bud percentuálne (vzhladom na jeho obsah v normálnej ludskej plazme) alebo v medzinárodných jednotkách (vzhladom na medzinárodný štandard pre obsah faktora VIII v plazme). Jedna medzinárodná jednotka (IU) aktivity faktora VIII je ekvivalentná množstvu faktora VIII v 1 ml normálnej ludskej plazmy. Výpocet velkosti potrebnej dávky faktora VIII je založený na skúsenosti, že podanie 1 medzinárodnej jednotky (IU) faktora VIII na 1 kg telesnej hmotnosti spôsobí nárast plazmatickej aktivity faktora VIII o 2,1 ± 0,4 % v porovnaní s referencnou aktivitou. Velkost potrebnej dávky sa stanoví podla nasledujúceho vzorca: Potrebná dávka FVIII (IU) = telesná hmotnost (kg) požadovaný nárast faktora VIII (%) (IU/dl) 0.5 Podávané množstvo ako i frekvencia podávania sa urcujú individuálnymi potrebami pacienta, s cielom dosiahnut maximálne klinické úcinky. V nasledujúcich prípadoch krvácania nesmie pocas trvania terapie poklesnút aktivita faktora VIII v plazme pod uvedenú hladinu (uvádzanú v % normálnej aktivity alebo v IU/dl). Nasledujúca tabulka môže byt použitá ako návod na dávkovanie lieku pri stavoch krvácania a po vykonaní chirurgických zákrokov: Stupen krvácania/ Druh chirurgického zákroku Krvácanie Potrebná hladina faktora VIII (%) (IU/dl) Frekvencia podávania jednotlivých dávok (hodiny)/ Doba trvania terapie (dni) Mierne krvácanie do klbov, svalov alebo do ústnej dutiny Rozsiahlejšie krvácanie do klbov, svalov alebo vytváranie hematómov Podávanie opakujte každých 12 až 24 hodín. Trvanie liecby aspon 1 den, pokial nedôjde k úprave stavu krvácania (indikovaného bolestou) alebo až sa dosiahne zahojenie Infúzie opakujte každých 12 až 24 hodín po dobu 3-4 dní príp. dlhšie, až do vymiznutia bolesti a dosiahnutia adekvátnej úpravy stavu. Krvácanie ohrozujúce život Infúzie opakujte každých 8 až 24 hodín, pokial sa pacient nedostane mimo ohrozenia života. 2

13 Chirurgické zákroky Menšie Vrátane trhania zubov Infúzie opakujte každých 24 hodín, najmenej 1 den, až sa dosiahne zahojenie. Velké (pred zákrokom a po jeho vykonaní) Infúzie opakujte každých 8-24 hodín až do uspokojivého zahojenia rany. Potom v terapii pokracujte minimálne dalších 7 dní takým spôsobom, aby sa aktivita faktora VIII udržiavala v rozsahu 30 % až 60 % (IU/dl). V priebehu liecby sa odporúca vhodným spôsobom sledovat hladinu faktora VIII a na základe zistených hodnôt urcovat velkost dávok a frekvenciu opakovania podávaných infúzií. Predovšetkým v prípadoch rozsiahlych chirurgických zákrokov je nevyhnutné presné monitorovanie priebehu substitucnej terapie prostredníctvom koagulacnej analýzy (sledovanie aktivity faktora VIII v plazme). Jednotliví pacienti sa môžu líšit odozvou na podávanie faktora VIII z hladiska dosahovanej hladiny obnovenia in vivo a polcasu faktora v ich organizme. V rámci dlhodobej prevencie krvácania u pacientov s hemofíliou A tažkého stupna, obvyklé dávky predstavujú 20 až 40 IU faktora VIII na 1 kg telesnej hmotnosti, podávané v 2-3 denných intervaloch. V niektorých prípadoch, obzvlášt u mladších pacientov, môže byt potrebné skrátenie intervalov podávania alebo zvýšenie velkosti podávaných dávok. U pacientov je nutné monitorovat prípadné vytváranie inhibítorov faktora VIII. Ak sa nepodarí dosiahnut ocakávané aktivity faktora VIII v plazme alebo ak sa nedarí podávaním zvolených dávok krvácanie zastavit, je nutné uskutocnit analýzu so zameraním na zistenie, ci nie je prítomný inhibítor faktora VIII. U pacientov s vysokou hladinou inhibítorov, sa môže liecba podávaním faktora VIII ukázat ako neúcinná a v týchto prípadoch je nutné zvážit iné terapeutické postupy. Liecba týchto pacientov musí byt vedená pod dohladom lekárov so skúsenostami v oblasti liecby pacientov s hemofíliou. Pozri tiež cast 4.4. Von Willebrandova choroba Všeobecne, podanie 1 IU/kg telesnej hmotnosti VWF:RCo vedie k zvýšeniu hladiny VWF:RCo v krvnom riecišti o 2 %. Mali by sa dosiahnút hladiny VWF:RCo > 0,6 IU/ml (60 %) a FVIII:C > 0,4 IU/ml (40 %). Na dosiahnutie zastavenia krvácania sa obvykle odporúca podávat IU von Willebrandovho faktora (VWF:RCo)/kg telesnej hmotnosti a IU FVIII:C/kg. Môže byt nutná pociatocná dávka 80 IU von Willebrandovho faktora/kg telesnej hmotnosti, predovšetkým u pacientov s von Willebrandovou chorobou 3. typu, u ktorej môžu byt na udržanie odpovedajúcich hladín potrebné vyššie dávky než u ostatných typov von Willebrandovej choroby. Príslušná dávka by sa mala podávat opakovane každých hodín. Velkost dávky a trvanie liecby závisia od klinického stavu pacienta, od typu a závažnosti krvácania a od oboch hladín VWF:RCo a FVIII:C. Pri používaní lieku s von Willebrandovým faktorom obsahujúceho FVIII, ošetrujúci lekár mal by si byt vedomý toho, že dlhodobá liecba môže spôsobit nadmerné zvýšenie FVIII:C. Po hodinách liecby by sa malo zvážit zníženie dávok a/alebo predlženie intervalov medzi dávkami alebo uvažovat o použití lieku VWF obsahujúceho menšie množstvo FVIII. 3

14 U indikácií, na ktoré je liek urcený, nie je k dispozícii dostatok výsledkov klinických testov, na základe ktorých by bolo možné používanie Fanhdi odporúcat u detí mladších ako 6 rokov. Spôsob podania Lyofilizovaný liek rozpustite spôsobom opísaným v casti 6.6. Takto pripravený roztok podávajte intravenózne. Rýchlost podávania lieku Fanhdi nesmie prekrocit 10 ml/min. 4.3 Kontraindikácie Precitlivenost na liecivo alebo na ktorúkolvek z pomocných látok uvedených v casti Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Rovnako ako u iných intravenóznych liekov obsahujúcich proteíny, môžu sa vyskytnút reakcie precitlivenosti alergického typu. Liek obsahuje okrem faktora VIII i stopové množstvá iných ludských proteínov. Pacienti musia byt vopred informovaní o prvotných príznakoch precitlivenosti ich organizmu ako sú žihlavka, angio-neurotický edém, napätie na hrudi, tažké dýchanie, hypotenzia a anafylaxia. Ak sa vyskytnú tieto symptómy, odporúca sa pacientom ihned prerušit podávanie lieku a vyhladat svojho lekára. V prípade šoku je nutné postupovat podla súcasných medicínskych štandardov na protišokovú terapiu. Štandardné opatrenia na prevenciu infekcií spôsobených užívaním liekov vyrobených z ludskej krvi alebo plazmy zahrnajú starostlivý výber darcov, testovanie jednotlivých odberov a plazmatických poolov na špecifické markery infekcií a zaradenie úcinných postupov na inaktiváciu/elimináciu vírusov do výrobného procesu. Napriek tomu, pri podávaní liekov vyrobených z ludskej krvi alebo plazmy nie je možné celkom vylúcit možnost prenosu infekcných agensov. Platí to i pre neznáme alebo vznikajúce vírusy a iné patogény. Prijaté opatrenia sa považujú za úcinné u vírusov s obalom ako sú vírus ludskej imunitnej nedostatocnosti (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) a vírus hepatitídy C (HCV) a u vírusov bez obalu ako je vírus hepatitídy A. Tieto opatrenia môžu mat limitovanú úcinnost proti vírusom bez obalu ako je parvovírus B19. Infekcia spôsobená parvovírusom B19 môže byt závažná u tehotných žien (fetálna infekcia) a u jedincov s imunitným deficitom alebo so zvýšenou erytropoézou (napr. hemolytická anémia). Vytváranie neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) proti faktoru VIII je známou komplikáciou pri liecbe jedincov s hemofíliou A. Tieto inhibítory predstavujú zvycajne IgG imunoglobulíny, ktoré pôsobia proti koagulacnej aktivite faktora VIII a sú kvantifikované v Bethesdových jednotkách (BU) na 1 ml plazmy a zistované použitím modifikovanej Nijmegenovej metódy. Riziko vzniku inhibítorov je vo vztahu s expozíciou organizmu anti-hemofilickému faktoru VIII, pricom riziko je najvyššie v prvých 20 dnoch expozície. Výnimocne sa inhibítory môžu vytvorit až po prvých 100 dnoch expozície. Pacienti liecení koagulacným faktorom VIII musia byt starostlivo sledovaní a monitorovaní z hladiska vytvárania inhibítorov prostredníctvom primeraného klinického pozorovania a laboratórnych testov. Pozri tiež cast 4.8. Pri použití tohto lieku u pacientov s von Willebrandovou chorobou, predovšetkým u pacientov so známymi klinickými alebo laboratórnymi rizikovými faktormi, existuje riziko výskytu trombotických príhod. Z tohto dôvodu musia byt títo pacienti sledovaní na zistenie prvotných príznakov trombózy. Mala by byt zahájená profylaxia proti žilovej tromboembólie podla aktuálnych odporúcaní. Pri používaní lieku s von Willebrandovým faktorom obsahujúceho faktor VIII, ošetrujúci lekár mal by si byt vedomý toho, že dlhodobá liecba môže spôsobit nadmerné zvýšenie FVIII:C. U pacientov, ktorí sú liecení liekmi s von Willebrandovým faktorom obsahujúcimi faktor VIII, je potrebné monitorovat hladinu FVIII:C, aby sa zabránilo trvalo nadmerným hladinám FVIII:C v plazme, co by mohlo zvýšit riziko trombotických príhod. 4

15 U pacientov s von Willebrandovou chorobou, hlavne u pacientov s typom 3, sa môžu vytvorit neutralizujúce protilátky (inhibítory) proti von Willebrandovmu faktoru. Ak sa nedosiahnu ocakávané hladiny aktivity VWF:RCo v plazme, alebo ak sa nedarí podávaním zvolených dávok krvácanie zastavit, je nutné uskutocnit príslušnú analýzu na zistenie, ci nie je prítomný inhibítor von Willebrandovho faktora. U pacientov s vysokou hladinou inhibítorov, liecba podávaním von Willebrandovho faktora nemusí byt úcinná a mali by sa zvážit iné terapeutické možnosti. U pacientov, ktorí pravidelne dostávajú koncetráty faktora VIII vyrobené z ludskej plazmy, sa musí zvážit adekvátne ockovanie (hepatitída A a B). Dôrazne sa odporúca, aby sa pri každom podaní lieku Fanhdi pacientovi zaznamenal názov a císlo šarže lieku, aby sa zachovalo spojenie medzi pacientom a šaržou podávaného lieku. 4.5 Liekové a iné interakcie Nie sú známe žiadne interakcie ludského komplexu FVIII/VWF s inými liekmi. 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Neuskutocnili sa reprodukcné štúdie na zvieratách s komplexom FVIII/VWF. Vzhladom na zriedkavý výskyt hemofílie A u žien nie sú k dispozícii skúsenosti s použitím komplexu FVIII/VWF pocas gravidity a laktácie. Z tohto dôvodu by sa mal komplex FVIII/VWF podávat pocas gravidity a laktácie iba v prípadoch, ked je to jednoznacne indikované. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viest vozidlá a obsluhovat stroje Fanhdi nemá žiadny alebo zanedbatelný vplyv na schopnost viest vozidlá a obsluhovat stroje. 4.8 Nežiaduce úcinky U pacientov liecených liekmi obsahujúcimi faktor VIII boli zriedka pozorované príznaky precitlivenosti alebo alergických reakcií (ako je angioedém, pálenie a štípanie v mieste infúzie, zimnica, scervenanie, celková urtikária, bolesti hlavy, žihlavka, hypotenzia, letargia, nevolnost, nepokoj, tachykardia, napätie na hrudi, mravencenie, vracanie, tažké dýchanie), ktoré sa môžu v niektorých prípadoch rozvinút do podoby tažkej anafylaxie (vrátane šoku). V zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnút horúcka. U pacientov s hemofíliou A môže dochádzat k vytváraniu protilátok (inhibítorov) proti faktoru VIII. V prípade tvorby inhibítorov, ktoré sa prejavujú nedostatocnou klinickou odozvou, odporúca sa vyhladat špecializované centrum na liecbu hemofílie. U pacientov s von Willebrandovou chorobou, predovšetkým u pacientov s typom 3, môžu vo vzácnych prípadoch vzniknút neutralizujúce protilátky (inhibítory) proti von Willebrandovmu faktoru. Ak sa vytvoria takéto inhibítory, prejavujú sa nedostatocnou klinickou odpovedou. Tieto protilátky sa môžu objavit v súvislosti s anafylaktickými reakciami. Preto by sa u pacientov prekonávajúcich anafylaktické reakcie mala vyhodnocovat prítomnost inhibítorov. V týchto prípadoch sa odporúca kontaktovat špecializované centrum na liecbu hemofílie. Pri používaní tohto lieku u pacientov s von Willebrandovou chorobou existuje riziko výskytu trombotických príhod, hlavne u pacientov so známymi klinickými alebo laboratórnymi rizikovými faktormi. 5

16 U pacientov liecených prípravkami s von Willebrandovým faktorom obsahujúcimi faktor VIII môžu trvalo nadmerné hladiny FVIII:C zvýšit riziko trombotických príhod. Informácie o bezpecnosti s ohladom na prenosné agensy nájdete v casti 4.4. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožnuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékolvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátny ústav pre kontrolu lieciv Sekcia bezpecnosti liekov a klinického skúšania Kvetná 11 SK Bratislava 26 Tel: Fax: internetová stránka: neziaduce.ucinky@sukl.sk 4.9 Predávkovanie Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania komplexom FVIII/VWF. V prípade velkého predávkovania sa môžu vyskytnút tromboembolické príhody. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragikum: krvné koagulacné faktory, von Willebrandov faktor a koagulacný faktor VIII v kombinácii. ATC kód: B02BD06 V lieku Fanhdi je faktor VIII prítomný vo forme komplexu s von Willebrandovým faktorom. Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora sa skladá z dvoch molekúl (faktor VIII a von Willebrandov faktor) s odlišnými fyziologickými funkciami. Deficit faktora VIII Po infúzii do organizmu hemofilického pacienta sa takto podaný faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor, ktorý sa nachádza v jeho obehovom systéme. Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor aktivovaného faktora IX a urýchluje konverziu faktora X na aktivovanú formu faktora X. Aktivovaný faktor X premiena protrombín na trombín, ktorý mení fibrinogén na fibrín a môže vzniknút krvná zrazenina. Hemofília A je na pohlavie viazanou dedicnou poruchou krvnej zrážanlivosti v dôsledku zníženej hladiny FVIII, jej dôsledkom dochádza k profúznemu krvácaniu do klbov, svalov alebo vnútorných orgánov, a to bud samovolne alebo v dôsledku náhodných ci chirurgicky vzniknutých poranení. Substitucnou liecbou sa hladina faktora VIII v plazme zvyšuje, cím sa dosahuje docasná náprava nedostatku koagulacného faktora a korekcia uvedených sklonov ku krvácaniu. Von Willebrandova choroba Liek Fanhdi sa správa rovnakým spôsobom ako endogénny von Willebrandov faktor. 6

17 Podávanie von Willebrandovho faktora umožnuje korekciu hemostatických abnormalít u pacientov trpiacich deficitom von Willebrandovho faktora (von Willebrandovou chorobou) na dvoch úrovniach: - Von Willebrandov faktor obnovuje adhéziu krvných došticiek k vaskulárnemu sub-endotelu v mieste poškodenia cievy (pretože sa viaže tak k sub-endotelu cievy, ako i k membráne krvnej došticky), co zaistuje primárnu hemostázu, co sa odráža v skrátení doby krvácania. K tomuto efektu dochádza okamžite a je známe, že do znacnej miery závisí od úrovne polymerizácie proteínu; - Von Willebrand faktor vyvoláva oneskorenú korekciu súvisiaceho deficitu faktora VIII. Po intravenóznom podaní sa von Willebrandov faktor viaže na endogénny faktor VIII (ktorý je normálne vytváraný pacientom), stabilizáciou tohto faktora zabranuje jeho rýchlej degradácii. Podávaním lieku s VWF obsahujúceho FVIII:C obnovuje hladinu FVIII:C na normálnu úroven ihned po prvej infúzii. Nie je k dispozícií dostatok výsledkov z klinických štúdií, na základe ktorých by bolo možné užívanie lieku Fanhdi odporucit u detí mladších ako 6 rokov. Boli zhromaždené údaje o vyvolaní imunitnej tolerancie (Immune Tolerance Induction (ITI)) u pediatrických a dospelých pacientov s hemofíliou A, u ktorých sa vyvinuli protilátky (inhibítory) proti FVIII. 57 pacientov z retrospektívnej štúdie a 14 pacientov z prospektívnych štúdií zahrnali široké spektrum pacientov s primárnou a potlacenou ITI s rozdielnou prognózou k dosiahnutiu imunitnej tolerancie. Údaje ukazujú, že Fanhdi navodilo imunitnú toleranciu. U pacientov, u ktorých bola dosiahnutá tolerancia, mohlo byt koncentrátom FVIII predchádzané alebo kontrolované krvácanie alebo mohla byt dokonca dosiahnutá profylaktická alebo on demand liecba. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Aktivita plazmatického faktora VIII v organizme s casom exponenciálne klesá v dvoch fázach. Klinickým skúšaním sa zistilo, že biologický polcas ludského faktora VIII získaného z lieku Fanhdi je 14,18 ± 2,55 hodiny a in vivo recovery (t.j. zisk faktora VIII po podaní in vivo) je 105,5 ± 18,5 %, co je približne ekvivalentné 2,1 ± 0,4 IU/dl na každú podanú IU/kg telesnej hmotnosti (stanovenie bolo uskutocnené štandardnou chromogénnou metódou). Dalšie sledované hodnoty: MRT 20,6 + 4,8 h, AUC 19,3 + 3,7 IU h/ml a klírens 2,6 + 0,5 ml/h/kg telesnej hmotnosti. Klinickým skúšaním lieku Fanhdi u pacientov s von Willebrandovou chorobou sa zistilo, že biologický polcas ludského faktora VIII a von Willebrandovho faktora je 14,4 ± 10,5 hodín pre von Willebrandov faktor a 33,4 ± 16,4 hodín pre faktor VIII, s in vivo recovery (t.j. zisk faktora VIII po padaní in vivo) 1,9 ± 0,6 IU/dl pri podaní IU/kg telesnej hmotnosti pre von Willebrandov faktor a 2,6 ± 0,6 IU/dl pri podaní IU/kg telesnej hmotnosti pre FVIII. Stanovenie von Willebrandovho faktora sa uskutocnilo pomocou merania ristocetínového kofaktora a stanovenie faktora VIII ako meranie faktora VIII:C chromogénnou metódou. Dalšie sledované hodnoty pre nasledujúce parametre: AUC pre VWF:RCo je 15,29 ± 10,03; AUC pre FVIII:C je 49,41 ± 37,74 IU h/ml; klírens pre VWF:RCo je 5,6 ± 3,3 a pre FVIII:C je 1,4 ± 1,1 ml/h/kg telesnej hmotnosti. K najvyšším hladinám von Willebrandovho faktora v plazme obvykle dochádza do 30 minút po podaní injekcie. 5.3 Predklinické údaje o bezpecnosti Ludský koagulacný faktor VIII a von Willebrandov faktor (aktívne zložky lieku Fanhdi) sú normálnymi zložkami ludskej plazmy a pôsobia ako príslušné endogénne proteíny. Testovanie toxicity podaním jednorázovej dávky nie je relevantné, nakolko podávanie vyšších dávok má za následok pretaženie organizmu. 7

18 Testovanie toxicity na zvieratách opakovanými dávkami nie je možné vzhladom na interferenciu tvoriacich sa protilátok k heterológnemu proteínu. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok - Histidín - Albumín (ludský) - Arginín - Voda na injekciu (rozpúštadlo) 6.2 Inkompatibility Liek Fanhdi sa nesmie miešat s inými liekmi. Na aplikáciu je nutné výhradne používat dodané infúzne súpravy z dôvodu, že zlyhanie liecby môže byt dôsledkom adsorpcie komplexu FVIII/VWF na vnútorných stenách použitých infúznych súprav iného druhu. 6.3 Cas použitelnosti 3 roky Chemická a fyzikálna stabilita rozpusteného lieku bola dokázaná po dobu 12 hodín pri teplote 25 C a z mikrobiologického hladiska sa má liek spotrebovat ihned po nariedení. Pokial nie je možné spotrebovat liek ihned, dlžka a podmienky skladovania predchádzajúce použitiu sú na zodpovednosti užívatela. Liek by však nemal byt skladovaný dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2-8 ºC, pokial k rekonštitúcii nedošlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ºC. Neuchovávajte v mraznicke. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri cast Druh obalu a obsah balenia Liek Fanhdi je dodávaný v sklenej injekcnej liekovke (sklo triedy I/II), obsahujúcej 250 IU, 500 IU, 1000 IU alebo 1500 IU koagulacného faktora VIII a 300 IU, 600 IU, 1200 IU alebo 1800 IU ludského vwf, spolu s predplnenou injekcnou striekackou (sklo triedy I), ktorá obsahuje 10 ml vody na injekciu (rozpúštadlo) pre 250, 500 a 1000 IU lyofilizovaného prípravku alebo 15 ml vody na injekciu pre 1500 IU lyofilizovaného prípravku. Injekcná liekovka je uzatvorená zátkou z chlorobutylovej gumy a hliníkovým vieckom. Predplnená striekacka je uzatvorená bromobutylovým piestom a uzáverom zo syntetického polyizoprénu a bromobutylu. Na prípravu a aplikáciu lieku Fanhdi je dodávané v balení nasledujúce príslušenstvo: adaptér liekovky, filter, 2 tampóny s alkoholom a aplikacný set. 8

19 Velkost balenia: 1 injekcná liekovka s práškom, 1 predplnená injekcná striekacka s rozpúštadlom a príslušenstvo. Fanhdi 25 IU/ml 1 x 250 IU + 10 ml rozpúštadla Fanhdi 50 IU/ml 1 x 500 IU + 10 ml rozpúštadla Fanhdi 100 IU /ml 1 x 1000 IU + 10 ml rozpúštadla 1 x 1500 IU + 15 ml rozpúštadla 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Nepoužívajte po uplynutí casu použitelnosti, ktorý je vyznacený na obale. Akékolvek prípadné zvyšky nesmú sa odkladat na neskoršie použitie, ani skladovat v chladnicke. Príprava roztoku: 1. Injekcnú liekovku s práškom a injekcnú striekacku zohrejte maximálne na 30 ºC. 2. Na injekcnú striekacku s rozpúštadlom nasadte piest. 3. Z balenia vyberte filter. Z konca striekacky odstránte kryt a nasadte filter. 4. Z balenia vyberte adaptér liekovky a nasadte ho na filter so striekackou. 5. Z liekovky s koncentrátom odstránte klobúcik a zátku liekovky potrite priloženým antiseptickým tampónom. 6. Zátku liekovky prepichnite ihlou adaptéra. 7. Roztok zo striekacky preneste kompletne do liekovky s práškom. 8. Liekovkou jemne miešajte, až sa prášok dokonale rozpustí. Rovnako ako u ostatných parenterálne aplikovaných roztokov nepoužite liek, ktorý nie je dokonale rozpustený alebo sú v nom viditelné castice. 9. Na odstránenie vákua na okamih oddelte striekacku/filter od nádobky/adaptéra. 10. Obrátte injekcnú liekovku a roztok natiahnite do striekacky. 11. Pripravte miesto vpichu. Striekacku oddelte a liek aplikujte použitím dodanej ihly s krídelkami. Rýchlost intravenóznej aplikácie musí byt približne 3 ml/min a nesmie prekrocit 10 ml/min, aby nedošlo k nežiaducim vazomotorickým reakciám. Aplikacný set je urcený výhradne na jedno použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátit do lekárne. Pred použitím je nutné aplikacný roztok vizuálne skontrolovat, ci neobsahuje nerozpustené pevné castice alebo nejaví známky zmeny zafarbenia. Pripravený aplikacný roztok musí byt círy alebo mierne opalescentný. Nepoužívat roztoky, ktoré sú zakalené alebo obsahujú sediment. 7. DRŽITEL ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès Barcelona - Španielsko 8. REGISTRACNÉ CÍSLA Fanhdi 25 IU/ml: 16/0427/97-S Fanhdi 50 IU/ml: 16/0169/13-S Fanhdi 100 IU/ml (1000 IU/10 ml): 16/0170/13-S Fanhdi 100 IU/ml (1500 IU/15 ml): 16/0250/05-S 9

20 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDLŽENIA REGISTRÁCIE Dátum prvej registrácie FANHDI 25 IU/ml, 50 IU/ml, 100 IU/ml (1000 IU/10 ml): Dátum posledného predlženia registrácie: Dátum prvej registrácie FANHDI 100 IU/ml (1500 IU/15 ml): Dátum posledného predlženia registrácie: DÁTUM REVÍZIE TEXTU Júl 2014 Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu lieciv (ŠÚKL) 10

21 11