FARMAKOTERAPIE CHRONICKÉ OBSTRUKČNÍ PLICNÍ NEMOCI

Transkript

1 UNIVERSITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ Katedra farmakologie a toxikologie FARMAKOTERAPIE CHRONICKÉ OBSTRUKČNÍ PLICNÍ NEMOCI (diplomová práce) Hradec Králové, 2009 Eva Malinská i

2 Poděkování Děkuji Doc. MUDr. Radomíru Hrdinovi, CSc. za odborné vedení a všestrannou pomoc, kterou mi poskytl při vypracovávání diplomové práce. Čestné prohlášení Prohlašuji, ţe tato práce je mým původním dílem, které jsem vypracovala samostatně. Veškerá literatura a další zdroje, z nichţ jsem čerpala, jsou uvedeny v seznamu pouţité literatury a řádně citovány.... ii

3 Věnování Tuto práci bych chtěla věnovat svým třem dětem, Tamaře (15 let), Markovi (13) a Tiborovi (9), které jsem studiem okrádala o čas, který jsem jim měla věnovat. iii

4 OBSAH Obsah Universita karlova v praze... i Obsah... i Seznam POUŢITÝCH ZKRATEK...v 1. Úvod CO JE TO CHRONICKÁ OBSTRUKČNÍ PLICNÍ NEMOC OBECNÝ ÚVOD A DEFINICE DÝCHACÍ SOUSTAVA PLÍCE ZÁKLADNÍ FYZIOLOGICKÉ PRINCIPY DÝCHÁNÍ POHLED DO HISTORIE NEJSTARŠÍ ZMÍNKY O LÉČBĚ VÝVOJ DEFINICE CHOPN PREVALENCE ETIOPATOGENESE VNITŘNÍ FAKTORY genetické bronchiální hyperreaktivita pohlaví růst plic zejména během těhotenství VNĚJŠÍ FAKTORY kouření profesní prachy a chemické výpary, dráţdidla, dýmy...10 i

5 znečištění ţivotního prostředí těţké respirační infekce v dětství socioekonomické postavení stravovací návyky PATOFYZIOLOGIE ZÁNĚT NEROVNOVÁHA MEZI PROTEÁZAMI A ANTIPROTEÁZAMI OXIDAČNÍ, NITROSAČNÍ A KARBONYLOVÝ STRES HYPERINFLACE PRůBĚH ONEMOCNĚNÍ CHOPN kašel obstrukce EXACERBACE definice exacerbace příčiny exacerbace průběh exacerbace DALŠÍ PŘIDRUŢENÉ CHOROBY primární selhání pravého srdce respirační insuficience plicní embolie (TEN) spontánní pneumotorax (SPNO) kardiovaskulární komplikace deprese a anxieta sociální komplikace kachexie osteoporóza rakovina plic DIAGNOSTIKA DIAGNÓZA CHOPN...30 ii

6 9.2. DIAGNOSTIKA EXACERBACE TERAPIE TERAPIE STABILIZOVANÉ CHOPN Farmakoterapie Ostatní léčba TERAPIE EXACERBACE Farmakoterapie Ostatní léčba TERAPIE PŘIDRUŢENÝCH NEMOCÍ EDUKACE ZANECHÁNÍ KOUŘENÍ NÁHRADNÍ NIKOTINOVÁ TERAPIE EDUKAČNÍ KURZY REHABILITACE INHALAČNÍ TECHNIKY KVALITA ŢIVOTA CHOPN A SPOLEČNOST ZÁVĚR LITERATURA TABULKY...68 ABSTRAKT...71 ABSTRACT...72 Seznam tabulek Tabulka Tabulka Tabulka iii

7 Tabulka Tabulka Tabulka Tabulka Tabulka Seznam obrázků Obrázek 1: Plíce zasažené CHOPN Obrázek 2: Porucha výměny plynů u CHOPN Obrázek 3 fenoterol Obrázek 4: terbutalin Obrázek 5: formoterol Obrázek 6: salmeterol Obrázek 7: tiotropium bromid Obrázek 8: beklomethason Obrázek 9: budesonid Obrázek 10: fluticason Obrázek 11: ciclesonid Obrázek 12: erdostein Obrázek 13: prednison Obrázek 14: metylprednisolon Obrázek 15: HandiHaler Obrázek 16: Turbuhaler Obrázek 17: Nástavec iv

8 SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK AAT(A1AT) antitrypsin ACE angiotenzin konvertující enzym ARI akutní respirační insuficience ARO anesteziologicko-resuscitační oddělení ASA acetylsalicylová kyselina ATP adenosintrifosfát BHR bronchiální hyperreaktivita camp cyklický adenosinmonofosfát cgmp cyklický guanosinmonofosfát CIC ciclesonid CNS centrální nervová soustava CRP c-reaktivní protein DDOT dlouhodobá domácí oxygenoterapie DNA deoxyribonukleová kyselina FEV 1 usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu FRC funkční reziduální kapacita FVC usilovná vitální kapacita GIT gastrointestinální trakt GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease HDAC2 hystondeacetiláza 2 CHOPN chronická obstrukční plicní nemoc CHRI chronická respirační insuficience ICHS ischemická choroba srdeční IKS inhalační kortikosteroidy JIP jednotka intenzivní péče LABA inhalační β 2 -agonisté s dlouhodobým účinkem LAMA inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem v

9 n.h. NIPPV PDE PEF PH RI SABA SAMA SPNO TEN TLC TNF WHO normální hodnoty neinvazní plicní ventilace intermitentním pozitivním tlakem fosfodiesteráza vrcholová výdechová rychlost plicní hypertenze respirační insuficience inhalační β 2 -agonisté s krátkodobým účinkem inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem spontánní pneumotorax tromboembolická nemoc celková plicní kapacita tumor nekrotizující faktor (tumor necrosis factor) Světová zdravotnická organizace vi

10 1. ÚVOD Tato práce se zabývá chronickou obstrukční plicní nemocí a její farmakoterapií i léčbou následných onemocnění. Odhaduje se, ţe CHOPN trpí asi 600 milionů obyvatel naší planety.(14) Spolu s arteriosklerózou a degenerativními změnami ve skeletu a kloubech je druhou nejčastější příčinou pracovní neschopnosti (52) a odhaduje se, ţe během deseti let postoupí u obou pohlaví na páté místo v příčinách úmrtnosti za ischemickou chorobu srdeční, deprese, autohavárie a cerebrovaskulární nemoci.(14) Podstatná část práce je zaměřena na farmakoterapii CHOPN, především nové metody a léky. Jsou zde také zmíněny diagnostické metody, nefarmakologické postupy léčby i péče o nemocné a prevence CHOPN. Jelikoţ se jedná o velmi závaţnou chorobu, zabývá se její farmakoterapií nepřeberné mnoţství literatury. Cílem práce je snaha shrnout nejnovější poznatky o léčbě CHOPN a její moţnosti v současné medicíně i vzhledem k ekonomickým moţnostem zdravotnictví. 2. CO JE TO CHRONICKÁ OBSTRUKČNÍ PLICNÍ NEMOC OBECNÝ ÚVOD A DEFINICE Poslední definice podle GOLD 2007: CHOPN je léčitelné onemocnění, kterému lze předcházet a které má významné mimoplicní dopady, jeţ mohou přispívat k jeho závaţnosti u jednotlivých nemocných. Jeho plicní sloţka je charakterizována omezeným průtokem vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), který není plně reverzibilní. Bronchiální obstrukce obvykle

11 progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny. (37) Stále častěji se však prosazuje názor, ţe CHOPN by zřejmě neměla být vnímána jako název určité konkrétní nemoci, ale ţe je vhodnější interpretovat CHOPN jako syndrom, který zahrnuje mnoţství klinických stavů spojených s obstrukcí, jeţ se ale liší mechanismem vzniku a také léčebnou odpovědí na terapii. (34) 3. DÝCHACÍ SOUSTAVA Z fylogenetického i ontogenetického hlediska je celý respirační systém derivátem trávicí soustavy, tj. původem z endodermu P L Í C E Jde o párové orgány, které slouţí výměně plynů mezi atmosférou a krví během dýchání. Prakticky plně vyplňují pleurální dutiny, čímţ kopírují jejich tvar, který je limitován stěnou hrudní a orgány mediastina. Konzistence plicní tkáně je houbovitá, mírně porézní, plíce jsou na pohmat měkké a pruţné. Objem dosahuje u běţné populace 4-6,5 litrů. (48) 2

12 3.2. Z Á K L A D N Í F Y Z I O L O G I C K É P R I N C I P Y D Ý C H Á N Í Dýchání neboli respirace je souhrnem pochodů slouţících k výměně a metabolismu dýchacích plynů, tj. kyslíku a oxidu uhličitého. Jedním vdechem a výdechem se vymění zhruba 500 ml vzduchu (dechový objem). Pouze část tohoto objemu (350) ml doputuje do alveolů, kde probíhá vlastní výměna dýchacích plynů s krví. Zbývající část (150 ml) vyplňuje dýchací cesty, ve kterých k výměně dýchacích plynů s krví nedochází. Tento prostor se proto označuje jako tzv. anatomický mrtvý prostor. V některých alveolech můţe být relativně nedostatečné krevní zásobení a vzduch do nich přicházející pak není vyuţit k výměně dýchacích plynů. Objem takových alveolů se označuje jako tzv. alveolární mrtvý prostor a součet anatomického a alveolárního mrtvého prostoru je tzv. fyziologickým mrtvým prostorem. U zdravého člověka jsou anatomický a fyziologický mrtvý prostor téměř shodné. Frekvence dýchání je v klidu dechů za minutu, minutová ventilace (objem vdechnutého nebo vydechnutého vzduchu za 1 min.) tak činí 6-8 l. Vzhledem k existenci mrtvého prostoru se vedle minutové ventilace popisuje ještě alveolární ventilace, tedy objem vzduchu, který za minutu přichází do alveolů a tedy skutečně se účastní výměny dýchacích plynů s krví (4,2-5,6 l). Základní automatický rytmus dýchání vzniká v respiračním centru v prodlouţené míše a pontu. Tato základní rytmická aktivita je široce regulována chemickými (po 2, pco 2, ph tělesných tekutin) i jinými vlivy tak, aby dodávka kyslíku a odvod oxidu uhličitého odpovídaly aktuálním potřebám organismu. (48) 3

13 4. POHLED DO HISTORIE Chronická obstrukční plicní nemoc není nová choroba. "Problémy s dýcháním" lidstvo zná, ale teprve v posledních desetiletích se hledá jednotná definice souboru příznaků, které provází CHOPN. Dá se předpokládat, ţe s rostoucími medicínskými znalostmi se definice ještě posune směrem k vyjádření syndromu, který zahrnuje mnoţství klinických stavů. (34) 4. 1 N E J S T A R Š Í Z M Í N K Y O L É Č B Ě Zřejmě nejstarší popis pouţití rostlin jako bronchodilatační látky je zaznamenán v Homérově Odyssee. Jako první pouţili anticholinergika v plicním lékařství zřejmě Egypťané. Papyrus z druhého tisíciletí před naším letopočtem popisuje pouţití anticholinergik u poruchy dýchání, jejíţ popis se podobá bronchiálnímu astmatu. Dva tisíce let před Kristem obyvatelé údolí Indu rovněţ léčili plicní onemocnění vdechováním par a kouře z datury (durman obecný-datura stramonium). Inhalační léčba byla známa i řeckým lékařům za éry Hippokrata. Hippokrates věřil, ţe lék se má dostat přímo na postiţené místo a tak doporučoval nemocným inhalaci par. Do evropského lékařství se kouření datury dostalo v 19. století z Indie. Poprvé ho v léčbě astmatu pouţil v r dr. Simps ve Velké Británii. (31) Název bronchitis pouţil poprvé v roce 1814 Badham.(44) Chronická bronchitida byla popsána v roce Epidemiologie a průběh onemocnění byly poprvé studovány v letech 1951 aţ 1953.(31) 4

14 4. 2 V Ý V O J D E F I N I C E C H O P N Definice CHOPN, tak jako definice jiných nemocí, procházela svým vývojem, který reflektoval míru medicínského poznání. Při formulování definice záleţelo i na tom, zda převládá hledisko epidemiologické, klinické, funkční či patologické. (14) První definice byla navrţena v r Americkou hrudní společností. Onemocnění bylo definováno na základě přítomnosti kašle a chronické expektorace po dobu nejméně 3 následujících měsíců ve 2 následujících letech. (52,5) Druhou definici vypracoval v r Medical Research Council. Za základní znaky chronické bronchitidy byly povaţovány: bronchiální hypersekrece, bakteriální infekce a obstrukční ventilační porucha lokalizovaná v periferních dýchacích cestách.(31) Další variantou je dřívější americká definice z roku Podle ní je CHOPN poruchou charakterizovanou omezením maximálního výdechového průtoku, zpomalením usilovného vyprazdňování vzduchu z plic, přičemţ tento stav se významně nemění po řadu měsíců, obstrukce postupně progreduje a je ireverzibilní. (5,31) Definice CHOPN přijatá v roce 1996 v českém konsensu: CHOPN je obstrukce dýchacích cest způsobená chronickou bronchitidou nebo plicním emfyzémem. Tato obstrukce progreduje, je částečně reverzibilní a můţe být spojena s bronchiální hyperreaktivitou. Definice podle GOLD z roku 2001: CHOPN je charakterizována omezením průtoku vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), která není úplně reverzibilní. Bronchiální obstrukce progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí na škodlivé částice a plyny. Definice z roku 2004: Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je onemocnění, charakterizované omezením vzdušného proudu v průduškách (bronchiální obstrukcí), které není plně reversibilní. Bronchiální obstrukce progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny.(21) Akceptování a pouţívání termínu chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) a její klasifikace pomalu přechází do praxe. Je třeba si vysvětlit některé starší termíny, které se dříve pouţívaly a stále ještě přetrvávají. 5

15 - chronická bronchitida je termín určený pro chronický zánět průdušek bez průkazu obstrukce. Lze jej přiřadit k rizikovému stadiu. Chronická bronchitida, resp. chronický zánět průdušek je však termínem často nahrazujícím v komunikaci s laiky termín CHOPN - chronická bronchitida typu A starší termín dnes kompatibilní s emfyzémovým fenotypem CHOPN (pink puffer růţový a dušný) - chronická bronchitida typu B termín dnes kompatibilní s bronchitickým fenotypem CHOPN (blue bloater modrý a nafouklý) - chronická obstrukční bronchitida je kompatibilní s CHOPN - emfyzém plic jde o patologicko-anatomický termín, resp. o termín zobrazovacích metod. Patofyziologickým korelátem emfyzému je hyperinflace - CHOBPN chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc často pouţívaný termín pro CHOPN - chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc bez astmatu šlo o termín odlišující CHOPN od astmatu - spastická bronchitida termín pouţívaný především pro akutní bronchitidu, mnohdy však spíše pro exacerbaci astmatu neţ exacerbaci CHOPN - akutní exacerbace CHOPN - dnes se doporučuje pouţívat termín exacerbace CHOPN (14) 5. PREVALENCE Prevalence CHOPN se celosvětově odhaduje na 600 milionů obyvatel. (21) Především v důsledku tabákové epidemie, která ještě nedosáhla svého vrcholu, se předpokládá, ţe prevalence stále ještě poroste. Se všemi jejími negativními důsledky. Jiţ dnes je CHOPN druhou nejrozšířenější neinfekční chorobou na světě trpí jí 4-10% všech obyvatel naší planety. Prevalence CHOPN vztaţená k věku se s věkem zvyšuje a vzhledem ke kouření ţen se v mnoha zemích zvyšuje i prevalence CHOPN v ţenské populaci. V ČR je odhadovaná prevalence CHOPN kolem 8% celé populace, coţ 6

16 znamená, ţe u nás máme přibliţně nemocných s CHOPN. Nedávno uveřejněné údaje uvádějí, ţe úmrtnost na CHOPN se v ČR v letech 1996 aţ 2005 zdvojnásobila. Ekonomická a sociální zátěţ spojená s CHOPN je obrovská. Terapie CHOPN patří mezi finančně velmi nákladné nemoci. Existuje lineární vztah mezi tíţí CHOPN a náklady na péči. V Evropské unii tvoří přímé náklady na respirační nemoci asi 6% z celkového rozpočtu na zdravotní péči. (16) 6. ETIOPATOGENESE Mezi rizikové faktory CHOPN patří vlivy vnitřní a vnější. Jde o onemocnění, o němţ se domníváme, ţe vzniká díky genetickým předpokladům a manifestuje se, pokud dojde k příslušné expozici, vzniká tedy interakcí těchto vlivů (4,29). Hlavními riziky je kouření, které má v rozvinutých zemích na svědomí 85-90% CHOPN. Navzdory tomu se jen u 20-50% kuřáků vyvine onemocnění. Existuje zvýšené riziko onemocnění v rámci rodin a studie ukázaly na zvýšené riziko i u příbuzných pacientů s CHOPN. (23). Proto musíme brát v úvahu ţivotní prostředí, v němţ pacient ţije. To ostatně vyplývá z poslední definice CHOPN, která je velmi rozsáhlá a jasně zahrnuje mnoho různých fenotypů. Je třeba dodat, ţe spolupůsobení genotypu a prostředí komplikuje přesné vymezení krajních (extrémních) CHOPN fenotypů a je brzděna pouţíváním terapií jako jsou bronchodilatátory a steroidy. Jelikoţ reakce na tyto léčebné metody se liší pacient od pacienta v čase, mají tendenci brát celou populaci jako jednorodou. (29) 7

17 6. 1 V N I T Ř N Í F A K T O R Y GENETICKÉ Nejlépe prokázaným faktorem je těţká hereditární deficience alpha-1-antitrypsinu (A- 1AT), která vede k předčasnému a urychlenému vývoji panlobulárního emfyzému a ke zhoršování plicních funkcí. (21) Deficiente A-1AT je dědičnou poruchou, poprvé popsanou v roce 1963, která vzniká důsledkem vrozených defektů alel AAT genu, lokalizovaného na chromozómovém segmentu 14q Nejčastější deficientní alelou je PI*Z, která v homozygotní kombinaci (PI*ZZ), vede k nízké sérové koncentraci A-1AT, obvykle pod 50mg/dl. AAT je inhibitorem proteáz, jehoţ sérová koncentrace se pohybuje mezi mg/dl. Jeho hlavním úkolem je inhibovat neutrofilní elastázu, enzym, který degraduje elastin, bazální membránu a další součásti extracelulární matrix. (10) Podíl deficitu AAT na celkovém vzniku CHOPN je jen 1%.(14) BRONCHIÁLNÍ HYPERREAKTIVITA BHR způsobuje nestabilitu průdušek a znamená vystupňovanou bronchokonstrikční odpověď na široké spektrum endogenních a exogenních podnětů. BHR je tedy sklon k bronchokonstrikci, ne bronchokonstrikce sama. Řídící gen je lokalizován na chromozomu 5 q, další gen ADAM-33 je na krátkém raménku 20. chromozomu. K BHR má rovněţ vztah polymorfismus genů pro ß 2 -adrenergní receptory. Z mnoha mechanismů vysvětlujících tuto průduškovou hyperreaktivitu je klíčovým faktorem zánět. Ten přispívá k snazší kontrakci hladkého svalu jednak jeho stimulací buněčnými působky (histamin, leukotrieny aj.), jednak mechanicky sníţením retrakční síly v důsledku edému vně vrstvy hladkých svalů. (14) 8

18 POHLAVÍ Ţeny jsou náchylnější ke vzniku CHOPN vyvolané kouřením ve srovnání s muţi se stejnou konzumací tabáku. Za příčinu tohoto jevu se povaţují menší postava, vyšší stupeň bronchiální hyperreaktivity a sklon k podceňování diagnózy CHOPN, neboť ţeny se o sebe méně bojí neţ muţi a i v případě prokázané nemoci mají menší ochotu zanechat kouření. (4) RŮST PLIC ZEJMÉNA BĚHEM TĚHOTENSTVÍ Je závislý na průběhu gravidity, na porodní hmotnosti a na vnějších vlivech, kterým je dětský organismus dále vystaven. Do fetálního vývoje plic můţe velmi negativně zasáhnout kouření matky, neboť 10% kuřaček kouří i během těhotenství. Prenatální expozice je dokonce škodlivější neţ postnatální, a chlapci jsou citlivější neţ dívky. (14) 6. 2 V N Ě J Š Í F A K T O R Y KOUŘENÍ Hlavní rizikový faktor CHOPN. (31). Odhaduje se, ţe 1,25 miliardy celosvětové populace kouří, z toho 2/3 kuřáků ţijí v rozvojových zemích.(14,25) Dle definice WHO se rozlišují 4 typy kuřáků: 1. pravidelný kuřák (kouří nejméně jednu cigaretu denně) 2. příležitostný kuřák (kouří, ale ne denně) 3. bývalý kuřák (nekouří, ale během života vykouřil 100 a více cigaret) 4. nekuřák (nekouří a během života nevykouřil 100 cigaret.) (20) 9

19 Tato nemoc je aţ v 90% způsobena kouřením tabáku (WHO).(44) Funkční postiţení malých dýchacích cest lze prokázat u mladých kuřáků jiţ během několika málo let po zahájení kouření. Se stoupajícím věkem, s délkou kuřácké závislosti a s mnoţstvím denně vykouřených cigaret se porucha nadále prohlubuje. Pokud kuřák kouření zanechá, pokles funkcí se zpomalí. Nikdy se však funkční postiţení nevrátí k hodnotám trvalého nekuřáka.(5) Plíce jsou totiţ vybaveny i enzymy, které jsou schopny vyměnit nebo opravit strukturálně poškozené proteiny. Fyziologicky dochází k pomalé obměně elastinu a kolagenu. Pro normální syntézu a reparaci je nutný enzym lyzyloxidáza. Kouření cigaret nejen brání zvýšení koncentrace lyzyloxidázy, které normálně následuje po elastolýze, ale také zvyšuje počet cirkulujících neutrofilů i neutrofilů v plicích. (31) Kuřáci doutníků a dýmek mají vyšší morbiditu a mortalitu na CHOPN ve srovnání s nekuřáky, ale menší ve srovnání s kuřáky cigaret. Největší škody napáchá tabákový kouř u jedinců s deficitem AAT, na druhé straně jsou jedinci, u kterých inhalace tabákového kouře nevede k ţádnému onemocnění spojenému s inhalací tabáku. Historicky nejznámější osobou spadající do této kategorie byl Sir Winston Churchill. Churchillův syndrom je polooficiálním synonymem rezistence k negativním účinkům tabákového kouře. Současná medicína však nedovede predikovat, u kterého kuřáka se CHOPN vyvine a u kterého nikoliv. (14) PROFESNÍ PRACHY A CHEMICKÉ VÝPARY, DRÁŢDIDLA, DÝMY Profesní expozice škodlivinami je pokládána za jednoznačný rizikový faktor vzniku CHOPN (evropský konsensus). Profesní škodliviny mohou být inhalovány ve formě organických částic (bavlna, dřevo, obilí, sisal, len, juta, čaj atd.), anorganických částic (kovový a minerální prach atd.) a plynů (chlór, SO 2, CO 2, NO 2, isokyanáty, H 2 S, aldehydy, vinyl, polyvinylchlorid atd.). (5) 10

20 ZNEČIŠTĚNÍ ŢIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ Česká republika patří k zemím s největším znečištěním ovzduší v Evropě. V některých ukazatelích je jiţ zaznamenán pozitivní vývoj (prašný aerosol). Oproti tomu narůstá mnoţství imisí oxidů dusíku, coţ má na svědomí rostoucí hustota automobilové dopravy. Znečištění ovzduší lze definovat jako stav, kdy jsou cizorodé, často toxické látky přítomny v ovzduší v mnoţství, jeţ převyšuje jejich nejvýše přípustné koncentrace. (5). Je samo o sobě škodlivé pro nemocné s CHOPN a zvláště krátkodobé a intenzivní znečištění můţe vyvolat exacerbace. Není však zcela jasné, jakou roli hraje ve vzniku CHOPN.(14,25) TĚŢKÉ RESPIRAČNÍ INFEKCE V DĚTSTVÍ Alveolizace plicního parenchymu je dokončena aţ ve věku 3 let dítěte. Proto dalším faktorem, který nepříznivě ovlivňuje vývoj plic v časném dětství, jsou respirační infekce.(14, 44) SOCIOEKONOMICKÉ POSTAVENÍ Riziko vzniku CHOPN je tomuto faktoru nepřímo úměrné. Sociální deprivace v dětství představuje rizikový faktor sníţené funkce plic v dospělosti. Nízký socioekonomický statut zvyšuje riziko mortality na CHOPN v dospělosti. (14) STRAVOVACÍ NÁVYKY Dieta chudá na nenasycené mastné kyseliny v kombinaci s kouřením zvyšuje riziko vzniku CHOPN. (14) 11

21 7. PATOFYZIOLOGIE Obrázek 1: Plíce zasažené CHOPN 12

22 CHOPN je charakterizována trvalou obstrukční ventilační poruchou, která vzniká obvykle na podkladě kombinace současného postiţení emfyzémem a obstrukcí na úrovni periferních dýchacích cest, vyvolaném chronickou bronchitidou. Projevem je sníţení maximálních výdechových průtoků a zpomalení vyprazdňování plic. Reverzibilita obstrukce je malá (<12%). Ireverzibilní komponenta obstrukce je způsobena emfyzémem, ztrátou elastického tahu, zesílením stěny bronchů a deformací jejich průběhu a jejich vyšší tendencí ke kolapsu. Viz obrázek číslo 1. Podkladem reverzibilní komponenty je kontrakce hladké svaloviny bronchů, edém sliznice, stáza vazkého hlenu. U nemocných vzniká hyperinflace. Posun dýchání k větším plicním objemům vede k rozšíření průsvitu malých bronchů (< 2 mm), a tím ke sníţení zvýšené rezistence. Nevýhodou hyperinflace je to, ţe vede ke zkrácení svalových vláken dýchacích svalů, coţ přispívá k tomu, ţe svalová vlákna jsou snadněji unavitelná (33). Zánětlivé onemocnění je ve všech částech plic. Od astmatu se liší v tom, ţe jde o neutrofilní zánět, jehoţ hlavními sloţkami jsou neutrofily, makrofágy a CD8+T buňky. Počet neutrofilů koreluje se závaţností onemocnění a stupněm poklesu plicních funkcí. (23). Plicní zánět je udrţován a zesilován oxidačním stresem a nerovnováhou proteázoantiproteázového systému v plicích. Nemocní s CHOPN většinou umírají na respirační selhání, na kardiovaskulární nemoci (arteriální nebo plicní hypertenzi) nebo na zhoubné nádory. (16). 7.1 Z Á N Ě T Zánět je hlavním patogenetickým mechanismem ve vývoji CHOPN. Zánět je reakcí na expozici inhalovaných toxických látek, z nichţ nejdůleţitější je tabákový kouř. Pokud jsou obranné a reparační mechanismy průdušek a plic defektní nebo překonané, dojde 13

23 k poškození tkání s poškozením jejich funkcí. Výsledkem zánětu je komplexní remodelační proces postihující především periferii plic. Hlavní buněčné typy, které se podílejí na zánětu u pacientů s CHOPN jsou: neutrofily neutrofilní zánět je fylogeneticky nejstarší obranou organismu proti vnějším noxám. Neutrofily jsou nalézány ve sputu u kuřáků, kteří ještě nemají CHOPN. Neutrofily špatně odpovídají na kortikoidy. (14) Jsou téţ hlavním zdrojem proteolytických enzymů, jako je neutrofilní elestáza, a antioxidantů, které jsou zapojeny v patogenezi emfyzému. makrofágy jsou důleţitými buňkami v brzkém rozpoznání antigenu a hrají centrální roli v iniciaci a regulaci zánětlivých onemocnění. (23). Cigaretový kouř aktivuje makrofágy k uvolňování tumor nekrotizujícho faktoru α (TNFα), který je hlavním cytokinem zánětu u CHOPN (14) T lymfocyty zánětlivý buněčný fenotyp u kuřáků s CHOPN tvoří vedle neutrofilů a aktivovaných alveolárních makrofágů hlavní řídící buňka, kterou je Th2 lymfocyt, tj. supresorový (cytotoxický/cd8+) lymfocyt. (14) Zvýšený počet CD8+ lymfocytů byl popsán u pacientů s CHOPN v porovnání s kuřáky (bez omezení proudění vzduchu) v centrálních dýchacích cestách, periferních dýchacích cestách a v parenchymu plic a ukazuje negativní korelaci s FEV 1. CD8+ lymfocyty jsou normálně odvedeny do plic jako odpověď na virovou infekci a je zde hypotéza, ţe excesivní odvedení CD8+ lymfocytů jako odpověď na opakované virové infekce se můţe objevit u některých kuřáků a můţe to přispět k rozvoji CHOPN. (23) CD8+ lymfocyty uvolňují perforin, granzym B a TNF α, které způsobují cytolýzu a apoptózu alveolárních epiteliálních buněk a tím udrţují zánět. Nález CD8+ lymfodytů, B lymfocytů a makrofágů ve stěnách alveolů je spojen s rozvojem emfyzému a odpovídá nálezům vyšetření plic pomocí CT. Jejich přítomnost svědčí mj. pro autoimunní komponentu zánětu u pacientů s CHOPN, coţ koresponduje s pokračováním zánětlivých a destruktivních změn i po zanechání kouření. (14) 14

24 7. 2 N E R O V N O V Á H A M E Z I P R O T E Á Z A M I A A N T I P R O T E Á Z A M I Proteázy poškozují elastin a jiné strukturální proteiny v alveolární stěně, antiproteázy strukturální proteiny chrání (hlavně alfa-1-antitrypsin a alfa-1-antichymotrypsin. (21) Na disbalanci proteázového a antiproteázového systému bylo poprvé upozorněno v roce 1963 u jedinců s vrozeným deficitem AAT. (14) Většina nemocných s CHOPN však deficit antiproteáz nemá. Neutrofily těchto nemocných, jestliţe jsou aktivovány, mají schopnost uvolňovat elastázu ve zvláště vysokých koncentracích. Protoţe neutrofily migrují, mnoţství lokálně uvolněné elastázy můţe převýšit schopnost inhibitorů blokovat tento enzym. (31) 7.3. O X I D A Č N Í, N I T R O S A Č N Í A K A R B O N Y L O V Ý S T R E S Oxidanty (kyslíkaté metabolity) jsou velice reaktivní molekuly, které mohou odejmout nebo přijmout elektrony z jiných molekul a tím vyvolat reverzibilní nebo ireverzibilní změny různých sloučenin.(31) Kaţdý kuřák je vystaven účinkům oxidačního a s ním propojeného nitrosačního a karbonylového stresu, které mají negativní vliv na kardiovaskulární a respirační systém. (14) Za fyziologických podmínek úloha reaktivních kyslíkatých metabolitů spočívá v přenosu buněčných signálů v regulaci transkripce, s cílem zachování intracelulární homeostázy. Naproti tomu oxidační stres se vyznačuje nadbytkem těchto substancí, coţ můţe způsobit poškození buněk v důsledku chemických reakcí s proteiny, nukleovými kyselinami a lipidy. (17) Poškozením makromolekul, které jsou nutné pro strukturální integritu plic, můţe být destrukce plicní tkáně. (31) 15

25 7.4. H Y P E R I N F L A C E Plicní hyperinflace je patologicky zvýšený objem plic na konci výdechu. Patofyziologickým mechanismem vedoucím k hyperinflaci je u pacientů s CHOPN ztráta elastické podpory malých dýchacích cest způsobující předčasný uzávěr, tj. zvyšující kolapsibilitu periferních dýchacích cest, tj. bronchiolů. Tím se nemohou ani při pomalém výdechu všechny alveoly úplně vyprázdnit, je zhoršena deflace, dochází k zadrţení nebo uvěznění vzduchu resp. plynu v plicích. Hrudník tak zůstává na konci exspiria prakticky v inspiračním postavení a dalšími nádechy se progresivně zvětšuje plicní objem, coţ zhoršuje, změnou postavení svalových vláken v bránici či změnou poddajnosti hrudní stěny, mechaniku dýchání. Různý stupeň plicní hyperinflace je charakteristický pro většinu pacientů s CHOPN bez ohledu na její závaţnost. (14) 8. PRŮBĚH ONEMOCNĚNÍ Asthma bronchiale a CHOPN jsou dvě nejběţnější choroby dýchacích cest. Většina nemocnosti, úmrtnosti a zdravotnických nákladů na tyto choroby je spojena s exacerbacemi, coţ jsou epizody zhoršených symptomů a dýchací obstrukce. (23) Jsou zde však zásadní rozdíly mezi zánětlivými buňkami a mediátory zapojenými do těchto dvou onemocnění, které následně způsobují tyto rozdíly v psychologických efektech, symptomech a reakcích na léčbu. Nicméně jsou zde velké souhlasné projevy. Někteří pacienti s CHOPN mají příznaky astma a mají různé zánětlivé charakteristiky se zvýšením eosinofilů. Na druhé straně lidé, kteří mají astma, mohou mít podobné příznaky jako pacienti s CHOPN. (45) Viz tabulka číslo 1 16

26 Tabulka číslo 1: Diferenciální diagnostika CHOPN a astmatu bronchiale (33) CHOPN ASTHMA BRONCHIALE Začátek potíţí střední věk často dětství Anamnéza obvykle kouření často atopie a alergie Vývoj pozvolna progresivní kolísavý Potíţe ve stabilizovaném stavu velká variabilita v kratších časových úsecích Dušnost trvalá, konstantní intenzita při určitém stupni zátěţe záchvatovitá, značné výkyvy intenzity Kašel chronický, s expektorací záchvatovitý, minimální expektorace Bronchiální obstrukce nereverzibilní reverzibilní, nemusí být vůbec přítomna Bronchiální hyperaktivita malá nebo ţádná významná Tabulka 1 17

27 Na obrázku číslo 2 vidíme poruchu výměny kyslíku a oxidu uhličitého v důsledku CHOPN Obrázek 2: Porucha výměny plynů u CHOPN C H O P N CHOPN je nemocí s dlouhou latencí. Jejími prvními projevy bývají kašel a ranní vykašlávání sputa, které mohou, ale nemusí, po mnoho let předcházet vývoji obstrukce. (14) Ranní dávka vykašlaného hlenu se pohybuje do 30 ml. Sputum bývá obvykle hlenovité, při exacerbacích se mění na hnisavé. (5) 18

28 Obstrukce a s ní spojená dušnost, resp. sníţená tolerance fyzické námahy většinou přivádí pacienta do lékařské ordinace. Tam je diagnostikována CHOPN II. stupně, tedy středně silná. (14) KAŠEL Je to polysynaptický obranný reflex, jehoţ oblouk začíná podráţděním senzorických receptorů většinou v laryngu a v dolních dýchacích cestách. Receptory kašle reagují na mechanická, chemická, termická a zánětlivá podráţdění. Je rozlišován trojí druh receptorů: 1. rychle se adaptující (dráždivé), zaujímají zejména oblast velkých bronchů 2. pomalu se adaptující (stretch receptors) 3. tzv. C-vlákna (bronchiální a plicní) Kašel můţe být vyvolán i podráţděním jiných míst těla. Tusigenní zóny jsou i v pleuře a v místech, kam vedou zakončení n. vagus (slezina, zevní ucho ) Kašel a bronchokonstrikce jsou dvě odlišné funkce dýchacích cest. Reflexy kašle a bronchokonstrikce mohou být úzce spjaté a navzájem se zesilovat. Funkčně jsou však na sobě nezávislé. (2) OBSTRUKCE Primárně ireverzibilní bronchiální obstrukce je hlavním patofyziologickým znakem CHOPN. (14) Zpočátku můţe kolísat, být částečně reverzibilní, a to se klinicky projeví tím, ţe pacient má co do dušnosti lepší a horší dny. (44) Údaje o dušnosti mohou vést k nesprávné diagnóze bronchiálního astmatu. Později dochází k hypoxemii s cyanózou, zhoršující se při polyglobulii. Ranní bolesti hlavy vyvolávají podezření na hyperkapnii. Díky tomu mohou být na kůţi vidět pavoučkované névy. Nemocný často vydechuje přes sešpulené rty, relativně často bývá přítomno paradoxní vtahování dolních meziţeberních prostorů. 19

29 Historicky bývají nemocní rozdělováni podle převaţujícího typu postiţení dýchacího ústrojí na pink puffers a blue-bloaters. Pink puffers jsou nemocní s převaţující hyperinflací, kdy bývají celková plicní kapacita a reziduální objem zvýšené a vitální kapacita a FEV 1 sníţené. Nemocní nebývají cyanotičtí, jejich pleť je spíše růţová, habitus je převáţně astenický, prognóza CHOPN tohoto typu je lepší. Blue bloaters bývá spojen se závaţnějšími funkčními poruchami, kdy jsou sníţené hlavně dynamické ventilační hodnoty. Expektorace bývá častá, časté exacerbace vedou brzy k hypoxemii. Prognóza těchto onemocnění bývá horší. (5) Viz tababulka číslo 2, kde je uveden přehled základních typů.(52) Tabulka 2 : Historické rozdělení typů obstrukcí pink puffer blue-bloater Klinický obraz vyšší věk (nad 60 roků) astenický habitus úbytek hmotnosti růţový-supějící klidová dušnost hrudník dlouhý, úzký niţší věk (pod 40 roků) pyknik obezita cyanotický-kašlající kašel s hnisavou expektorací hrudník široký Rentgenové vyšetření srdce úzké svisle uloţené bránice nízko srdce normální velikosti bránice v normě Funkce objemy plic zvětšené celková kapacita a reziduální objem zvětšený objemy malé celková kapacita a reziduální objem zmenšený Tabulka 2 20

30 Tabulka č. 3 uvádí patologické změny u CHOPN, které se projevují na třech úrovních: postiţení centrálních dýchacích cest (bronchů), periferních dýchacích cest (bronchiolů) a parenchymatózních (acinárních) cest. (31) Tabulka č. 3 Patologické změny u CHOPN Centrální dýchací cesty (bronchy) Funkční projevy Zvětšení hlenových ţláz tvorba sputa, dechových rychlostí Hyperplazie hladké svaloviny hyperreaktivita, dechových rychl. Atrofie chrupavek exspirační kolaps Zánět Zesílení stěn průdušek a její vyklenování do lumina dechových rychlostí Periferní dýchací cesty (bronchioly) Obliterace bronchiolů periferních dechových rychlostí Zúţení bronchiolů dechových rychlostí u lehké a těţké obstrukce Vinutost bronchiolů a dechových rychlostí u lehké a elastického tahu těţké obstrukce Metaplazie pohárových buněk dechových rychlostí u lehké a těţké obstrukce Zánět dechových rychlostí u lehké obstrukce Fibróza hladké svaloviny dechových rychlostí u lehké obstrukce dechových rychlostí u lehké Hlenové zátky obstrukce terminální stav, nezávaţné u lehké obstrukce Parenchymatózní (acinární) dýchací cesty Bronchiolitis respiračních bronchů Emfyzém Tabulka 3 lehká obstrukce klinické známky obstrukce dechových rychlostí alterované plicní objemy difúzní kapacity 21

31 8. 2. E X A C E R B A C E Exacerbace nové vzplanutí chronické choroby, která není dostatečně zhojena nebo jejíţ příčina trvá. (49) Exacerbace jsou závaţnými událostmi v průběhu choroby a vedou ke zhoršení kvality ţivota. Bylo prokázáno, ţe větší mnoţství exacerbací (více neţ 3 za rok) vede k rychlejšímu poklesu FEV 1 za rok. Náklady na léčbu exacerbací tvoří téměř 50% celkových nákladů. (30) DEFINICE EXACERBACE Definice exacerbace CHOPN stále není přesná. Je to dáno tím, ţe stále chybějí funkční kritéria nebo markery zánětu, podle kterých by bylo moţno jasně říci, co je vlastně exacerbace CHOPN. Podle příznaků nebo druhu léčby můţeme pouţít klinické dělení: (30) -exacerbaci charakterizovat jako komplex respiračních příznaků (kašel, expektorace, dušnost, sípání a pocit tíhy na hrudníku) a změna tolerance fyzické námahy, které trvají alespoň 3 dny. -exacerbaci CHOPN jako stav vyţadující podání systémových kortikoidů nebo antibiotik, či obou skupin léků. (26) - stav, kdy je nutno provést hospitalizaci (30) PŘÍČINY EXACERBACE Exacerbace CHOPN můţe být způsobena bakteriemi, viry, zvláště rinoviry, nebo negativními vlivy zevního prostředí, jako je znečištěné ovzduší nebo teplotní změny při 22

32 změnách počasí. Podíl infekční a neinfekční etiologie exacerbace je 1:1. (26) Obvyklé příčiny akutních exacerbací uvádí tabulka č. 4 Primární Sekundární Tracheobronchiální infekce Znečištěné ovzduší Pneumonie Embolie plicní Pneumotorax Zlomeniny ţeber, úraz hrudníku Nesprávné uţití sedativ, narkotik a betablokátorů Pravostranné anebo levostranné srdeční selhání nebo arytmie (30) Tabulka PRŮBĚH EXACERBACE Závaţnost exacerbace u pacientů s CHOPN koresponduje se závaţností stabilizované CHOPN. Tím se liší od exacerbace astmatu, kde i pacient s lehkými formami astmatu můţe mít ţivot ohroţující exacerbaci. Exacerbace CHOPN se můţe vyvíjet plíţivě a pacient i jeho okolí si zpočátku příznaků exacerbace nemusí všimnout. Někdy je vývoj exacerbace rychlý, jak to vidíme při akutních virových infekcích nebo při kontaktu s větší koncentrací iritancií ve vzduchu. Těţká exacerbace a exacerbace u CHOPN stadia III a IV by měla být léčena na lůţku v nemocnici Hlavní varovné signály exacerbace jsou: - kašel, změna charakteru kašle a jeho intenzity - expektorace, zvýšení objemu sputa, změna charakteru sputa - dušnost, u lehčích forem námahová, u těžších forem i klidová - pískoty a vrzoty na hrudníku (sípání) - pocit tíhy na hrudníku - změna tolerance fyzické námahy (14) 23

33 - nespecifické obtíže (únavnost, poruchy spánku, nevolnost, poruchy chování, změny psychiky.) (26) Těžká exacerbace - útlum vědomí, zmatenost či naopak agitovanost - dechová frekvence 25/min - tepová frekvence 110/min - pokles vrcholové výdechové rychlosti (PEF) 100l/min nebo pokles FEV 1 s výjimkou nemocných s těžkou obstrukční ventilační poruchou Pro diagnostiku těţké exacerbace stačí splňovat jedno kritérium Život ohrožující exacerbace Kritéria pro ţivot ohroţující exacerbace jsou zároveň indikacemi k přijetí na ARO. - těžká dušnost s užitím pomocných dýchacích svalů nebo paradoxní dýchací pohyby - dechová frekvence > 35 dechů/min - život ohrožující hypoxemie - těžká acidóza a těžká hyperkapnie - zástava dechu - somnolence a zhoršený stav vědomí - kardiovaskulární komplikace (hypotenze, srdeční selhání, šok) - jiné komplikace (např. metabolické abnormality, sepse, pneumonie, embolie plicní, barotrauma, velký pleurální výpotek). (14) D A L Š Í P Ř I D R U Ž E N É C H O R O B Y Chronická obstrukční plicní nemoc postihuje především obyvatelstvo ve středním a vyšším věku. Proto je přirozené, ţe se u nemocných s CHOPN často vyskytují i další chronická onemocnění, tzv. komorbidity. Můţe jít jak o choroby shodného původu (např. vyvolané kouřením), tak o choroby nezávislé patogeneze, jejichţ výskyt často závisí právě na věku. Komorbidity zhoršují zdravotní omezení spojená s CHOPN a mohou komplikovat její léčbu. Současně léčba CHOPN můţe nepříznivě ovlivňovat 24

34 souběţně probíhající nemoci a jejich léčbu. CHOPN se tak uplatňuje jako komorbidita u dalších nemocí. Skupina předních světových expertů sdruţená v GOLD připravila doporučení Světové strategie diagnostiky, léčby a prevence chronické obstrukční plicní nemoci. Komorbidita je jednoznačně zařazena mezi faktory ovlivňující závaţnost CHOPN (spolu se závaţností příznaků, stupněm obstrukce, četností exacerbací aj.) I to dokládá, ţe studium komorbidit je nezbytné a ţe jeho potřebnost začíná být akcentována, i kdyţ zatím ne dostatečně. Materiál GOLD dále poukazuje na to, ţe se stále více uznává, ţe CHOPN má různé systémové projevy. (24) Četnost a závaţnost komplikací CHOPN koreluje s její závaţností. Komplikace těţkého a velmi těţkého stadia CHOPN jsou časté a prakticky patří do obrazu pokročilých stádií nemoci. (14) PRIMÁRNÍ SELHÁNÍ PRAVÉHO SRDCE Vzniká přetíţením v následku prekapilární plicní hypertenze (PH). (46) Chronické cor pulmonale bylo dříve definováno WHO jako hypertrofie pravé komory srdeční způsobené primárním onemocněním plic, plicních cév nebo hrudníku, s výjimkou změn vyvolaných primárně vrozenými nebo získanými srdečními vadami. Podle Weitzenbluma (2003) je nejvhodnější definicí chronického cor pulmonale plicní arteriální hypertenze způsobená onemocněními ovlivňujícími strukturu a/nebo funkci plic. Plicní hypertenze se při cor pulmonale vyvíjí postupně. Nejdříve nadměrně stoupá tlak v plicnici při svalové práci, v klidu je normální. Střední tlak v plicnici stoupá při mírném stupni rovnováţné zátěţe. Později je plicní hypertenze přítomna i v klidu. Plicní hypertenze vede ke zvětšení pravé komory a posléze můţe vyústit v pravostranné srdeční selhání. (53) Rozvoj prekapilární hypertenze a cor pulmonale se vznikem systémového ţilního městnání trvá různě dlouho. Příčiny dělíme na forrmy: a) hypoxická b) restriktivní (46) 25

35 Hypoxickou formu plicní hypertenze nalézáme u pokročilých stádií CHOPN. Hlavním mechanismem hypoxické plicní hypertenze je hypoxická vazokonstrikce plicních tepének. Hlavním projevem je plicní dušnost. Prognóza PH závisí na její závaţnosti. Nemocní s CHOPN a mírnou aţ středně těţkou plicní hypertenzí mají váţnou prognózu; 5 let přeţívá pouze 50% nemocných. (53) RESPIRAČNÍ INSUFICIENCE Základní funkcí dýchací soustavy je transport plynů mezi krví a alveoly přes alveolokapilární membránu a výměna plynů mezi alveoly a zevním prostředím. Selhání těchto funkcí je klasifikováno jako - respirační insuficience (RI)(55) - je kompatibilní s poklesem hodnot parciálního tlaku kyslíku pod 8kPa měřené v arteriální krvi při dýchání vzduchu - latentní respirační insuficience znamená, že hodnoty arteriálních krevních plynů jsou v klidu v normě a teprve při zátěži se stávají patologickými - manifestační respirační insuficience patologické hodnoty krevních plynů jsou prokazovány i v klidu - akutní respirační insuficience (ARI) může znamenat manifestaci dosud latentní respirační insuficience nebo život ohrožující komorbiditu, kterou bývá u pacientů s těžšími formami CHOPN, zvláště během exacerbací, plicní embolie - chronická respirační insuficience (CHRI) její manifestace znamená velmi těžkou CHOPN, tj. stadium IV PLICNÍ EMBOLIE (TEN) U pacientů s CHOPN je častější při vývoji plicní hypertenze a chronického cor pulmonale. (14) 26

36 SPONTÁNNÍ PNEUMOTORAX (SPNO) Je relativně časté onemocnění, při kterém dochází k patologickému nahromadění vzduchu v pohrudniční dutině a tím ke kolapsu plíce bez zjevného mechanického zásahu. Poprvé pouţil termín spontánní pneumotorax Itard roku 1803 při popisu fenoménu air-leaku do pleurální dutiny bez předchozího traumatu. SPNO představuje přibliţně 1-4% ze všech plicních onemocnění. Tzv. sekundární (symptomatický) pneumotorax se vyskytuje v souvislosti s prokázaným lokalizovaným nebo generalizovaným plicním onemocněním a je v podstatě komplikací choroby. Emfyzém, který je většinou důsledkem CHOPN stojí za 53% sekundárních SPNO. K plicnímu kolapsu zde dochází rupturou emfyzematózních bul, jeţ vznikají progresivní destrukcí alveolárních stěn. Klinický obraz spontánního pneumotoraxu je dán jednak jeho rozsahem a rychlostí rozvoje (objemové změny), jednak výchozím stavem pacienta, především pak funkcí plic a kardiovaskulárního aparátu. Potíţe se mohou objevovat jak pomalu, plíţivě, tak ale i naráz, akutně (80-90% případů), často mezi pátou aţ osmou hodinou ranní. Klasicky se uvádí typická triáda příznaků dušnost, pleurální bolest a suchý neproduktivní kašel v různém stupni vyjádření. Na případný rozvoj SPNO je tak nutno pomýšlet u nemocného s chronickým plicním onemocněním, u kterého dojde ke zhoršení dušnosti, bolesti jedné poloviny hrudníku či obojímu naráz (často je pneumotorax odhalen skiagramem plic, který byl např. pacientovi s CHOPN indikován pro podezření na akutní exacerbaci chronické bronchitidy). (48) KARDIOVASKULÁRNÍ KOMPLIKACE Jsou způsobeny především hypoxemií a acidózou. Fyziologickým kompenzačním mechanismem hypoxemie je tachykardie, mnohem závaţnějšími projevy respirační insuficiencie jsou však maligní arytmie. 27

37 DEPRESE A ANXIETA Je velmi často komplikací pacientů s těţšími formami CHOPN, kde se vyskytují aţ u 50% nemocných. Sníţená kvalita ţivota pacientů s těţšími formami CHOPN, ztráta soběstačnosti, invalidizace, těţké nebo ţivot ohroţující exacerbace zhoršují celkový psychický stav pacientů. Specifickou problematikou je závislost na přístrojích (kyslíku). Vyvíjí se silná deprimující závislost a strach co bude, kdyţ nastane porucha přístroje SOCIÁLNÍ KOMPLIKACE Sociální deprivace a izolace úzce souvisejí s psychologickými a psychickými komplikacemi CHOPN. Je to ztráta zaměstnání, pokles výdělku, závislost na druhé osobě. (14) KACHEXIE - Je častým doprovodným jevem mnoha zánětlivých onemocnění. Na rozdíl od klasického hladovění vznikajícího následkem nízkého kalorického příjmu (organismus jej na rozdíl od kachexie kompenzuje zvýšeným metabolismem tuků, stav lze zvrátit zvýšením příjmu potravy), dochází při kachexii k úbytku svalové hmoty, a kompenzovat či zvrátit ho zvýšeným přísunem potravy nelze. (19). Oslabení kosterních svalů a slabost je důsledek vzrůstu apoptózy a nedostatečného vyuţívání svalů (45). Apoptózou označujeme přesně řízený mechanismus programované buněčné smrti. Tímto způsobem se eliminují speciálně označené buňky, které jsou neţádoucí, poškozené nebo infikované. (24) Ztráta tukuprosté hmoty je u CHOPN povaţována za důleţitý predikční faktor úmrtnosti, který není závislý na stupni obstrukce. (4) 28

38 OSTEOPORÓZA Pacienti s CHOPN jsou ve stavu stálého zánětu. V rámci tohoto zánětu se uvolňují zánětové cytokininy, jako je tumor- nekrotizující faktor a α interleukin 1. V průběhu choroby dochází ke katabolismu proteinů, včetně tvorby katalytických enzymů (matrixových proteáz atd.) Tyto procesy spolu se zánětlivými cytokininy indukují odbourávání kostní hmoty. (11) RAKOVINA PLIC Vztah mezi CHOPN a rakovinou je méně známý, existují však dostatečné epidemiologické údaje, které naznačují, ţe pacienti s CHOPN mají zvýšené riziko rakoviny, zejména rakoviny plic. Mechanizmy spojující CHOPN s rakovinou plic zůstávají nejasné, ale přibývá důkazů, ţe tyto nemoci mají společné genetické riziko. Dalším moţným mechanizmem je zpomalení vylučování inhalovaných karcinogenů u pacientů s CHOPN. S progresí postihnutí dýchacích cest zřejmě pacienti nejsou schopni plně vydechovat inhalované karcinogeny, coţ zvyšuje moţnosti karcinogenních materiálů ovlivňovat mutaci DNA. Kromě toho je CHOPN spojená s trvalým zvýšením oxidačního stresu a lokálních zánětů, které se téţ podílejí na patogenezi rakoviny plic. (40) 9. DIAGNOSTIKA CHOPN je celoţivotním onemocněním, navíc onemocněním progredujícím. Lékař proto musí k pacientovi přistoupit s touto perspektivou, ale současně musí pacienta 29

39 přesvědčit, ţe bez jeho aktivní spolupráce pravděpodobně nebudou plně vyuţity moţnosti, které moderní medicína nabízí. Postup u nového pacienta: a) potvrzení diagnózy a vyloučení nemocí, které by mohly CHOPN nebo některé příznaky napodobovat b) orientační klasifikace závaţnosti CHOPN, zváţit, zda bude nutná hospitalizace c) zavést iniciální léčbu (14) D I A G N Ó Z A C H O P N O diagnóze CHOPN by se mělo uvaţovat u všech nemocných starších 35 let, kteří mají v anamnéze rizikový faktor (kouření cigaret anebo pasivní kouření po dobu více neţ 5 let), kteří mají namáhavou dušnost, chronický kašel, často vykašlávají sputum, mají bronchitidy nebo sípání během zimních měsíců. Podle závaţnosti zjištěné obstrukce dělíme CHOPN do jednotlivých stádií: CHOPN I- IV viz tabulku číslo 5. Tabulka 5: Stadia CHOPN (33) Stadium I : Lehké FEV 1 /FVC < 0,70 FEV 1 80% n.h. Stadium II : Středně těţké FEV 1 /FVC < 0,70 50% FEV 1 < 80% n.h. Stadium III : Těţké FEV 1 /FVC < 0,70 30% < FEV 1 < 50% n.h. Stadium IV : Velmi těţké FEV 1 /FVC < 0,70 FEV 1 < 30% n.h. nebo FEV 1 < 50 n.h. + chronické respirační selhání Tabulka 5 30

40 Vţdy je třeba provést bronchodilatační test, který pomůţe vyloučit diagnózu astmatu, zjistí nejlepší dosaţitelné plicní funkce a pomůţe posoudit moţnou reakci na léčbu. Hodnoty FEV 1 po navození bronchodilatace nejspolehlivěji odhadují prognózu nemocného. Za pozitivní test (významnou měrou) se povaţuje zvýšení FEV 1 o 200 ml a současně nejméně o 12% proti výchozí hodnotě po minutách po aplikaci inhalačního léku (400 μg ß 2 -agonisty, například salbutamolu a/nebo 80μg anticholinergika, tedy ipratropia). Při testu inhalačními kortikosteroidy po dobu 6-12 týdnů lze jako kortikosteroidní reverzibilitu hodnotit vzestup FEV 1 o 200 ml (o 15%) proti výchozí hodnotě. Pro zjištění rychlosti poklesu ventilační kapacity je třeba spirometrii (FEV 1 ) vyšetřovat opakovaně v delším časovém odstupu. Malé dýchací cesty, které ztratily podporu elastickým napětím, se v exspiriu uzavírají předčasně, v plicích se zadrţuje dech a stoupá FRC. Výsledkem emfyzému můţe být zvýšení TLC a omezení alveolárního povrchu pro výměnu plynů. Pro vyšetření reakce na zatíţení námahou existuje několik protokolů, jako šestiminutová chůze (vzdálenost, kterou pacient ujde za 6 minut), pendlovací test (pacient chodí mezi značkami) nebo progresivní ergometrická zátěţ, kde je moţné měřit maximální spotřebu kyslíku, dechovou rezervu a arteriální saturaci. U nemocného, u kterého se objeví CHOPN do 4. dekády věku, je vhodné vyšetřit pacienta a případně rodinné příslušníky na deficienci α-1-antitrypsinu.(21) D I A G N O S T I K A E X A C E R B A C E Odlišit zánětlivé změny při exacerbaci od změn při chronickém onemocnění je obtíţné, protoţe nemocní s exacerbací jsou obvykle v závaţném stavu, který nedovoluje podrobnější vyšetřování. Omezený počet důkazů svědčí o tom, ţe lehké exacerbace CHOPN jsou provázeny jak neutrofilií, tak i eozinofilií ve sputu i v biopsiích, zatímco těţké exacerbace jsou spojeny se zvýšením počtu neutrofilů a eosinofilů ve sputu. Ve sputu jsou změny zánětlivých buněk během exacerbací CHOPN stejné jako změny zánětlivých buněk pozorované při exacerbacích astmatu. 31

41 Je snaha nalézt takové markery zánětu, které by dokázaly odlišit exacerbaci od stabilního stadia CHOPN. Exacerbaci potvrzuje jedině koncentrace CRP 8 mg/l v plasmě spolu s přítomností velkých příznaků, jako je dušnost, objem sputa a purulence sputa. Při exacerbaci byly nalezeny zvýšené koncentrace i jiných markerů, jako tumor necrosis factor alfa(tnfα), leptin, endotelin-1, interleukin-6 atd. Při exacerbacích se zvyšuje i systémový zánět. Předpokládané mechanismy jsou: 1. uvolnění nadbytečného počtu zánětlivých mediátorů z plic 2. zánětlivá reakce na tkáňovou hypoxii 3. reakce vyvolaná prozánětlivým produktem bakterií lipopolysacharidem.(30) 10. TERAPIE Hlavní zásady terapie CHOPN dle GOLD 1. Péče o nemocné se stabilní CHOPN má být individuální, zaměřená na příznaky a má zlepšovat kvalitu ţivota. 2. U nemocných s CHOPN hraje zdravotní výchova důleţitou roli při odvykání kouření. Můţe mít vliv na zlepšení dovedností, na schopnost vyrovnat se s nemocí a zdravotním stavem. 3. Ţádný z existujících způsobů léčby CHOPN není schopen zamezit dlouhodobému poklesu plicních funkcí, coţ je základním znakem této nemoci. Farmakoterapie se u CHOPN pouţívá ke zmírnění příznaků nebo komplikací. 4. Bronchodilatační léky jsou hlavními v léčbě příznaků CHOPN. Dávají se podle potřeby anebo pravidelně k prevenci nebo k omezení příznaků a exacerbací. 5. Hlavními bronchodilatačními léky jsou ß 2 -agonisté, anticholinergika a metylxantiny pouţívané jednotlivě nebo v kombinacích. 32

42 6. Pravidelná léčba dlouhodobě působícími bronchodilatačními léky je účinnější a pohodlnější neţ léčba krátkodobě působícími bronchodilatačními léky. 7. Přidat pravidelnou léčbu inhalačními kortikosteroidy k bronchodilatačním lékům je vhodné u nemocných CHOPN, u nichţ je FEV 1 <50% náleţité hodnoty (stádium III: těţká CHOPN a Stádium IV: velmi těţká CHOPN) a při opakovaných exacerbacích. 8. Je třeba se vyvarovat chronické léčby systémovými kortikosteroidy pro nepříznivý vztah mezi jejich prospěchem a riziky. 9. Protichřipková vakcína dokáţe omezit závaţnost CHOPN. Pneumokoková polysacharidová vakcína se doporučuje u nemocných s CHOPN ve věku 65 let a starších a nemocným s CHOPN mladších 65 let s FEV 1 <40% náleţité hodnoty. 10. Pro všechny nemocné s CHOPN mají význam programy zaměřené na tělesná cvičení zvyšující toleranci tělesné zátěţe a zmírňující příznaky jako jsou dušnost a únava. 11. Dlouhodobá aplikace kyslíku (> 15 hodin za den) u nemocných s chronickým respiračním selháním zvyšuje přeţití. (45) T E R A P I E S T A B I L I Z O V A N É C H O P N Samotná léčba stabilizované CHOPN má za cíl zbavit nemocné symptomů, bránit progresi nemoci, zvýšit toleranci fyzické zátěţe, zlepšit celkový zdravotní stav, léčit komplikace a exacerbace a předcházet jim a sníţit úmrtnost na tuto nemoc. Pro praktické vedení léčby a její efekt je nezbytné, aby nemocný přestal kouřit.(27) FARMAKOTERAPIE V léčbě CHOPN se uplatňuje tzv. stupňovitá léčba, avšak na rozdíl např. od astmatu bronchiale se krok dolů neprovádí. Tabulka 6 uvádí přehled léčení stabilizované CHOPN: 33

43 Tabulka 6: Terapie stabilizované CHOPN Stadium I lehké II střední III těţké IV velmi těţké Léčba bronchodilatancia s krátkodobým účinkem podle potřeby bronchodilatancia s krátkodobým účinkem podle potřeby bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem pravidelně rehabilitace bronchodilatancia s krátkodobým účinkem podle potřeby bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem pravidelně rehabilitace IKS Rehabilitace bronchodilatancia s krátkodobým účinkem podle potřeby bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem pravidelně IKS rehabilitace DDOT dlouhodobá domácí oxygenoterapie chirurgická léčba bulektomie, volumredukční operace plic transplantace plic Tabulka 6 Je rovněţ třeba si uvědomit, ţe zatím nebyl nalezen lék, který by byl schopen zcela zabránit poklesu plicních funkcí, z čehoţ vyplývá fakt, ţe jsme dosud schopni pouze zmenšovat obtíţe nemocných a omezit frekvenci komplikací. I u CHOPN se dává přednost inhalačním formám podávání léků. (27) 34

44 Inhalační β 2 -agonisté s krátkodobým účinkem (SABA short acting beta 2 -agonists) Jako sympatomimetika označujeme látky, které různou měrou imitují účinky noradrenalinu nebo adrenalinu. Obměnami molekul vznikly látky, které aktivací β 2 receptorů relaxují hladké svalstvo bronchu. Působí 4 6 hodin (22). Předepisují se k prevenci nebo zmírnění příznaků buď podle potřeby, nebo pro pravidelné uţívání. Obecně u CHOPN platí, ţe depozice částic je větší v centrálních dýchacích cestách s fixovanou obstrukcí a sníţená při nízkém inspiračním průtoku. Všechny druhy bronchodilatačních léků zvyšují u CHOPN odolnost vůči tělesné zátěţi, aniţ významně zlepšují FEV 1. Ve srovnání s perorální léčbou přináší léčba inhalačními β 2 -agonisty s rychlým nástupem účinku menší výskyt neţádoucích účinků, jako jsou kardiovaskulární stimulace, třes kosterního svalstva a hypokalemie (13). fenoterol - podává se v dózovaném aerosolu v dávce 100 aţ 200 μg. Účinek trvá 4-6 hodin. Obrázek 3 fenoterol salbutamol podává se v dózovaném aerosolu v dávce μg. Účinek trvá 4-6 hodin 35

45 terbutalin podává se z turbohaleru v dávce μg nebo jako roztok do inhalace. Účinek trvá 4-6 hodin. (3) Obrázek 4: terbutalin Inhalační β 2 -agonisté s dlouhodobým účinkem (LABA long acting beta 2 - agonists) Indikována tam, kde je nutno podávat sympatomimetika pravidelně tj. od CHOPN II stadia, neboť podávání 2x denně je efektivnější, neţ podávání 3-4x denně. Léčba CHOPN samotnými LABA přináší téţ sníţení počtu exacerbací. LABA mají příznivý efekt u pacientů s častými bakteriálními exacerbacemi CHOPN, protoţe sniţují poškození respiračního epitelu indukované Haemophillus influenzae a Pseudomonas aeruginoza. Negativní kardiovaskulární účinky LABA jsou častější u pacientů, kteří mají díky komorbiditě a souběţné léčbě sklon k arytmiím.(13) Působí 12 hodin. Dlouhodobá účinnost salmeterolu je dána tím, ţe dlouhý substituent na dusíku se v oblasti bílkovinné molekuly β 2 receptoru váţe ještě na vedlejší vazebné místo, takţe molekula je na receptoru zároveň i silně zakotvena (22). Formoterol má rychlejší nástup účinku (cca 10 min.) v porovnání se salmeterolem, který nastupuje do 20 min. s vrcholem účinku po 1-2 hodinách u obou léků (47,38). formoterol 4,5 μg a 12 μg 2x denně Obrázek 5: formoterol 36

46 salmeterol 50 μg 2xdenně Obrázek 6: salmeterol Salmetrol má afinitu k β 2 receptorům 50x vyšší neţ salbutamol. Vazba na tyto receptory vede prostřednictvím stimulace G-proteinů k aktivaci intracelulární adenylcyklázy. Ta stimuluje přeměnu adenosintrifosfátu (ATP) na cyklický adenosinmonofosfát (camp), jehoţ zvýšená koncetrace je zodpovědná za bronchodilatační účinek. Rovněţ je sníţena tvorba některých cytokinů, pokles vasculární permeability, zlepšená mukociliární clearens či zvýšená frekvence kmitání řasinek výstelky dýchacích cest (41) Perorální nebo parenterální β 2 -agonisté s krátkodobým účinkem Perorální či parenterální formy β 2- agonistů s krátkodobým účinkem mají nevýhodu ve větší četnosti a tíţi neţádoucích účinků této skupiny léků, jako jsou kardiovaskulární stimulace, tremor kosterního svalstva, hypokalemie a podráţděnost, zvláště pokud jsou kombinovány s theofyliny. Tato forma by měla být vyhrazena pro nemocné, kteří nezvládají inhalační techniku. (13) salbutamol 2 a 4 mg v dávce 3x1 tbl prokaterol - 0,05 mg v dávce 2x1 tbl klenbuterol 0,02 mg v dávce 2x1 tbl terbutalin je to jediný injekční β 2 -agonista a měl by být vyhrazen pro nemocniční léčbu těţké exacerbace CHOPN Inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem (SAMA short acting muscarinic antagonist) Jsou dva typy cholinergních receptorů. N (nikotinový) a M (muskarinový). Toto označení se odvozuje od specifického stimulačního účinku nikotinu a muskarinu na tyto receptory. Muskarin je obsaţen v muchomůrce (Amanita muscaria). (22) 37

47 Nejdůleţitějším působením anticholinergik u nemocných s CHOPN je blokáda acetylcholinového účinku na M3 receptorech, jenţ vede ke zmírnění bronchokonstrikce a ke zmenšení produkce hlenu v submukózních ţlázkách. (13) Ipratropium bromid 0,2 mg v cps 3x1 cps 4x2 aţ 4x4 vdechy 0,025% inh. sol. -je neselektivní anticholinergikum, které současně s blokádou M3 receptorů nevýhodně blokuje i M2 receptory.(13). Při aplikaci je nutno se vyvarovat kontaktu s očima, zvláště u nemocných s glaukomem. (14) Inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem (LAMA long acting muscarinic antagonist). tiotropium bromid 18 μg 2xdenně Obrázek 7: tiotropium bromid Tiotropium je jediným specifickým kompetitivním reverzibilním antagonistou muskarinových, tj. M1 a M3 receptorů s dlouhodobým působením, které trvá minimálně 24 hodin. Blokádou cholinergních receptorů má tiotropium téţ protizánětlivý účinek, neboť mediátor acetylcholinu přímo působí na zvýšení počtu neutrofilů. Opatrnosti je třeba pouze u nemocných s těţkým poškozením funkce ledvin. K inhalaci tiotropia je určen inhalační systém HandiHaler, jehoţ výhodou je efektivní účinnost i při nízkých nádechových rychlostech, takţe nemocní s těţkými formami CHOPN nemají s inhalací 38

48 tiotropia potíţe (13). Klinickými studiemi bylo prokázáno, ţe tiotropium je dosud jediný lék, který dovede zastavit progresi obstrukce u CHOPN díky sníţení hyperinflace plic, zlepšuje toleranci fyzické zátěţe, sniţuje četnost a závaţnost exacerbací CHOPN a zlepšuje kvalitu ţivota (14). V současné době je tiotropium povaţováno za lék první volby léčby stabilizované CHOPN. (7,1) Metylxantiny (teofyliny) Teofyliny jsou bronchodilatační léky, které mají extrapulmonální účinky, včetně účinku protizánětlivého a pozitivního účinku na respirační svaly. Bronchodilatační účitek teofylinu spočívá v neselektivní a slabé inhibici fosfodiesterázy (PDE) a je patrný aţ při vysokých plasmatických koncentracích (> 10 mg/l), zatímco dosud neobjasněný protizánětlivý účinek, který nespočívá v inhibici fosfodiesterázy, je patrný při niţších koncentracích (5-10 mg/l). Přítomnost PDE destabilizuje hydrolizací a degradací koncentraci intracelulárních cyklických nukleotidů camp a cgmp. Tím se sniţuje úroveň fyziologické odpovědi na některé hormony, neurotransmitery a některé léky. Cyklické nukleotidy potlačují aktivitu zánětlivých buněk v dýchacích cestách a zprostředkují relaxaci hladké svaloviny prostřednictvím aktivace proteinkinázy A a B. Teofyliny svou aktivací hystondeacetilázy 2 (HDAC2) restaurují působení IKS u kuřáků, astmatiků a částečně i u pacientů s CHOPN, kde je jinak přítomna sekundární kortikorezistence. Tento účinek teofylinů nespočívá v inhibici fosfodiesterázy (14,39). Teofyliny jsou především pouţívány jako aditivní bronchodilatancia u pacientů od středně těţké CHOPN. (13) theofyllin dávkování individuální aminofyllin dávkování individuální Inhalační kortikosteroidy IKS jsou indikovány k dlouhodobé léčbě CHOPN stadia III a IV při intenzivních příznacích a zlepšení ve spirometrii nebo při opakovaných exacerbacích. (13) Pokud se podávají bez kombinace s LABA, doporučují se jejich střední a vysoké dávky. Dlouhodobá léčka IKS sniţuje u pacientů se středně těţkou aţ těţkou CHOPN frekvenci a závaţnost exacerbací o 20-30% (14,47). Místní neţádoucí účinky zahrnují orofaryngeální kandidózu, častější dysfonie, výskyt krevních podlitin (8) a příleţitostný 39

49 kašel, iritace horních dýchacích cest. Mimo podlitin lze neţádoucím účinkům předejít pouţitím inhalačního nástavce a výplachem úst (14). Dlouhodobá léčba vysokými dávkami IKS je spojena se systémovými účinky, které je obtíţné odlišit od systémových účinků CHOPN. Neexistují ţádná data o moţném riziku vzniku či reaktivace plicní tuberkulózy při léčbě IKS, nebo na kalciový metabolismus a kostní denzitu podvyţivené populace. Naopak bylo prokázáno, ţe IKS sniţují riziko vzniku akutního infarktu myokardu u nemocných s CHOPN (13). Největší profit z léčby IKS podávanými v monoterapii mají nemocní především s eozinofilním fenotypem CHOPN. U ostatních pacientů s CHOPN existuje relativní kortikorezistence, označovaná téţ jako chromatinová rezistence. Podáváním kortikoidů v kombinaci s teofyliny nebo LABA dojde ke zvýšení transaktivačního účinku kortikosteroidů. Současné důkazy svědčí o tom, ţe u dospělých není systémový účinek inhalačních kortikosteroidů problémem do dávky μg beklomethasonu nebo jeho ekvivalentu (14). beklomethason je nejdéle na trhu Obrázek 8: beklomethason 40

50 budesonid - má mezi IKS specifickou nitrobuněčnou farmakokinetiku, která umoţňuje jeho podávání do dávky 400μ pouze jednou denně, coţ však v případě léčby CHOPN není vzhledem k dávkování klinicky vyuţitelné. Obrázek 9: budesonid fluticason má ze všech IKS nejsilnější protizánětlivé účinky Obrázek 10: fluticason 41

51 ciclesonid (CIC) má protizánětlivou účinnost mezi budesonidem a fluticasonem. CIC je prodrug, který je sám inaktivní a který je nitrobuněčnými esterázami aktivován aţ v plicích na svou aktivní formu desciclesonid. Obrázek 11: ciclesonid Dávkování IKS je individuální od nízkých dávek kolem 200 μg přes střední dávky kolem 600 μg aţ po vysoké dávky přes 1000 μg. (14) Fixní kombinace Indikace fixní kombinace tj. IKS a LABA v jednom inhalátoru v dlouhodobé léčbě CHOPN je logickým pokračováním samostatné léčby LABA a IKS. Fixní kombinace mají výhodu ve větším synergickém intracelulárním účinku obou komponent. Farmakologická prevence exacerbací fixními kombinacemi představuje nejhmatatelnější přínos této léčby.(13) Pouţíváním fixních kombinací došlo ke klinicky významnému ovlivnění plicních funkcí FEV 1 (nárůst nejméně o 15%) a zlepšení protizánětlivých účinků, zejména pokles CD8+ T+lymfocytů. S ohledem na celkové projevy probíhající zánětlivé afekce v organismu je uţití kombinace dáváno do spojitosti také s niţšími plasmatickými hladinami C-reaktivního proteinu. Pravidelné uţívání těchto kombinací nebylo spojeno se statisticky významným poklesem mortality u pacientů trpících CHOPN (41). Pro nemocné představuje fixní kombinace kromě lepšího účinku i značné zjednodušení léčby a je jimi velmi dobře přijímána (13). budesonid/formoterol - 200/6 μg 2x denně 2 dávky nebo 400/12 μg 2x1 dávka salmeterol/flutikason 50/500 μg 2xdenně 42

52 Selektivní inhibitory fosfodiesterázy 4 (PDE4) Cyklické nukleotidy, adenosinmonofosfát (camp) a guanosinmonofosfát (cgmp) jsou intracelulárními posly, kteří sehrávají důleţitou roli při fyziologické odpovědi na určité hormony, neurotransmitery, autokoidy a určité léky. V buňkách dýchacích cest potlačují aktivitu zánětlivých buněk a zprostředkovávají relaxaci hladké svaloviny prostřednictvím aktivace proteinkinázy AB. Cyklický AMP mimo to potlačuje zánět inhibicí mastocytů, eosinofilů, neutrofilů, monocytů a lymfocytů, zvyšuje frekvenci kmitání řasinek, coţ zlepšuje očistu plic a potlačuje mitogenezi hladkého svalu. Oba cyklické nukleotidy jsou však nestabilní v důsledku přítomnosti enzymů fosfodiesteráz (PDE). V současnosti je identifikováno 11 geneticky odlišných PDE izoenzymů. Inaktivace camp prostřednictvím PDE 4 vyúsťuje do prozánětlivé kaskády (42). Selektivní inhibitory PDE 4 představují skupinu léků, která má zatím prokázaný největší protizánětlivý účinek u pacientů s CHOPN. (13). Protizánětlivé účinky selektivních inhibitorů PDE 4 můţe poskytnout velký přínos při redukci exacerbací a zlepšování kvality ţivota. Jejich pouţití je však limitováno neţádoucími účinky. Podání těchto inhibitorů inhalační cestou můţe představovat ideální přístup na zmírnění vedlejších účinků. cilomilast (Ariflo*) má poločas sedm hodin a lepší profil neţádoucích účinků neţ prvogenerační inhibitory PDE 4, protoţe v menší míře proniká do CNS. Z neţádoucích účinků jsou zde především gastrointestinální těţkosti (42). roflumilast (Daxas*) - AWD Inhibitory PDE 4 nejsou zatím v ČR registrovány.(14) Alfa-1-antitrypsin Léčba α-1-antitrypsinem (AAT) je indikována u mladých nemocných s vrozeným deficitem tohoto enzymu a s prokázaným emfyzémem. V ČR je substituční léčba AAT dostupná od (13). U vnitroţilní terapie musí být dodrţena tato tři kritéria: 43

53 hladina séra musí převyšovat ochranný práh pro plný interval dávkování musí být zachována inhibiční funkce k neutrofilní elastáze vhodná hladina A1AT a hladina aktivity neutrofilní elastázy musí být dosaţena v plicním mezibuněčném prostoru (u studií provedených na lidech, tekutina epiteliální vrstvy je povaţována za náhraţku pro vzorkování instersticia. Existuje zde potencionální moţnost podávání ve formě aerosolu (28). Na českém trhu je dostupný přípravek TRYPSONE v síle 500mg nebo 1g v jedné lahvičce. Léčba je velmi nákladná.(43) Mukolytika V dokumentu GOLD není u stabilizované CHOPN doporučena dlouhodobá léčba touto skupinou léků, ale v dokumentu NICE je doporučena dlouhodobá léčba mukolytiky, pokud má nemocný problémy s expektorací vazkého sputa a pokud mu dlouhodobá léčba přinese zmírnění obtíţí a zlepšení průběhu CHOPN. K dlouhodobé léčbě jsou doporučována mukolytika s antioxidačním účinkem, která sniţují četnost exacerbací (13). N-acetylcystein dodává se na český trh pod firemními názvy ACC, MUCOBENE, NAC AL, SOLMUCOL. To vše v různých silách a velikostech balení. Erdostein na českém trhu pod firemním názvem ERDOMED (43). Obrázek 12: erdostein 44

54 Vakcinace U nemocných s CHOPN je doporučena pravidelná kaţdoroční protichřipková vakcinace. Vakcinace se aplikuje intramuskulárně do ramene (13). Na českém trhu jsou k dispozici tyto vakcíny : FLUAD BEGRIVAC INFLUVAC VAXIGRIP (43) Všeobecné doporučení očkování pneumokokovou vakcínou u pacientů s CHOPN je stále zvaţováno. Pneumokoková vakcína (PNEUMO 23) obsahuje 23 virulentních sérotypů pneumokoka a je nutno ji aplikovat kaţdých pět let (13) Systémové kortikoidy Dlouhodobé podávání perorálních kortikosteroidů se při léčbě stabilizované CHOPN nedoporučuje. Podání těchto léků má své opodstatnění pouze při léčbě akutní exacerbace.(13) Antidepresiva Emocionální dysfunkce hraje důleţitou roli v ţivotě pacienta. Deprese a strach jsou nacházeny u všech stádií CHOPN. Podávání antidepresiv zlepšuje kvalitu ţivota, zatímco plicní funkce a tolerance k námaze zůstávají nezměněny. (9) Nedoporučené léky U stabilizované CHOPN není doporučeno preventivní podávání antibiotik a imunoregulancií. Rovněţ nejsou doporučena k dlouhodobému podávání antitusika, vasodilatancia a ani respirační stimulancia. Podávání narkotik a sedativ je u CHOPN kontraindikováno. V léčbě stabilizované CHOPN je třeba zvýšené opatrnosti při podávání betablokátorů, indikovaných pro komorbidity kardiovaskulárního systému, které mohou navozovat bronchokonstrikci. (13) 45

55 OSTATNÍ LÉČBA Nefarmakologická léčba je nedílnou součástí komplexní léčby CHOPN. Zahrnuje v sobě rehabilitaci, kyslíkovou terapii a chirurgickou léčbu Rehabilitace Rehabilitace je indikována od druhého stadia CHOPN. Jejím cílem je zvýšení schopnosti fyzické zátěţe, sníţení subjektivního vnímání intenzity dušnosti, zlepšení celkové fyzické a psychické kondice, sníţení úzkosti a sociální izolace spojené s CHOPN a v konečném důsledku počet dnů strávených v nemocnici v důsledku CHOPN. Správně vedená rehabilitace vede ke zvýšení výkonnosti, zmírnění potíţí a zvýšení kvality ţivota pacienta. Součástí rehabilitace je cvičební trénink, nutriční poradenství a edukace. Rehabilitace u pacientů s CHOPN je komplexní terapií, která by měla být vedena týmem školených specialistů (fyzioterapeutů, nutričních odborníků, psychologů). V poslední době se jí přikládá stále větší význam a začíná se systematicky uplatňovat na našich plicních klinikách a odděleních. Cvičební trénink se provádí obvykle cvičením na rotopedu, umoţňujícím zároveň monitorování srdeční frekvence, saturace kyslíku a vykonané práce, podobně jako při ergometrii. Trénink lze částečně nahradit tréninkem chůze, u níţ je však moţnost monitorování omezena. Cvičení se provádějí po dobu minut jednou denně aţ jednu týdně a mají trvat nejméně 6-10 týdnů. Jsou doplňována fyzioterapií hrudníku a tréninkem správné expektorace. Cvičební trénink by měl být veden školeným fyzioterapeutem. (56). U pacientů trpících klidovou hypoxemií nebo majících sníţenou saturaci krve kyslíkem při zátěţi se během cvičení obecně doporučuje podpůrná oxygenoterapie. (36) Nutriční poradenství cílem je redukce obezity či podvýţivy. Přibliţně 25% pacientů s CHOPN ve stádiích II-IV trpí podvýţivou, která je přitom nezávislým rizikovým faktorem, zvyšujícím mortalitu. Součástí nutriční terapie je výběr kaloricky vhodné stravy, častější frekvence jídla u dušných pacientů, sanace chrupu a léčba komorbidit a kombinace s cvičebními reţimy, které mají nespecifický anabolický efekt. 46

56 Edukace má vést k aktivnímu přístupu pacienta ke své nemoci a léčbě a přinášet mu psychosociální podporu. Zahrnuje v sobě široké spektrum postupů, od nácviku správné aplikace inhalačních léků a důsledného vyuţití rehabilitačních programů aţ po zapojení se do společenského ţivota a překonání psychosociálních bariér, způsobených chronickým onemocněním. (56) Léčba kyslíkem Oxygenoterapie je jedním ze základních nefarmakologických způsobů léčby nemocných ve stadiu IV: velmi těţká CHOPN. Kyslík můţe být aplikován třemi způsoby: dlouhodobá kontinuální léčba podávání při zátěţi zmírnění akutních dušností Dlouhodobé podávání kyslíku (> 15 hodin denně) nemocným s chronickou respirační nedostatečností zvyšuje přeţití. Dlouhodobá saturace kyslíkem zvyšuje čilost, motoriku i sílu stisku ruky, ale údaje o změnách kvality ţivota a emocionálního stavu jsou méně přesvědčivé.(45) Dlouhodobá domácí oxygenoterapie (DDOT) je jedním ze základních léčebných postupů ve IV., velmi těţkém stadiu CHOPN. Je indikována při Pa0 2 < 7,3 kpa, anebo pokud je Pa0 2 < 8 kpa při současné hyperkapnii nebo plicní hypertenzi.(56,54) Kyslík musí být zvlhčený a ohřátý. Studený můţe vyvolat bronchospasmus, suchý pak vede k vysušování sliznice a hlenu a zhoršení expektorace. (53) Chirurgická léčba - podrobný popis je v kapitole T E R A P I E E X A C E R B A C E Léčba exacerbací CHOPN spočívá ve zvýšení dávky bronchodilatačních léků, obvykle se k základní léčbě podávají i systémové kortikoidy a při zvýšené expektoraci 47

57 purulentního sputa i antibiotika. U těţších exacerbací, zvláště u pacientů v těţších stádiích CHOPN, kdy dochází k rozvoji respirační insuficience a můţe dojít k ţivot ohroţujícímu stavu, je nutná hospitalizace v nemocnici, resp. na respirační JIP. (30) FARMAKOTERAPIE Spočívá v intenzifikaci bronchodilatační léčby a ve zváţení přidání perorálních kortikosteroidů a antibiotik. Důleţité je zvolit takový typ inhalačního zařízení, z kterého můţe nemocný inhalovat i během exacerbace. (30) Při léčbě akutních exacerbací CHOPN se obvykle dává přednost podání krátkodobě působících inhalačních ß 2 -agonistů. (45) Bronchodilatační léčba Bronchodilatační léčba spočívá ve zvýšení dávky nebo frekvenci dosavadní bronchodilatační léčby. Jestliţe nemocný dosud nebyl léčen anticholinergiky, doporučuje se je přidat k dosavadní bronchodilatační léčbě na tak dlouhou dobu, dokud se obtíţe nezmírní. (30) Kortikoidy Systémově podané kortikoidy jsou přínosné pro léčbu akutních exacerbací CHOPN. (30) Je všeobecná shoda, ţe krátkodobé uţívání kortikosteroidů zvyšuje šanci na zlepšení akutní exacerbace. (39) Obvykle se podává 40 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu (methylprednisolon 32 mg) po dobu dnů. (14) Studie toxicity jsou omezeny systémovou toxicitou, jako je osteoporóza, duodenální vředy, diabetes a hypertenze. Navzdory tomu některé studie pokračují. (39) 48

58 Prednison Obrázek 13: prednison Metylprednisolon Obrázek 14: metylprednisolon Antibiotika Antibiotika jsou účinná pouze v případě, kdyţ nemocný se zhoršením dušnosti a kašlem má téţ zvýšený objem sputa a sputum je hnisavé. (30) 49