sp.zn.: sukls92966/2013

Transkript

1 sp.zn.: sukls92966/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LARIAM tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Mefloquini hydrochloridum 274,09 mg (odpovídá mefloquinum 250 mg) v jedné tabletě. Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta Popis přípravku: bílé, kulaté, ploché tablety na obou stranách s dělícím křížem, na jedné straně ve výřezech označení "RO, C, HE" a logo firmy. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Při předepisování antimalarik je třeba brát v úvahu doporučení Světové zdravotnické organizace. Lariam je indikován k terapii, profylaxi a pohotovostní léčbě malárie. Terapie Přípravek je určen k perorální léčbě malárie, zvláště malárie vyvolané kmenem Plasmodium falciparum, rezistentním na ostatní antimalarika. Dále se užívá k léčbě malárie vyvolané Plasmodiem vivax a k léčbě smíšené malárie (viz bod 4.2. Dávkování a způsob podání). Profylaxe Lariam je doporučován jako profylaktická léčba při cestách do malarických oblastí, především do oblastí s velkým rizikem nákazy kmenem Plasmodium falciparum rezistentním na ostatní antimalarika. V případě pochybností ohledně volby správného léku k profylaxi malárie se doporučuje konzultace s odborníkem v oblasti tropické medicíny. Pohotovostní léčba Lariam je též doporučován jako tzv. "pohotovostní léčba". Lariam by s sebou měly mít osoby cestující do malarických oblastí a měly by jej použít k samoléčbě jako nouzové opatření při suspektní malárii, kdy není dostupná lékařská péče v průběhu 24 hodin. 4.2 Dávkování a způsob podání Meflochin má hořkou a mírně pálivou chuť. Tablety se polykají celé, nejlépe po jídle a zapíjejí se alespoň jednou sklenicí tekutiny. Pro podání dětem nebo osobám, které nejsou schopny tablety polknout, je možno tablety rozdrtit a podat je jako suspenzi v malém množství vody, mléka nebo jiného nealkoholického nápoje. 1/13

2 Pro přípravu dávky velikosti 1/8 tablety se doporučuje následující postup: Rozdrťte 1/4 tablety a rozpusťte například v mléce a poté podejte pouze polovinu roztoku, druhou polovinu vylijte. Léčba malárie: Standardní dávkování: Doporučená celková dávka meflochinu pro neimunní pacienty je mg/kg tělesné hmotnosti. Tělesná hmotnost (kg) Celková denní dávka Rozdělení denní dávky* 5 10 kg ** 1/2-1 tbl kg 1-2 tbl kg 2-3 tbl kg 3-4 tbl kg 5 tbl více než 60 kg *** 6 tbl * Celkovou terapeutickou denní dávku lze rozdělit na 2-3 dílčí dávky užívané v intervalu 6-8 hodin, aby se zabránilo vzniku nebo se snížila intenzita nežádoucích účinků. ** Nejsou zkušenosti s podáváním Lariamu dětem mladším než 3 měsíce nebo a tělesnou hmotností menší než 5 kg. *** Nejsou zkušenosti s podáváním Lariamu v dávkách více než 6 tablet pacientům s vyšší tělesnou hmotností. Speciální instrukce k dávkování: U částečně imunních pacientů, např. u osob žijících v malarických oblastech, může být dostačující nižší dávkování. Dojde-li u pacienta po podání dávky do 30 minut ke zvracení, je třeba podat novou plnou dávku. Objeví-li se zvracení za minut po užití dávky, je třeba podat znovu poloviční dávku. Po ukončení léčby malárie způsobené kmenem Plasmodium vivax má být zahájena profylaktická léčba 8-aminochinolinovými deriváty (např. primachinem). Tato léčba vede k eliminaci jaterních forem plasmodií a zabraňuje tak relapsu onemocnění. Jestliže plně prováděná léčba Lariamem nevede ke zlepšení klinického stavu během hodin, se nemá v léčbě Lariamem pokračovat a má být zahájena alternativní léčba. Jestliže dojde k onemocnění malárií i přes profylaktickou léčbu Lariamem, je třeba pečlivě zvážit, které antimalarikum, zásadně jiné než Lariam, užít k terapii. Pokud jde o možné užití halofantrinu - viz body 4.3. Kontraindikace, 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce. Při těžké akutní malárii může být Lariam podáván v návaznosti na iniciální intravenózní léčbu chininem trvající nejméně 2-3 dny. Mezi podáváním obou léků by měl být dodržen interval nejméně 12 hodin, aby se zabránilo interakcím, které by mohly vést k nežádoucím účinkům. Pro léčbu nekomplikované malárie vyvolané kmenem Plasmodium falciparum je doporučováno podání meflochinu v kombinaci s artesunátem, jako součást kombinované terapie na bázi artemisininu (ACT). Tato léčba má zahrnovat podání derivátů artemisininu minimálně po dobu 3 dnů. 2/13

3 Pacienti mají být upozorněni na možnost recidivy nebo možnost nové nákazy i po ukončení efektivní antimalarické terapie. Profylaxe Standardní dávkování: Doporučená profylaktická dávka přípravku Lariam je přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti jedenkrát týdně. Tělesná hmotnost ( kg ) Dávka 5-10 kg 1/8 tablety kg 1/4 tablety kg 1/2 tablety kg 3/4 tablety více než 45 kg 1 tableta K zajištění dobré snášenlivosti podávání meflochinu před příjezdem do endemické oblasti se doporučuje zahájit chemoprofylaxi meflochinem 10 dní před odjezdem (tj. podat první dávku 10 dní před odjezdem a druhou dávku 3 dny před odjezdem). Následující dávky se podávají jednou týdně. Týdenní dávky mají být užívány pravidelně, vždy ve stejný den týdne, nejlépe po hlavním jídle. Dávka odvozená přibližně z dávkování 5 mg/ kg tělesné hmotnosti. Přesné dávky pro děti s tělesnou hmotností méně než 10 kg je lépe nechat individuálně připravit farmaceutem. Ohledně profylaktického dávkování u dětí nebyly prováděny žádné klinické studie, uvedené dávky byly extrapolovány z terapeutických studií. Zkušenost s podáváním Lariamu dětem mladším než 3 měsíce nebo s tělesnou hmotností méně než 5 kg je omezená. Proto nelze doporučit Lariam k profylaxi u malých dětí mladších než 3 měsíce nebo s tělesnou hmotností méně než 5 kg. Dávkování u dětí vychází z doporučeného dávkování pro dospělé (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Po vycestování z malarické oblasti je třeba užít ještě čtyři další dávky v týdenních intervalech. Nežádoucí účinky se nejčastěji objeví po první nebo druhé dávce. Totéž platí v případě, že cestovatel souběžně užívá další léky. Toto opatření slouží k ujištění, že kombinace léků bude dobře snášena (viz bod 4.5 Interakce s jinými líéčivými přípravky a jiné formy interakce). Speciální instrukce k dávkování: U osob cestujících do rizikových oblastí, u nichž nemohla být zahájena profylaktická léčba jeden týden před odjezdem, je třeba podat nárazovou dávku. Tato nárazová dávka sestává u osob s tělesnou hmotností nad 45 kg ze tří běžných týdenních dávek užívaných 3 po sobě jdoucí dny, dále se pokračuje ve standardním týdenním dávkování: 1. den 1.dávka 2. den 2.dávka 3. den 3.dávka dále standardní týdenní dávka 3/13

4 Užití nárazové dávky může být spojeno s vyšší incidencí nežádoucích účinků. V určitých případech, např. užívá-li pacient některé další léky, může být žádoucí zahájit profylaxi 2-3 dny před odjezdem, aby se zjistilo, zda je kombinace léků pacientem dobře tolerována (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Z důvodu snížení rizika onemocnění malárií i po opuštění endemické oblasti musí profylaktické užívání Lariamu pokračovat po další 4 týdny, aby byly zajištěny plazmatické hladiny léku dostatečné k potlačení infekce, pokud by došlo k uvolnění merozoitů z jater. Pokud dojde k selhání profylaktické léčby Lariamem, lékař by měl pečlivě zvážit, které antimalarikum zvolí pro další terapii. Užití halofantrinu - viz body 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 4.5 Interakce s jinými léčivými přírpavky a jiné formy interakce. Pohotovostní léčba Lariam může být předepsán také jako tzv. pohotovostní léčba v případech podezření na malárii, kdy není dostupná lékařská péče v průběhu 24 hodin od prvních příznaků nemoci. Léčba má být zahájena dávkou 15 mg/kg; pro pacienty s tělesnou hmotností více než 45 kg to znamená celkem 3 tablety. Pokud zůstává lékařská péče nedostupná během 24 hodin a neobjevují se žádné závažné nežádoucí účinky, je třeba užít další 2 tablety z celkové léčebné dávky za 6-8 hodin (u pacientů s tělesnou hmotností více než 45 kg). Pacienti s tělesnou hmotností více než 60 kg by měli užít další dávku za 6-8 hodin po druhé dávce (viz výše doporučené dávkování). Pacienti mají být poučeni o nutnosti vyhledat co nejdříve lékařskou péči, a to i při pocitu plného uzdravení, aby mohla být diagnóza malárie potvrzena nebo vyvrácena. 4.3 Kontraindikace - známá hypersenzitivita na meflochin nebo příbuzné látky (např. chinin, chinidin), nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. - chemoprofylaxe u pacientů s aktivní depresí nebo depresí v anamnéze, generalizovanou úzkostnou poruchou, psychózou, sebevražednými pokusy, sebevražednými myšlenkami nebo sebeohrožujícím chováním, schizofrenií nebo jinými psychiatrickými poruchami nebo s anamnézou konvulzí jakéhokoli původu (viz body 4.4 a 4.5). - při chemoprofylaxi ani léčbě malárie meflochinem, ani v průběhu 15 týdnů po podání poslední dávky meflochinu se nesmí podávat halofantrin a to z důvodu rizika možného fatálního prodloužení QTc intervalu (viz body 4.4 a 4.5). - u pacientů s anamnézou malarické hemoglobinurie (tzv. Blackwater fever). - u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a 4.8). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Neuropsychiatrické nežádoucí účinky Meflochin může indukovat psychiatrické příznaky, jako jsou úzkostné poruchy, paranoia, deprese, halucinace a psychóza. Psychiatrické příznaky, jako jsou noční můry, akutní úzkost, deprese, neklid nebo zmatenost je nutné považovat za prodromální příznaky závažnějších příhod. Byly hlášeny případy sebevraždy, sebevražedných myšlenek a sebeohrožujícího chování, jako je pokus o sebevraždu (viz bod 4.8). Pacienti podstupující chemoprofylaxi malárie meflochinem mají být informováni, aby, pokud se v průběhu užívání meflochinu objeví tyto nežádoucí účinky nebo změny psychického stavu, přestali užívat meflochin a okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, aby mohl být meflochin nahrazen jinou léčbou k prevenci malárie. 4/13

5 Vzhledem k dlouhému poločasu meflochinu se nežádoucí účinky mohou objevit nebo přetrvávat až několik měsíců po ukončení léčby. U malého počtu pacientů byly zaznamenány závratě nebo vertigo a porucha rovnováhy, které přetrvávaly po několik měsíců po ukončení užívání léku. Aby se minimalizovalo riziko těchto nežádoucích účinků, nesmí se meflochin používat k chemoprofylaxi u pacientů s aktivním psychiatrickým onemocněním, jako je deprese, úzkostné poruchy, schizofrenie nebo další psychiatrické poruchy, ani u pacientů, u kterých se tato onemocnění vyskytla v anamnéze (viz bod 4.3). Hypersenzitivita Mohou se objevit hypersenzitivní reakce, jejichž závažnost se pohybuje od lehkých kožních reakcí až po anafylaktickou reakci. Srdeční toxicita Společné podávání meflochinu s dalšími příbuznými látkami (např. chinin, chinidin a chlorochin) může vést k abnormalitám na elektrokardiogramu. Vzhledem k riziku možného fatálního prodloužení QTc intervalu se nesmí během chemoprofylaxe ani léčby malárie meflochinem, ani v průběhu 15 týdnů po podání poslední dávky meflochinu, podávat halofantrin. Vzhledem ke zvýšeným plazmatickým koncentracím a eliminačnímu poločasu meflochinu po společném podání s ketokonazolem lze rovněž očekávat riziko prodloužení QTc intervalu, pokud je ketokonazol podáván při chemoprofylaxi nebo léčbě malárie meflochinem nebo v průběhu 15 týdnů po podání poslední dávky meflochinu (viz body 4.5 a 5.2). Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali lékaře, pokud se v průběhu chemoprofylaxe meflochinem objeví známky arytmie nebo palpitace. Tyto příznaky mohou ve vzácných případech předcházet závažným kardiologickým nežádoucím účinkům. Epileptické záchvaty U pacientů s epilepsií může meflochin zvyšovat riziko konvulzí. Proto se v takových případech meflochin má používat pouze k vlastní léčbě (tj. ne k profylaktické ani k tzv. pohotovostní samoléčbě) a pouze pokud existuje závažný důvod (viz body 4.3 a 4.5). Společné podávání meflochinu a antikonvulziv (např. kyselina valproová, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) může snižovat kontolu záchvatů snížením plazmatických hladin antikonvulziv. Proto mají být u pacientů léčených současně antiepileptiky (včetně kyseliny valproové, karbamazepinu, fenobarbitalu a fenytoinu) a meflochinem monitorovány krevní hladiny antiepileptik a v případě potřeby jim musí být upraveno dávkování. Společné podávání meflochinu a léků, u kterých je známo, že snižují epileptogenní práh (antidepresiva, jako jsou tricyklická antidepresiva nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), bupropion, antipsychotika, tramadol, chlorochin nebo některá antibiotika), může zvyšovat riziko konvulzí (viz bod 4.5). Neuropatie U pacientů užívajících meflochin byly hlášeny případy polyneuropatie (na základě neurologických příznaků, jako jsou bolest, pálení, senzorické poruchy nebo svalová slabost, a to samotných nebo v kombinaci). Meflochin je třeba u pacientů s příznaky neuropatie, které zahrnují bolest, pálení, píchání, necitlivost a/nebo slabost, vysadit, aby se zabránilo rozvoji ireverzibilního poškození (viz bod 4.8). Poruchy oka 5/13

6 Všichni pacienti, u kterých se projeví porucha zraku, musí být odesláni na lékařské vyšetření, protože některé stavy (jako např. retinální porucha nebo optická neuropatie) mohou vyžadovat ukončení léčby meflochinem. Porucha funkce jater U pacietů s poruchou funkce jater může být prodloužena eliminace meflochinu, což může vést k vyšším plazmatickým hladinám a vyššímu riziku výskytu nežádoucích účinků. Porucha funkce ledvin Vzhledem k omezeným údajům je nuné meflochin podávat s opatrností pacientům s poruchou funkce ledvin. Pneumonitida U pacientů užívajících meflochin byla hášena pneumonitida, pravděpodobně alergické etiologie (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se při užívání meflochinu rozvinou příznaky dušnosti, suchý kašel nebo horečka, mají být poučeni, aby kontaktovali lékaře a podstoupili lékařské vyšetření. Poruchy krve a lymfatického systému V průběhu léčby meflochinem byly hlášeny případy agranulocytózy a aplastické anémie (viz bod 4.8). Inhibitory a induktory CYP3A4 Inhibitory a induktory izoenzymu CYP3A4 mohou modifikovat farmakokinetiku/metabolismus meflochinu a vést tak ke zvýšení nebo snížení plazmatických koncentrací meflochinu (viz bod 4.5). Interakce s očkovacími látkami Pokud se meflochin podává společně s živou perorální vakcínou proti břišnímu tyfu, nelze vyloučit oslabení imunizačního účinku. Očkování perorálními oslabenými živými bakteriemi je proto třeba dokončit alespoň 3 dny před podáním první dávky meflochinu (viz bod 4.5). Dlouhodobá léčba V průběhu klinických studií nebyl tento léčivý přípravek podáván déle než jeden rok. Pokud je tento léčivý přípravek podáván delší dobu, je nutné provádět pravidelná lékařská vyšetření, která zahrnují testy jaterních funkcí a pravidelné oftalmologické vyšetření. Intolerance galaktózy Pacienti se vzácnými poruchami intolerancí galaktózy, vzozeným deficitem laktázy nebo glukózogalaktózovou malabsorpcí by neměli tento léčivý přípravek užívat. Geografické rozšíření lékové rezistence Existuje geografický vzorec lékové rezistence P. falciparum a volba léku k chemoprofylaxi malárie se proto může lišit v jednotlivých oblastech. Rezistence P. falciparum na meflochin byla hlášena převážně z oblastí multilékové rezistence v jihovýchodní Asii. V některých oblastech byla pozorována zkřížená rezistence mezi meflochinem a halofantrinem a zkřížená rezistence mezi meflochinem a chininem. Pro aktuálně platný geografický vzorec rezistence je nutné kontaktovat příslušné národní centrum. Antikoncepce Ženy ve fertilním věku, které užívají meflochin k chemoprofylaxi nebo léčbě malárie, mají používat účinná antikoncepční opatření v průběhu celé léčby a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky meflochinu (viz bod 4.6). 6/13

7 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Halofantrin K dispozici jsou důkazy, které ukazují, že podávání halofantrinu v průběhu chemoprofylaxe nebo léčby malárie meflochinem, nebo v průběhu 15 týdnů po podání poslední dávky meflochinu, způsobuje významné prodloužení QTc intervalu (viz body 4.3 a 4.4). Při podávání samotného meflochinu nebylo klinicky významné prodloužení QTc intervalu zjištěno. Další léky, které prodlužují QTc interval Společné podávání další léků, o kterých je známo, že ovlivňují převodní srdeční systém (např. antiarytmika nebo betablokátory, blokátory kalciových kanálů, antihistaminika nebo H 1 -blokátory, tricyklická antidepresiva a fenothiazin), se může rovněž podílet na prodloužení QTc intervalu. Antikonvulziva a léky snižující epileptogenní práh U pacientů užívajících meflochin při současné léčbě antikonvulzivy (např. kyselina valproová, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) dochází ke snížení kontroly záchvatů a snížení hladin antikonvulziv v krvi. Proto může být v některých případech nutná úprava dávky anitiepileptik. Společné podávání meflochinu s léky, o kterých je známo, že snižují epileptogenní práh (antidepreseiva, jako jsou tricyklická antidepresiva nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), bupropion, antipsychotika, tramadol, chlorochin nebo některá antibiotika), může zvyšovat riziko konvulzí (viz bod 4.4). Další interakce/inhibitory a induktory CYP3A4 Meflochin neinhibuje ani neindukuje enzymatický systém cytochromu P450. Proto se nepředpokládá, že by byl ovlivněn metabolismus léčivých přípravků podávaných společně s meflochinem. Induktory (rifampicin, karbamazepin, fenytoin, efavirenz) nebo inhibitory isoenzymu CYP3A4 však mohou ovlivňovat farmakokinetiku/metabolismus meflochinu, což může vést ke zvýšení nebo snížení plazmatických koncentrací meflochinu. Klinické následky těchto účinků nejsou známy a doporučuje se pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4). Substráty a inhibitory P-glykoproteinu In vitro bylo prokázáno, že meflochin je substrátem a inhibitorem P-glykoproteinu. Nicméně se také mohou vyskytnout lékové interakce s léky, které jsou substráty nebo mění expresi tohoto přenašeče. Dosud není znám klinický význam těchto interakcí. Interakce s očkovacími látkami Pokud je meflochin podáván společně s živou perorální vakcínou proti břišnímu tyfu, nelze vyloučit oslabení imunizačního účinku. Očkování perorálními oslabenými živými bakteriemi je proto třeba dokončit alespoň 3 dny před podáním první dávky meflochinu (viz bod 4.4). Žádné další lékové interakce nejsou známy. Přesto však je třeba účinky meflochinu na osoby cestující do endemických oblastí užívající souběžně jinou medikaci, zejména antikoagulancia a antidiabetika, zkontrolovat před odjezdem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení 7/13

8 Těhotenství V dávkách 5-20x vyšších, než jsou doporučené terapeutické dávky pro člověka, byl prokázán teratogenní účinek meflochinu u myší a potkanů a embryotoxický účinek u králíků. Nicméně klinické zkušenosti s meflochinem ve druhém a třetím trimestru neprokázaly žádný embryotoxický nebo teratogenní účinek. Klinické zkušenosti s meflochinem v prvním trimestru u lidí nejsou dostatečné. Podávání meflochinu během 1. trimestru těhotenství může však být doporučeno pouze tehdy, jestliže předpokládaný prospěch léčby převáží možné riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku užívající profylakticky meflochin by měly být poučeny o nutnosti vhodné antikoncepce v průběhu léčby a další 3 měsíce po skončení léčby. Pokud by však přesto došlo k neplánovanému otěhotnění, profylaktická léčba Lariamem není považována za indikaci k ukončení těhotenství. Při užívání meflochinu v průběhu těhotenství je třeba postupovat podle platných národních a mezinárodních pokynů. Kojení Meflochin je vylučován do mateřského mléka v malém množství, jehož účinek není známý. Dosud nebyly popsány žádné nežádoucí účinky u kojenců, jejichž matky užívaly Lariam. Při užívání meflochinu u kojících žen je třeba postupovat podle platných národních a mezinárodních pokynů. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek může nežádoucím způsobem ovlivnit činnosti vyžadující zvýšenou pozornost a přesnou motorickou koordinaci (řízení motorových vozidel, řízení letadel, obsluha strojů a potápění na otevřeném moři) především v důsledku možných nežádoucích účinků, jako jsou závratě, poruchy rovnováhy, nebo další poruchy centrálního nebo periferního nervového systému a psychiatrické změny. Tyto účinky se mohou vzhledem k dlouhému poločasu léku objevit i po ukončení léčby. U malého počtu pacientů bylo hlášeno, že závratě nebo vertigo a porucha rovnováhy mohou přetrvávat měsíce po přerušení užívání léku (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). 4.8 Nežádoucí účinky a) Souhrn bezpečnostního profilu Při dávkách podávaných k léčbě akutního onemocnění nemusí být možné rozlišit nežádoucí účinky meflochinu od příznaků samotného onemocnění. Při chemoprofylaxi je bezpečnostní profil meflochinu charakterizovaný převahou neuropsychiatrických nežádoucích účinků. Vzhledem k dlouhému poločasu meflochinu se mohou nežádoucí účinky objevit a přetrvávat po dobu několika týdnů po ukončení léčby. Nejčastější nežádoucí účinky přípravku Lariam podávaného v chemoprofylaxi - nauzea, zvracení a závrať - jsou obvykle mírné a mohou se zmírňovat při pokračování léčby, navzdory soupajícím plazmatickým hladinám léku. b) Souhrn nežádoucí účinků v tabulce V tabulce níže je uvedený přehled nežádoucích účinků, založený na údajích získaných z údajů po uvedení přípravku na trh i z dvojitě zaslepených, randomizovaných studií zahrnujících 483 pacientů léčených meflochinem (Overbosh et al, 2001). Četnosti nežádoucí účinků v tabulce jsou založeny na údajích z dvojitě zaslepené randomizované studie. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a kategorie četností. Kategorie četností jsou definovány s použitím následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), 8/13

9 není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnostní jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému Není známo Agranulocytóza, aplastické anémie, leukopenie, leukocytóza, trombocytopenie Poruchy imunitního systému Není známo Hypersenzitivita od lehké kožní reakce po anafylaktickou reakci Poruchy metabolismu a výživy Není známo Snížení chuti k jídlu Psychiatrické poruchy a),b) Velmi časté Abnormální sny, nespavost Časté Není známo Úzkost, deprese Agitaovanost, neklid, výkyvy nálady, panické ataky, stavy zmatenosti, halucinace, agresivita, psychotické poruchy, paranoia, poruchy pozornosti, sebevražda, sebevražedný pokus, sebevražedné myšlenky a sebeohrožující chování Poruchy nervového systému a),b) Časté Závratě, bolest hlavy Není známo Poruchy rovnováhy, somnolence, synkopa, konvulze, poruchy paměti, amnézie (někdy trvající déle než 3 měsíce), periferní senzorická neuropatie, periferní motorická neuropatie, (včetně parestézií, tremoru a ataxie), encefalopatie, poruchy řeči Poruchy oka Časté Poruchy zraku Není známo Rozmazané vidění, katarakta, retinální poruchy a optická neuropatie, které se mohou objevit s latencí v průběhu nebo po ukončení léčby Poruchy ucha a labyrintu Časté Vertigo Není známo Vestibulární poruchy, včetně tinitu, částečná hluchota (někdy prolongovaná) a porucha sluchu Srdeční poruchy Není známo Tachykardie, palpitace, bradykardie, nepravidelný srdeční rytmus, extrasystoly, další přechodné poruchy vedení vzruchu, AV blokáda Cévní poruchy Není známo Kardiovaskulární poruchy (hypotenze, hypertenze, návaly horka) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Není známo Dyspnoe, pneumonie, pneumonitida (možné alergické etiologie) Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea, průjem, bolest břicha, zvracení Není známo Dyspepsie Poruchy jater a žlučových cest Není známo Asymptomatické přechodné zvýšení transamináz (ALT, AST, GMT), hepatitida, jaterní selhání, žloutenka Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Pruritus Není známo Vyrážka, erytém, kopřivka, alopecie, hyperhidróza, erythema multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Není známo Svalová slabost, svalové křeče, myalgie, artralgie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Není známo Edém, bolest na hrudi, astenie, celková slabost, únava, zimnice, pyrexie a) V některých případech tyto příznaky přetrvávaly dlouhou dobu po přerušení léčby meflochinem 9/13

10 b) Viz bod c). c) Popis vybraných nežádoucích účinků Neuropsychiatické nežádoucí účinky Pokud dojde při chemoprofylaxi meflochinem k neuropsychiatrickým nežádoucím účinkům nebo změnám psychického stavu, je třeba pacienty poučit, aby ukončili užívání meflochinu a okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, aby mohl být meflochin nahrazen jinou alternativná léčbou k prevenci malárie (viz bod 4.4). Studie in vitro a in vivo neprokázaly hemolýzu související s deficiencí G6PD. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Symptomy a příznaky Při předávkování meflochinem dochází k vystupňování výše uvedených nežádoucích účinků (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Léčba Při předávkování přípravkem Lariam by pacienti měli podstoupit symptomatickou a podpůrnou léčbu. Není žádné specifické antidotum. Pokud od předávkování uplynula méně než jedna hodina, je možné zvážit podání aktivního uhlí, aby se snížilo množství vstřebaného meflochinu. Nutné je též monitorování srdeční funkce (pokud možno pomocí EKG) a sledování neuropsychického stavu po dobu nejméně 24 hodin. V případě vzniku kardiovaskulárních či jiných poruch je nutné zavedení symptomatické a intenzivní podpůrné léčby. Vylučování meflochinu a jeho metabolitů je omezeno hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiprotozoika, methanolchinoliny ATC kód: P01BC02 Mechanismus účinku Meflochin působí na krevní nepohlavní formy (schizonty) malarických plasmodií: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae a Plasmodium ovale. Meflochin působí též na malarická plasmodia rezistentní na ostatní antimalarika, jako je chlorochin, proguanil, pyrimenthamin a kombinace pyrimethaminu se sulfonamidy. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické studie/studie účinnosti: V randomizované, dvojitě zaslepené studii dostávali neimunní cestovatelé, kteří navštívili oblast s endemickým výskytem malárie, jako profylaxi malárie meflochin (483 subjektů) a atovachonproguanil (493 subjektů). Účinnost chemoprofylaxe byla hodnocena jako sekundární cílový 10/13

11 parametr. Průměrné trvání cesty bylo přibližně 2,5 týdne a 79 % subjektů cestovalo do Afriky subjektů bylo původně randomizováno k dostávání meflochinu (n=505) nebo atovachon-proguanilu (n=508). Třicet sedm subjektů ukončilo léčbu z různých důvodů. Z 976 subjektů, které dostaly více než 1 dávku studijního léku, 966 (99 %) dokončilo klinickou studii a 963 dokončilo i 60denní období následného sledování a jsou u nich zaznamenány údaje týkající se účinnosti. Ačkoli u 10 subjektů (5 v každém studijním rameni) byly prokázány protilátky proti cirkumsporozoitům, u nikoho z nich se malárie neprojevila (minimální účinnost meflochinu a atovachon-proguanilu byla 100 %). Celkově v této studii nebyl zaznamenán žádný případ potvrzené malárie (maximální účinnost meflochinu a atovachon-proguanilu byla 100 %). Výsledky naznačují, že meflochin a atovachon-proguanil jsou v profylaxi malárie u neimunních cestovatelů podobně účinné (viz Tabulka 3). Tabulka 3 Odhady minimální a maximální účinnosti u profylaxe malárie Subjekty, které dostaly Různé Atovachon-proguanil Meflochin Subjekty, u kterých jsou k dispozici údaje týkající se účinnosti za 60 dnů, počet Subjekty, u kterých se objevily protilátky 5 5 proti cirkumsporozoitům, počet Subjekty s potvrzenou malárií, počet 0 0 Minimální účinnost, % (95% Cl) a 100 (48-100) 100 (48-100) Maximální účinnost, % (95% Cl) b 100 (99-100) 100 (99-100) a Minimální účinnost = 100 x [1 (počet subjektů s potvrzenou malárií/počet subjektů s protilátkami proti circumsporozoitům)] b Maximální účinnost = 100 x [1 (počet subjektů s potvrzenou malárií/počet subjektů s údaji o účinnosti za 60 dnů)] 5.2 Farmakokinetické vlastnosti a) charakteristika léčivé látky Meflochin je mohutně metabolizován v játrech pomocí cytochromu P450. Studie in vitro a in vivo silně naznačují, že CYP3A4 je hlavní příslušná izoforma. Absorpce Absolutní biologická dostupnost meflochinu po perorálním podání nebyla stanovena, neboť není vyvinuta intravenózní forma přípravku. Biologická dostupnost tablet byla 85% ve srovnání s perorálním roztokem. Užití Lariamu současně s potravou výrazně zvyšuje rychlost a rozsah absorpce a vede až ke 40 % zvýšení biologické dostupnosti. Maximální plazmatické koncentrace po podání jednotlivé dávky je dosaženo za 6-24 hodin (v průměru za 17 hodin). Maximální plazmatická koncentrace v µg/l je přibližně ekvivalentní dávce v mg (např. jednotlivá dávka 1000 mg vyvolá maximální plazmatickou koncentraci 1000 µg/l). Při dávkování 250 mg 1x týdně je dosaženo maximální ustálené plazmatické koncentrace µg/l za 7-10 týdnů. Distribuce v organismu U zdravých dospělých jedinců činí distribuční objem přibližně 20 l/kg, což je známkou rozsáhlé tkáňové distribuce. Meflochin se kumuluje v napadených erytrocytech, koncentrace v erytrocytech je téměř 2x vyšší než v plazmě. Meflochin se váže z 98 % na plazmatické bílkoviny. Minimální supresivní plazmatická koncentrace meflochinu byla v klinických studiích stanovena přibližně na 600 µg/l. Meflochin proniká placentou. Vylučování do mateřského mléka je minimální (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení). Biotransformace Při studiích biotransformace meflochinu po podání u člověka byly popsány 2 metabolity meflochinu. Hlavní metabolit, 2,8 bistrifluoromethyl-4-chinolin karboxylová kyselina, je neúčinný 11/13

12 na Plasmodium falciparum. Ve studiích na zdravých dobrovolnících se tento metabolit objevil v plazmě za 2-4 hodiny po podání jednotlivé dávky. Maximální plazmatické koncentrace metabolitů, která byla asi o 50 % vyšší než plazmatická koncentrace meflochinu, bylo dosaženo za 2 týdny. Dále plazmatické koncentrace meflochinu a hlavního metabolitu klesaly srovnatelnou rychlostí. Plocha pod křivkou plazmatických hladin (AUC) hlavního metabolitu byla 3-5x větší než AUC meflochinu. Druhý metabolit, alkohol, byl přítomen jen v nepatrném množství. Eliminace z organismu Průměrný eliminační poločas, určovaný v mnoha studiích se zdravými dospělými jedinci, se pohyboval v rozmezí 2-4 týdnů, v průměru 3 týdny. Celková clearance, která je především hepatální, činí 30 ml/min. Meflochin je vylučován především žlučí a stolicí. Močí bylo vyloučeno přibližně 9 % nezměněného meflochinu a 4 % jeho hlavního metabolitu. Koncentrace dalších metabolitů v moči byly neměřitelné. Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích U dětí a starých lidí nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky meflochinu. Dávkování u dětí je proto odvozeno z doporučovaného dávkování u dospělých. Žádné farmakokinetické studie nebyly prováděny u pacientů s renální insuficiencí, neboť jen nepatrné množství účinné látky je vylučováno renálně. Meflochin a jeho metabolity nejsou odstranitelné z těla dialýzou. U dialyzovaných osob není nutná žádná úprava dávkování k dosažení stejných plazmatických hladin jako u zdravých osob. Gravidita nemá žádný vliv na farmakokinetiku meflochinu. Farmakokinetické odchylky, které byly pozorovány u různých etnických skupin, nemají pro praxi žádný větší význam. V průběhu dlouhodobé profylaktické léčby zůstává eliminační poločas meflochinu nezměněn. b) charakteristika po podání u pacientů Absorpce meflochinu může být inkompletní u vážně nemocných pacientů (např. u pacientů s mozkovou formou malárie). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Poloxamer, mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, krospovidon, amonium-kalcium-alginát, mastek, magnesium-stearát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a obsah balení Al blistr, krabička 12/13

13 Velikost balení: 8 tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche s.r.o. Dukelských hrdinů Praha 7 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 25/1052/94-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU /13