SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jeden ml roztoku obsahuje dinatrii levofolinas 54,65 mg, což odpovídá acidum levofolinicum 50 mg.

Transkript

1 Sp.zn.sukls180635/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Levofolic 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml roztoku obsahuje dinatrii levofolinas 54,65 mg, což odpovídá acidum levofolinicum 50 mg. Každá 1 ml injekční lahvička obsahuje dinatrii levofolinas 54,65 mg, což odpovídá acidum levofolinicum 50 mg. Každá 4 ml injekční lahvička obsahuje dinatrii levofolinas 218,6 mg, což odpovídá acidum levofolinicum 200 mg. Každá 9 ml injekční lahvička obsahuje dinatrii levofolinas 491,85 mg, což odpovídá acidum levofolinicum 450 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční nebo infuzní roztok Nažloutlý čirý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dinatrium-levofolinát je indikován ke snížení toxických projevů a neutralizaci účinků antagonistů kyseliny listové, jako je methotrexát, při cytotoxické léčbě a při předávkování u dospělých a dětí, ke kombinované cytotoxické léčbě s 5-fluoruracilem. 4.2 Dávkování a způsob podání Levofolic 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok se podává intravenózně, buď neředěný injekčně nebo infuzí po naředění (ředění je uvedeno v bodě 6.6). Dinatrium-levofolinát nelze podávat intratekálně. Dinatrium-levofolinát v kombinované cytotoxické léčbě s 5-fluoruracilem Kombinovanou léčbu dinatrium-levofolinátu a fluoruracilu mohou používat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s kombinovanou cytotoxickou léčbou folinátů s 5-fluoruracilem. Používají se různé režimy a různá dávkování, přičemž žádné dávkování se neprokázalo jako optimální. Následující režimy byly použity u dospělých a starších pacientů při léčbě pokročilého nebo

2 metastázujícího kolorektálního karcinomu a jsou uvedeny jako příklady. Údaje o aplikaci těchto kombinací u dětí nejsou k dispozici. Čtrnáctidenní: 100 mg/m² kyseliny levofolinové (= 109,3 mg/m² dinatrium-levofolinátu) intravenózní infuzí po dobu 2 hodin, poté bolus 400 mg/m² 5-fluoruracilu a 22hodinová infuze 5-fluoruracilu (600 mg/m²) po dobu dvou po sobě následujících dní, jednou za dva týdny v den 1 a 2. Týdenní režim: 10 mg/m² kyseliny levofolinové (= 10,93 mg/m² dinatrium-levofolinátu) jako i.v. injekčně aplikovaný bolus, nebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolinové (= 109,3 mg/m² až 273,25 mg/m² dinatrium-levofolinátu) ve formě i.v. infuze po dobu 2 hodin plus 500 mg/m² 5- fluoruracilu ve formě i.v. injekčně aplikovaného bolusu uprostřed nebo na konci infuze dinatriumlevofolinátu. Měsíční režim: 10 mg/m² kyseliny levofolinové (= 10,93 mg/m² dinatrium-levofolinátu) jako i.v. injekčně aplikovaný bolus, nebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolinové (= 109,3 mg/m² až 273,25 mg/m² dinatrium-levofolinátu) ve formě i.v. infuze po dobu 2 hodin, po němž bezprostředně následuje 425 nebo 370 mg/m² 5-fluoruracilu ve formě i.v. injekčně aplikovaného bolusu po dobu 5 po sobě následujících dní. Při kombinované léčbě s 5-fluoruracilem může být nutná úprava dávkování 5-fluoruracilu a intervalu bez léčby, a to s ohledem na stav pacienta, klinickou odpověď a dávku limitující toxicitu, jak je uvedeno v informacích o přípravku pro 5-fluoruracil. Snížení dávky dinatrium-levofolinátu není nutné. O počtu opakování cyklů rozhoduje ošetřující lékař. Záchranná léčba dinatrium-levofolinátem při terapii methotrexátem Vzhledem k tomu, že režim dávkování dinatrium-levofolinátu při záchranné léčbě do značné míry odvisí od dávkování a způsobu podávání středních či vysokých dávek methotrexátu, bude režim dávkování dinatrium-levofolinátu při záchranné léčbě určen protokolem pro methotrexát. Je proto optimální stanovit dávkování a způsob podání dinatrium-levofolinátu na základě použitého protokolu pro střední či vysoké dávky methotrexátu. Následující pokyny mohou sloužit pro ilustraci režimů aplikovaných u dospělých, starších osob a dětí: Záchrannou léčbu dinatrium-levofolinátem je třeba podávat parenterálně u pacientů se syndromy malabsorpce či s jinými zažívacími poruchami, kde není zajištěna enterální absorpce. Dávky přesahující 12,5-25 mg je třeba podávat parenterálně, a to vzhledem k saturovatelné enterální absorpci dinatrium-levofolinátu. Záchranná léčba dinatrium-levofolinátem je nutná, pokud se methotrexát podává v dávkách přesahujících 500 mg/m² tělesného povrchu, a je třeba ji zvažovat při dávkách v rozpětí 100 mg mg/m² tělesného povrchu. Dávkování a délka záchranné léčby dinatrium-levofolinátem závisí především na typu léčby methotrexátem a na jeho dávkování, na výskytu příznaků toxicity a individuální schopnosti vylučovat methotrexát. V zásadě platí, že první dávka kyseliny levofolinové je 7,5 mg (3-6 mg/m²) a podává se hodin (nejpozději 24 hodin) od zahájení infuze methotrexátu. Stejná dávka se podává každých 6 hodin po dobu 72 hodin. Po několika parenterálně podaných dávkách lze přejít na perorální způsob léčby. Kromě podávání kyseliny levofolinové jsou důležitá opatření zajišťující rychlé vylučování methotrexátu.

3 Tato opatření zahrnují následující: a. Alkalinizace moči tak, aby ph moči bylo před infuzí methotrexátu vyšší než 7,0 (aby se zvýšila rozpustnost methotrexátu a jeho metabolitů). b. Zachování výdeje moči v množství cm³/m 2 /24 hod. zvýšením perorálně nebo intravenózně podávaných tekutin ve dnech 2, 3 a 4 po léčbě methotrexátem. c. Ve dnech 2, 3 a 4 je třeba měřit koncentraci methotrexátu v plazmě, BUN a kreatinin. Tato opatření je třeba provádět do doby, dokud koncentrace methotrexátu v plazmě neklesne pod 10-7 molární (0,1 µm). U některých pacientů lze pozorovat opožděné vylučování methotrexátu. To může být způsobeno kumulací v jiném prostoru (např. při ascitu nebo pleurální efuzi), renální insuficiencí nebo nedostatečnou hydratací. Za takovýchto okolností mohou být indikovány vyšší dávky kyseliny levofolinové nebo prodloužené podávání. U těch pacientů, u nichž se vyskytne opoždění rané eliminace methotrexátu, je pravděpodobnost vzniku reverzibilního selhání ledvin. 48 hodin po zahájení infuze methotrexátu je třeba změřit hladinu reziduálního methotrexátu. Pokud je hladina reziduálního methotrexátu >0,5 µmol/l, je třeba dávkování dinatrium-levofolinátu upravit podle následující tabulky: Hladina reziduálního methotrexátu v krvi 48 hodin po zahájení podávání methotrexátu: 0,5 µmol/l 1,0 µmol/l 2,0 µmol/l Další kyselina levofolinová, která se podává každých 6 hodin po dobu 48 hodin, nebo do té doby, dokud hladina methotrexátu neklesne pod 0,05 µmol/l: 7,5 mg/m² 50 mg/m² 100 mg/m² 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na dinatrium-levofolinát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Dinatrium-levofolinát není vhodný pro léčbu perniciózní anémie či jiných anémií, jejichž příčinou je nedostatek vitamínu B12. Přestože může dojít k hematologické remisi, neurologické projevy jsou i nadále progresivní. Kombinace dinatrium-levofolinátu s fluoruracilem není indikována při: - stávajících kontraindikacích fluoruracilu, - těžkém průjmu. Léčba dinatrium-levofolinátem v kombinaci s fluoruracilem nesmí být zahájena a ani v ní nelze pokračovat u pacientů, kteří vykazují příznaky gastrointestinální toxicity jakéhokoliv závažnosti, a to až do doby, než tyto příznaky zcela ustoupí. Pacienty trpící průjmem je třeba zvláště bedlivě sledovat, dokud průjem neustoupí, neboť může dojít k rapidnímu klinickému zhoršení vedoucímu k úmrtí (viz též bod 4.2, 4.4 a 4.5). Údaje o použití dinatrium-levofolinátu v kombinaci s methotrexátem nebo 5-fluoruracilem u těhotných či kojících žen jsou uvedeny v bodě 4.6, Těhotenství a kojení, a v souhrnech údajů o přípravku pro přípravky obsahující methotrexát a 5-fluoruracil.

4 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Dinatrium-levofolinát lze podávat pouze intravenózně, a to buď neředěný injekčně, nebo infuzí po naředění, a nesmí se podávat intratekálně. Po intratekálním podání kyseliny levofolinové, následně po intratekálním předávkování methotrexátem, bylo hlášeno úmrtí. Obecně Dinatrium-levofolinát lze používat s methotrexátem nebo s 5-fluoruracilem pouze pod přímým dohledem ošetřujícího lékaře, který má zkušenosti s používáním chemoterapeutických přípravků proti rakovině. Léčba kyselinou levofolinovou může zakrýt perniciózní anémii nebo jiné anémie, jejichž příčinou je deficit vitamínu B12. Řada cytotoxických léčivých přípravků - přímých či nepřímých inhibitorů syntézy DNA má za následek makrocytózu (hydroxykarbamid, cytarabin, merkaptopurin, thioguanin). Tuto makrocytózu nelze léčit kyselinou levofolinovou. Pacienti s epilepsií U pacientů s epilepsií léčených fenobarbitalem, fenytoinem, primidonem je zvýšené riziko vzniku záchvatů vzhledem ke snížené koncentraci antiepileptických léků v séru. Doporučuje se klinické sledování, eventuálně sledování koncentrací v plazmě, a v případě nutnosti úprava dávky antiepileptického léku pro dobu podávání dinatrium-levofolinátu a po jejím skončení (viz bod 4.5). Kyselina levofolinová/5-fluoruracil V režimu kombinace s fluoruracilem může dinatrium-levofolinát zvyšovat nebo měnit profil toxicity fluoruracilu. Nejběžnějšími příznaky je leukopenie, mukositida, stomatitida a/nebo průjem, což může omezovat dávku. Pokud se používá dinatrium-levofolinát a fluoruracil v kombinaci, musí se dávkování fluoruracilu v případě toxicity snížit více, než když se fluoruracil používá samotný. Projevy gastrointestinální toxicity jsou pozorovány častěji a mohou být závažnější, nebo dokonce mohou pacienta ohrožovat na životě (především stomatitida a průjem). V závažných případech je třeba ukončit podávání fluoruracilu a dinatrium-levofolinátu a podat podpůrnou intravenózní léčbu. Kombinovanou léčbu 5-fluoruracilem a kyselinou levofolinovou nelze zahájit ani v ní pokračovat u pacientů s příznaky gastrointestinální toxicity, bez ohledu na stupeň závažnosti, a to až do doby, než všechny tyto příznaky zcela ustoupí. Vzhledem k tomu, že průjem může být známkou gastrointestinální toxicity, je třeba pacienty, u nichž se vyskytne průjem, bedlivě sledovat až do doby, dokud příznaky zcela neustoupí, neboť může dojít k rapidnímu klinickému zhoršení vedoucímu k úmrtí. Pokud dojde ke vzniku průjmu a/nebo stomatitidy, doporučuje se snížit dávku 5-FU, dokud příznaky zcela nevymizí. K těmto toxicitám jsou náchylní především starší pacienti a pacienti fyzicky oslabení svou chorobou. Proto je třeba při léčbě těchto pacientů dbát zvláštní opatrnosti. Pacienty je třeba upozornit, aby se v případě vzniku stomatitidy (mírných až středně závažných vředů) a/nebo výskytu průjmu (vodnatá nebo samovolná stolice) dvakrát denně, neprodleně obrátili na svého ošetřujícího lékaře (viz též bod 4.2). Zvláštní opatrnosti je třeba dbát při léčbě starších nebo oslabených pacientů nebo pacientů, kteří absolvovali předběžnou radioterapii, neboť tito pacienti mohou být vystaveni zvýšenému riziku závažné toxicity; u těchto pacientů se doporučuje začít se sníženým dávkováním 5-fluoruracilu. Kyselina levofolinová/methotrexát Kromě případů předávkování antagonistou kyseliny listové (viz níže) se nesmí dinatrium-levofolinát podávat souběžně s antineoplastickým antagonistou kyseliny listové (např. methotrexátem) s cílem

5 ovlivnit či eliminovat klinickou toxicitu, neboť léčebný účinek antagonisty se může neutralizovat. Konkrétní údaje o snižování toxicity methotrexátu jsou uvedeny v SPC methotrexátu. Náhodné předávkování antagonistou folátu, jako je methotrexát, je třeba urychleně léčit jako život ohrožující stav. S prodlužujícím se časovým intervalem mezi podáním methotrexátu a záchranné léčby dinatrium-levofolinátem se protitoxický účinek kyseliny levofolinové snižuje. Sledování koncentrace methotrexátu v séru je zásadní pro stanovení optimální dávky a délky léčby dinatriumlevofolinátem. Opožděná exkrece methotrexátu může být způsobena hromaděním tekutin na jiném místě (např. ascites, pleurální efuze), renální insuficiencí, nedostatečnou hydratací nebo podáváním nesteroidních antiflogistik či léků obsahujících salicyláty. Za takovýchto okolností mohou být indikovány vyšší dávky nebo prodloužené podávání dinatrium-levofolinátu. Dinatrium-levofolinát nemá žádný účinek na nehematologické toxické účinky methotrexátu, jako je např. nefrotoxicita vyvolaná precipitací léku a/nebo metabolitu v ledvinách. U těch pacientů, u nichž se již dříve objevila opožděná raná eliminace methotrexátu, je vyšší pravděpodobnost vzniku reverzibilního selhání ledvin a všech projevů toxicity souvisejících s methotrexátem (viz SPC methotrexátu). Přítomnost preexistující renální insuficience nebo renální insuficience vyvolané methotrexátem potencionálně souvisí s opožděnou exkrecí methotrexátu a může zvyšovat potřebu vyšších dávek nebo dalšího prodloužení užívání kyseliny levofolinové. Je třeba vyhnout se nadměrným dávkám kyseliny levofolinové, neboť ty mohou rušit protinádorovou aktivitu methotrexátu, především u nádorů CNS, kde se kyselina levofolinová po opakovaném podání kumuluje. Rezistence na methotrexát v důsledku sníženého membránového transportu implikuje i rezistenci na záchrannou léčbu kyselinou levofolinovou, neboť oba léčivé přípravky používají tentýž transportní systém. Možnost, že pacient užívá další léky, u nichž dochází k interakci s methotrexátem (např. léky, které mohou ovlivňovat eliminaci methotrexátu nebo jeho vazbu na albumin v séru), je třeba brát do úvahy vždy, když jsou zjištěny laboratorní abnormality nebo klinické projevy toxicity. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Dinatrium-levofolinát je antidotum antagonistů kyseliny listové např. methotrexátu. Předávkování dinatrium-levofolinátem po podání methotrexátu může vést ke ztrátě účinku léčby methotrexátem (nadměrná záchranná léčba). Konkomitantní užívání dinatrium-levofolinátu působí proti antineoplastické aktivitě methotrexátu a zvyšuje cytotoxické účinky fluoruracilu. Po podání 600 mg/m² fluoruracilu (i.v. bolus jednou týdně) společně s dinatrium-levofolinátem byly pozorovány průjmy ohrožující pacienty na životě. Je-li dinatrium-levofolinát používán v kombinaci s fluoruracilem, je třeba dávkování fluoruracilu snížit více, než když se používá samotný fluoruracil. Dinatrium-levofolinát může snižovat účinek antiepileptických látek: fenobarbitalu, primidonu, fenytoinu a sukcinimidů, a může zvyšovat frekvenci záchvatů (lze pozorovat snížení plazmatických hladin antikonvulziv, které jsou induktory enzymů, protože foláty jako kofaktory zvyšují jaterní metabolismus )(viz bod 4.4). Pokud se dinatrium-levofolinát podává spolu s antagonistou kyseliny listové (např. kotrimoxazolem, pyrimethaminem), může dojít buď ke snížení nebo k úplné neutralizaci účinnosti antagonisty kyseliny listové. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

6 Těhotenství Nebyly provedeny žádné odpovídající a dobře kontrolované klinické studie s těhotnými či kojícími ženami. Nebyly provedeny žádné studie reprodukční toxicity dinatrium-levofolinátu na zvířatech. Nic nenaznačuje tomu, že by měla kyselina folinová škodlivé účinky, pokud je podávána během těhotenství. Během těhotenství lze podávat methotrexát pouze v dobře odůvodněných indikacích, kde je třeba porovnat přínos léku pro matku s možným nebezpečím pro plod. Pokud by, i přes těhotenství, došlo k léčbě methotrexátem nebo jiným antagonistou kyseliny listové, nejsou žádná omezení v použití dinatrium-levofolinátu s cílem snížit projevy toxicity nebo neutralizovat účinky. Používání 5-fluoruracilu je v těhotenství všeobecně kontraindikováno; toto platí i pro použití kombinace dinatrium-levofolinátu s 5-fluoruracilem. Podívejte se prosím na souhrny údajů o přípravku pro léčivé přípravky obsahující methotrexát, ostatní antagonisty folátů a 5-fluoruracil. Kojení Není známo, zda se dinatrium-levofolinátu vylučuje do lidského mateřského mléka. Samotný dinatrium-levofolinátu lze během kojení užívat, pokud je to podle terapeutických indikací považováno za nutné. Nicméně MTX ani 5-FU se nesmí kojícím ženám podávat, protože obě látky mohou pronikat do mateřského mléka. Před zahájením takovéto léčby musí žena přestat kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Je nepravděpodobné, že by dinatrium-levofolinátu ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Podstatnější než jakékoliv účinky způsobené lékem bude celkový stav pacienta. 4.8 Nežádoucí účinky Frekvence - Velmi časté ( 1/10) - Časté ( 1/100 až <1/10) - Méně časté ( 1/1 000 až <1/100) - Vzácné ( 1/ až <1/1 000) - Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy nervového systému Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Velmi vzácné Alergické reakce včetně anafylaktoidních reakcí a kopřivky Vzácné Nespavost, agitovanost a deprese po velkých dávkách Vzácné Gastrointestinální poruchy po velkých dávkách Vzácné Zvýšení frekvence atak u epileptiků (viz též bod 4.5) Méně časté Po podání levofolinátu dvojsodného ve formě injekčního roztoku byla pozorována horečka Kombinovaná léčba s 5-FU: Profil bezpečnosti obecně závisí na použitém režimu 5-FU vzhledem k zvýšení projevů toxicity vyvolaných 5-FU.

7 Měsíční režim: Gastrointestinální poruchy Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Velmi časté Zvracení a nausea Velmi časté Toxické účinky na sliznici, které mohou být závažné Bez nárůstu dalších projevů toxicity vyvolaných 5-FU (např. neurotoxicity). Týdenní režim: Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem se závažnějšími projevy toxicity a dehydratace s nutnou nemocniční léčbou, a dokonce i úmrtí Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování U pacientů, jimž bylo podáno významně vyšší množství dinatrium-levofolinátu, než je doporučená dávka, nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Neexistuje žádné specifické antidotum. Při léčbě methotrexátem může předávkování dinatrium-levofolinátu snížit účinnost methotrexátu ( nadměrná záchranná léčba ). Pokud by došlo k předávkování kombinace fluoruracilu a přípravku Levofolic 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok, je třeba postupovat podle pokynů pro předávkování u fluoruracilu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby ATC kód: V 03 AF Kyselina folinová je formylový derivát kyseliny tetrahydrofolové, tj. aktivní formy kyseliny listové. Kyselina levofolinová je biologicky aktivní l-isomer racemické kyseliny folinové. Účastní se řady metabolických procesů včetně syntézy purinů, syntézy pyrimidinových nukleotidů a metabolismu aminokyselin. Kyselina levofolinová se často užívá ke snížení toxických projevů a neutralizaci účinků antagonistů folátů, jako např. methotrexátu. Kyselina levofolinová a antagonisté folátů sdílejí tentýž nosič

8 membránového transportu a soutěží o transport do buněk, což stimuluje odliv antagonistů folátů. Zároveň chrání buňky před účinky antagonistů folátů replecí redukovaného poolu folátů. Kyselina levofolinová nevyžaduje redukci enzymem dihydrofolát reduktázou. Tak slouží jako předem redukovaný zdroj H4 folátu; může proto obcházet blokádu dihydrofolát reduktázy antagonistou folátu a být zdrojem různých koenzymních forem kyseliny listové. Biochemický princip kombinace dinatrium-levofolinátu s fluoruracilem: Fluoruracil může inhibovat syntézu DNA vazbou na enzym thymidylát syntetázu. Kombinací dinatrium-levofolinátu s fluoruracilem se vytváří stabilní ternární komplex sestávající z thymidylát syntetázy, 5-fluoro deoxy-uridinmonofosfátu a 5,10-metylentetrahydrofolátu. To vede k rozšířené blokádě thymidylát syntetázy se zvýšenou inhibicí biosyntézy DNA, což má za následek zvýšenou cytotoxicitu oproti monoterapii fluoruracilem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Dinatrium-levofolinát je bioekvivalentní kalcium levofolinátu i racemátu natrium-folinátu ve smyslu plazmatických koncentrací kyseliny levofolinové a hlavního aktivního metabolitu, 5- metyltetrahydrofolové kyseliny, po intravenózním podání téže molární dávky aktivního izomeru. Distribuce Vazba kyseliny levofolinové na proteiny je přibližně 27%. Distribuční objem je přibližně 17,5 litrů. Eliminace Aktivní izomerní forma kyseliny levofolinové (kyselina 1-5-formyltetrahydrofolová) se v játrech rychle metabolizuje na kyselinu 5-metyltetrahydrofolovou. Předpokládá se, že tato konverze nesouvisí s přítomností dihydrofolát reduktázy. Přibližně 20% intravenózně podané dávky se vylučuje jako nezměněná kyselina levofolinová v moči. Clearance kyseliny levofolinové je přibližně 205 ml/min. Po intravenózním podání je poločas kyseliny levofolinové 0,5 hodiny a poločas aktivního metabolitu, kyseliny 5-metyltetrahydrofolové, 6,5 hodin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Zkoušky toxicity kombinované léčby s fluoruracilem nebyly provedeny. Nejsou k dispozici žádné jiné informace pro předepisující lékaře, které by nebyly zahrnuty do ostatních příslušných bodů SPC. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Roztok hydroxidu sodného (pro úpravu ph) Roztok kyseliny chlorovodíkové (pro úpravu ph) Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě Doba použitelnosti 3 roky

9 Po smísení s fluoruracilem nebo naředění 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy (viz bod 6.6): Chemická a fyzikální stabilita používaného přípravku byla prokázána na dobu 72 hodin při teplotě C. Z mikrobiologického hlediska je třeba přípravek použít okamžitě. Pokud se přípravek nepoužije okamžitě, je doba a podmínky uchovávání používaného přípravku před použitím odpovědností uživatele a za normálních okolností by neměla překročit 24 hodin při 2-8 C, pokud k naředění nedošlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě Druh obalu a obsah balení Injekční lahvičky z bezbarvého skla typu I s brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým flip-off víčkem. Velikosti balení: Injekční lahvičky s 1 ml, 4 ml, nebo 9 ml injekčního nebo infuzního roztoku v baleních po 1 nebo 5 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Levofolic 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok se podává intravenózně, buď nenaředěný ve formě injekce nebo infuzí po naředění. Příprava infuzního roztoku musí probíhat v aseptických podmínkách. Injekční nebo infuzní roztok lze ředit 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy. Levofolic 50 mg/ml je kompatibilní s fluoruracilem. Použít lze pouze čirý roztok bez viditelných částic. Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Theaterstr Wedel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 87/085/08-C

10 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU