Mechanismy vzniku nádorových onemocnění

Transkript

1 Obecná onkologie I.

2 Mechanismy vzniku nádorových onemocnění mutační teorie - každá nádorová buňka vykazuje genetické změny (hereditární či somatické mutace; epigenetické či chromozomální změny), které vedou ke vzniku nádorového procesu teorie organizace tkáně - zdůrazňuje vliv mikroprostředí

3 udržení proliferační aktivity resistence k buněčné smrti nezávislost na regulaci růstu indukce angiogeneze aktivace mechanizmů invaze a metastázování nekonečný replikační potenciál

4 reprogramování energetického metabolismu udržení proliferační aktivity podpůrná zánětlivá infiltrace resistence k buněčné smrti nezávislost na regulaci růstu indukce angiogeneze aktivace mechanizmů invaze a metastázování genomická instabilita a mutace nekonečný replikační potenciál vyhnutí se imunitním mechanismům

5 Příčiny vzniku nádorových onemocnění hereditární (5-10 %) BRCA1/2 p53 (Li Fraumeniho syndrom) Lynchův syndrom (mutace mismatch repair genů) faktory zevního prostředí (90-95 %) asi % souvisí s tabákem asi % souvisí s dietními faktory a obezitou asi % souvisí s infekcemi asi 10 % souvisí se zářením (radiační, UV) další faktory: stres nedostatek pohybu znečištění životního prostředí pracovní expozice karcinogenům (azbest, benzen)

6 Hereditární vliv mutace jednotlivých genů (5 %?) rodinná zátěž ( familial clusterning %?) - nelze identifikovat mutaci konkrétního genu - může se jednat o polygenní vliv - obtížné odlišení od dalších společných vlivů (prostředí, strava, způsob života) - variabilita jednonukleotidových polymorfismů

7 Základní mechanismy na úrovni genomu variabilita jednonukleotidových polymorfismů metylace / hypometylace hereditární mutace somatické mutace chromozomální aberace (translokace, delece, inverze)

8 Variabilita jednonukleotidových polymorfismů Single nucleotide polymorphism (SNP) variabilita jednotlivých nukleotidů v genomu (frekvence > 1 %) v kódujících oblastech - ovlivňuje odpověď na patogeny, chemikálie, léky, rozvoj onemocnění (cystická fibróza, progerie ) některé SNP na celogenomových populačních studiích svědčí pro zvýšenou vnímavost či naopak odolnost vůči některých nádorům (zejména v nekódujících oblastech)

9 Hereditární mutace syn. germinální mutace změny genu přítomné v zárodečné buňce nádorová onemocnění: - retinoblastom - Wilmsův tumor

10 Somatické mutace působení různých vlivů - fyzikální faktory (UV a ionizující záření) - chamické faktory (aromatické uhlovodíky, volné radikály) - biologické faktory (virové infekce)

11 Chromozomální aberace následek chromozomální instability - expozice klastogenům (způsobují zlomy chromozómů - např. benzen, arzen, etylen oxid) - zhoršená funkce reparačních mechanizmů duplikace delece inverze dicentrický chromozóm translokace kruhový chromozóm (liposarkom, mezoteliom, osteosarkom )

12 Mutace dle lokality a významu kódující oblasti (často manifestní) nekódující oblasti (často tiché ) - manifestní: promotory, enhancery, silencery - nádorové bujení - introny: exonizace intronu, sestřihové mutace

13 Mutace dle lokality a významu bodové mutace - záměna v jednom nukleotidu - delece ( frameshift - pokud není delece 3 či násobků - obvykle nový stop kodon, nefunkční protein) - inzerce (více AK, možný frameshift ) - substituce kódovaná AK: - stejná - jiná (missennse) - změna či znemožnění funkce - nonsense (stop kodon, kradší genový produkt)

14 Metylace (epigenetické změny) postihuje cytosin v dinukleotidu CpG CpG pouze v nekódujícím genomu asi 60 % genů v oblasti promotoru CpG ostrůvky aktivní geny - nemetylovány metylace = inaktivace genu reverzibilní proces (ontogeneze - globální demetylace genomu) globální hypometylace genomu - stárnutí, nádory (aktivace protoonkogenů) hypermetylace (genově specifická) - stárnutí, inaktivace tumor supresorových genů (Rb1, BRCA1, MLH1 )

15 Zhoubné novotvary v ČR v roce 2011 hlášeno celkem ZN a novotvarů in situ (z toho jiný ZN kůže) nárůst oproti roku 2010 asi o 4 % v roce 2011 zemřelo na ZN osob nárůst oproti roku 2010 o 0,6 % v roce 2011 zemřelo na ZN 31 dětí ve věku 0-14 let

16

17

18

19 Nejčastější ZN v ČR ZN prostaty u mužů (6694 případů) ZN prsu u žen (6671 případů 51 muži 6620 ženy) ZN kolorekta (8176 případů 4755 muži /3421 ženy) ZN plic (6515 případů 4482 muži /2033 ženy) při vyloučení ZN kůže asi 50 % všech ZN

20

21

22

23

24

25 Srovnání se zahraničím

26 Srovnání se zahraničím

27 Srovnání se zahraničím

28 Srovnání se zahraničím

29 Globocan 2012 muži

30 Globocan 2012 ženy

31 Epidemiologická data Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR Epidemiologie zhoubných novotvarů v ČR - odkazy na: screeningové programy onkologické časopisy www zaměřené na onkologickou problematiku Globocan

32 Prevence zhoubných nádorů Primární prevence vakcinace proti HPV, HBV osvětové programy zaměřené na prevenci rizikového sexuálního chování, stravovací návyky boj proti kouření podpora zdravého životního stylu ukazatel úspěšnosti = pokles incidence Sekundární prevence záchyt prekanceróz a zhoubných nádorů v časných stádiích screening osvěta zaměřená na informace o časných příznacích ukazatel úspěšnosti = snížení mortality

33 Screening screeningové vyšetření (cytologie, biopsie - diagnostická) - karcinom prsu - kolorektální karcinom - karcinom děložního hrdla - karcinom prostaty - karcinom žaludku (ne v ČR) - pokusy o screening karcinomu plic a ovaria zatím neúspěšné známý prekurzor dostatečná incidence onemocnění dostupnost screeningové metody ekonomické náklady kvalifikovaný personál

34 Cytologie - Separované buňky (nátěr, sediment ) - není možnost topografického hodnocení, vztahu k okolí - limitované možnosti speciálních vyšetření Cytologie vs. biopsie Histologie - Souvislá tkáň se zachovanými topografickými vztahy - možnost provedení speciálních vyšetření

35 Jaké informace obsahuje bioptický nález? Identifikace: pacienta, klinika, patologa Klinické údaje o nemocném a zaslaném materiálu Makroskopický popis Histologický popis Souhrn (synoptický typ) Závěr Klasifikace (alfanumerické kódy)

36 Klinické údaje Zaslaný materiál Pacient co a odkud jest odebráno, způsob odběru, fixace označení vzorku (-ů) příznaky a jejich trvání relevantní výsledky provedených vyšetření (RTG, biochemie, KO, endoskopie...) výsledky předchozích histologických vyšetření další závažné choroby cílený dotaz, požadavek na speciální vyšetření

37 Prognostické a prediktivní faktory Prognóza: odhad průběhu onemocnění na podkladě objektivních nálezů Predikce: odhad odpovědi na konkrétní léčbu, přímo ovlivňuje indikaci léčby

38 Prognostické faktory typing (histologický typ nádoru) grading (stupeň diferenciace) staging (stádium onemocnění - TNM klasifikace) angioinvaze perineurální šíření mitotická a proliferační aktivita (u některých nádorů součást gradingu), ploidie nádorových buněk odpověď organizmu! (imunitní reakce) věk a stav pacienta dostupnost léčby

39 Typing (histologický typ nádoru) WHO klasifikace nádorů - pravidelně aktualizované - systémově specifické - obsahují základní diagnostická kritéria - každý nádor má unikátní morfologický kód (ICD-O; SNOMED)

40 Typing (histologický typ nádoru) WHO klasifikace nádorů - pravidelně aktualizované - systémově specifické - obsahují základní diagnostická kritéria - každý nádor má unikátní morfologický kód (ICD-O; SNOMED)

41 Grading (stupeň diferenciace) hodnocení 5 základních parametrů (v různém zastoupení!): - architektonika nádoru - cytologické rysy (jaderné atypie, charakter jadérek) - počet mitóz - typ nádoru (sarkomy - bodový koeficient; některé nádory jsou z definice dle histologického typu high grade) - přítomnost a rozsah nekrózy (sarkomy - bodový koeficient) odlišné - dle histologického typu nádoru! význam: - u některých nádorů zcela zásadní (rozhoduje nebo spolurozhoduje o léčbě) - u některých nádorů omezený - u některých nádorů nemá význam, neprovádí se

42 Staging - TNM klasifikace TNM systém vyvinut v letech klasifikace anatomického rozsahu nemoci - určen klinicky a dle možností histopatologicky T - rozsah primárního nádoru N - přítomnost či nepřítomnost metastáz v regionálních uzlinách M- přítomnost či nepřítomnost vzdálených metastáz

43 Staging (stádium nádorového onemocnění) TNM klasifikace (c)tnm - klinická (zobrazovací metody, fyzikální vyšetření) ptnm - patologická T - tumor N - nodi lymphatici M - metastasis FIGO staging (alternativní klasifikace gynekologických malignit)

44 Staging - TNM klasifikace stádium onemocnění určeno na podkladě kombinace TNM parametrů odlišné pro jednotlivé orgány časná stádia (I, II) pozdní (pokročilá) stádia (III, IV)

45 T - tumor charakteristiky primárního nádoru - velikost a/nebo místní rozsah nádoru - hloubka invaze - vztah k okolním strukturám podle rozsahu: T1, T2, T3, T4

46 M - metastasis přítomnost nebo absence vzdálených metastáz M0, M1

47 Prediktivní diagnostika detekce určitých markerů (znaků) nádorových buněk, na jejichž podkladě je indikována systémová léčba - cílená (biologická) léčba - systémová chemoterapie - hormonální léčba - imunoterapie

48 Modrá kniha (

49 Modrá kniha Karcinom prsu ( ER, PR, Her2/neu, Ki-67 cyklin D1 TOP2A NSCLC EGFR, ALK Kolorektální karcinom RAS (KRAS, NRAS) Maligní melanom BRAF GIST c-kit, PDGFRα Karcinom žaludku Her2/neu

50 Prediktivní diagnostika - metodika imunohistochemická vyšetření in situ hybridizace PCR sekvenování

51 Prediktivní diagnostika-ihc exprese hormonálních receptorů exprese HER2 exprese c-kit exprese CD20

52 Prediktivní diagnostika-ish detekce chromozomálních změn - amplifikace (HER2) - delece - translokace - inverze