SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FRAGMIN m.j. (anti-xa)/4 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/1 ml Injekční roztok FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,3 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,4 ml Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ FRAGMIN m.j. (anti-xa)/4 ml obsahuje dalteparinum natricum m.j. (anti-xa)/4 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/1 ml obsahuje dalteparinum natricum m.j. (anti-xa)/1 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml obsahuje dalteparinum natricum m.j. (anti-xa)/0,2 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml obsahuje dalteparinum natricum m.j. (anti-xa)/0,2 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,3 ml obsahuje dalteparinum natricum m.j. (anti-xa)/0,3 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,4 ml obsahuje dalteparinum natricum m.j. (anti-xa)/0,4 ml Účinnost je uvedena v mezinárodních anti-xa m.j. 1. mezinárodního standardu pro nízkomolekulární heparin. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slámově zbarvený roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba akutní trombózy hlubokých žil a plicní embolie. Prevence srážení krve v mimotělním systému při hemodialýze a hemofiltraci v souvislosti s akutním renálním selháním nebo s chronickou renální nedostatečností. Profylaxe tromboembolie v souvislosti s chirurgickým výkonem. Profylaxe tromboembolie u pacientů s omezenou pohyblivostí způsobenou akutním zdravotním stavem. Léčba nestabilní anginy pectoris a non-q infarktu myokardu (NSTEMI). Léčba hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie a prodloužená tromboprofylaxe u pacientů s nádorovým onemocněním. 4.2 Dávkování a způsob podání Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití 1

2 Obecné: PŘÍPRAVEK SE NESMÍ PODÁVAT INTRAMUSKULÁRNĚ. Léčba akutní trombózy hlubokých žil a plicní embolie FRAGMIN lze podávat subkutánně (s.c.) v dávce jedna injekce denně nebo dvě injekce denně. Současnou antikoagulační terapii perorálními antagonisty vitamínu K lze zahájit okamžitě. V současné kombinované léčbě se pokračuje, dokud hladina protrombinového komplexu nedosáhne terapeutické úrovně (obvykle nejméně 5 dní). Ambulantní léčba je možná za použití dávky doporučené k léčbě ve zdravotnickém zařízení. Aplikace jednou denně 200 m.j./kg tělesné hmotnosti se aplikuje s.c. jednou denně. Jednorázová denní dávka by neměla překročit m.j. Antikoagulační účinek není třeba monitorovat. Dávku je možné přizpůsobit podle dostupnosti jednorázových předplněných injekčních stříkaček podle tabulky: Hmotnost (kg) Dávka (m.j.) Jednorázová předplněná injekční stříkačka ( m.j./ml) 45 a méně ,3 ml ,4 ml ,5 ml ,6 ml 83 a více ,72 ml Aplikace dvakrát denně Jako alternativu lze podávat dávku 100 m.j./kg tělesné hmotnosti aplikované s.c. dvakrát denně. Monitorování antikoagulačního účinku obecně není zapotřebí, mělo však by být bráno v potaz u specifické populace pacientů (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Vzorky je třeba odebrat v době maximálních plazmatických hladin (3-4 hodiny po s.c. injekci). Doporučená plazmatická hladina se pohybuje v rozmezí 0,5-1 m.j. anti-xa/ml. Prevence srážení krve během hemodialýzy a hemofiltrace. Chronické renální selhání nebo pacienti bez známého rizika krvácení: Tito pacienti normálně vyžadují pouze výjimečně nastavení dávky, pro většinu z nich není nutné časté monitorování hladiny anti-xa. Při doporučeném dávkování se během dialýzy obvykle dosáhne plazmatické hladiny 0,5-1 m.j. anti-xa/ml. a) Hemodialýza a hemofiltrace trvající maximálně 4 hodiny: Dávka m.j./kg tělesné hmotnosti ve formě intravenózního bolusu s následnou infúzí m.j./kg tělesné hmotnosti a hodinu, nebo jedna injekce ve formě intravenózního bolusu m.j. b) Hemodialýza a hemofiltrace trvající déle než 4 hodiny: Dávka m.j./kg tělesné hmotnosti ve formě intravenózního bolusu s následnou infúzí m.j./kg tělesné hmotnosti a hodinu. Akutní renální selhání, pacienti s vysokým rizikem krvácení: Pacienti podrobující se akutní hemodialýze mají užší terapeutickou šíři než pacienti podrobující se chronické hemodialýze a měla by jim být důsledně monitorována hladina anti-xa. Plazmatické hladiny se pohybují v rozmezí 0,2-0,4 m.j. anti-xa/ml. Intravenózní injekce ve formě bolusu 5-10 m.j./kg tělesné hmotnosti s následnou intravenózní infúzí 4-5 m.j./kg tělesné hmotnosti a hodinu. Profylaxe tromboembolie v souvislosti s chirurgickým výkonem Dalteparin se podává subkutánně (s.c.). Monitorování antikoagulačního účinku obecně není nutné. Pokud se provádí, je třeba vzorky odebrat v době maximálních plazmatických hladin (3-4 hodiny po 2

3 s.c. injekci). Při doporučeném dávkování se obvykle dosáhne plazmatické hladiny 0,1-0,4 m.j. anti- Xa/ml. Všeobecná chirurgie: pacienti s rizikem tromboembolických komplikací: m.j. aplikovaných subkutánně během 2 hodin před operací a pak m.j. subkutánně každé ráno až do obnovení pohyblivosti pacienta, obvykle 5-7 dní nebo déle. Všeobecná chirurgie:pacienti s vysokým rizikem tromboembolických komplikací (např. malignita) Léčba pokračuje až do obnovení pohyblivosti pacienta, obvykle 5-7 dní nebo déle. 1. Zahájení léčby den před výkonem: m.j. aplikovaných subkutánně večer před operací a m.j. subkutánně následující večery. 2. Zahájení léčby v den výkonu: m.j. subkutánně během 2 hodin před operací a m.j. subkutánně za 8-12 hodin, ne však dříve než 4 hodiny od ukončení výkonu. Následující dny m.j. subkutánně každé ráno. Prodloužená tromboprofylaxe tromboembolie v ortopedii (např. operace kyčelních kloubů): Dalteparin se podává po dobu až 5 týdnů po operaci za použití jednoho z níže uvedených režimů. 1. Preoperativní zahájení léčby večer před výkonem: m.j. aplikovaných subkutánně večer před operací a m.j. subkutánně následující večer. 2. Preoperativní zahájení léčby v den výkonu: m.j. subkutánně během 2 hodin před operací a m.j. subkutánně za 8-12 hodin, ne však dříve než 4 hodiny od ukončení výkonu. Následující dny m.j. subkutánně každé ráno. 3. Pooperativní zahájení léčby: m.j. subkutánně 4-8 hodin po výkonu, ne však dříve než 4 hodiny od ukončení výkonu. Následující dny m.j. subkutánně každé ráno. Pacienti s rizikem tromboembolických komplikací 1 Zahájení léčby v den výkonu (m.j.): 2 hodiny před operací Pooperační období jednou denně ráno 1 Léčba trvá až do obnovení pohyblivosti pacienta, obvykle 5-7 dní nebo déle. 3

4 Pacienti s vysokým rizikem tromboembolických komplikací (např. malignita, ortopedie) 2 Večer před výkonem (10-14 hodin) 1) Zahájení léčby den před výkonem (m.j.) V den výkonu večer, cca 24 hodin po prvním podání Pooperační období jednou denně večer 2) Zahájení léčby v den výkonu (m.j.) 2 hodiny před výkonem 8-12 hodin po prvním podání, ne však dříve než 4 hodiny po výkonu Pooperační období jednou denně ráno 3) Zahájení léčby po výkonu (m.j.) hodin po výkonu Pooperační období jednou denně v intervalech 24 hodin 2 Léčba trvá až do obnovení pohyblivosti pacienta, obvykle 5-7 dní nebo déle, v ortopedii až 5 týdnů. 3 Studie s pacienty, kteří podstoupili náhradu kyčelního kloubu. Pooperační zahájení léčby je zvlášť vhodné u pacientů, u kterých může být předoperační podání dalteparinu spojeno se zvýšeným rizikem krvácení (např. mnohočetná vážná poranění). Je třeba opatrnosti, neboť hemostázy může být dosaženo již v době podání první dávky po výkonu. Pro schéma 2 a 3 by měl být minimální interval 6 hodin mezi první a druhou dávkou dalteparinu. Profylaxe tromboembolie u pacientů s omezenou pohyblivostí m.j. aplikovat subkutánně (s.c.) jednou denně, obvykle 12 až 14 dní nebo déle u pacientů s pokračující omezenou pohyblivostí. Antikoagulační účinek není třeba monitorovat. Nestabilní angina pectoris a non-q infarkt myokardu (NSTEMI): Monitorování antikoagulačního účinku obecně není zapotřebí, mělo však by být bráno v potaz u specifické populace pacientů (Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Vzorky je třeba odebrat v době maximálních plazmatických hladin (3-4 hodiny po s.c. injekci). Doporučená plazmatická hladina se pohybuje v rozmezí 0,5-1 m.j. anti-xa/ml. Je doporučena současná terapie kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v dávce mg/den, pokud není specifická kontraindikace, 120 m.j./kg těl. hmotnosti podáváme subkutánně ve dvou dávkách každých 12 hodin, maximální dávka je l0 000 m.j./12 hodin. Léčba má trvat, dokud pacient není klinicky stabilní (obvykle nejméně 6 dní) nebo déle, podle uvážení lékaře. 4

5 U pacientů, kteří mají podstoupit revaskularizaci se doporučuje podávat přípravek FRAGMIN do dne invazivní procedury (PCI nebo CABG). Celková doba léčby by neměla přesáhnout 45 dní. Dávka se liší podle pohlaví a hmotnosti pacienta: m.j. každých 12 hodin u žen do 80 kg a mužů do 70 kg m.j. každých 12 hodin u žen nad 80 kg a u mužů nad 70 kg. Léčba hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie a prodloužená tromboprofylaxe u pacientů s nádorovým onemocněním. 1. měsíc 200 m.j./kg tělesné hmotnosti se podává s.c. jednou denně po dobu prvních 30 dnů léčby. Celková denní dávka by neměla přesáhnout m.j měsíc Přibližně 150 m.j./ kg tělesné hmotnosti se podává s.c. jednou denně, podle níže uvedené tabulky 1. Tabulka 1: Dávkování stanovené pro měsíc Tělesná hmotnost (kg) Dávka dalteparinu (m.j.) až až až Snížení dávky při chemoterapií indukované trombocytopenii: Trombocytopenie V případě chemoterapií indukované trombocytopenie s počtem trombocytů <50 000/mm 3, by mělo být podávání dalteparinu přerušeno, dokud se počet trombocytů nedostane zpět na hodnotu nad /mm 3. Při počtu trombocytů v rozmezí až /mm 3, by dávka dalteparinu měla být snížena o 17 % až 33 % počáteční dávky v závislosti na hmotnosti pacienta (Tabulka 2). Jakmile se počet trombocytů dostane zpět na hodnotu /mm 3, měla by být znovu obnovena plná dávka dalteparinu. Tabulka 2: Snížení dávky dalteparinu při trombocytopenii /mm 3 Tělesná hmotnost (kg) Stanovená dávka dalteparinu (m.j.) Snížená dávka dalteparinu (m.j.) Průměrné snížení dávky (%) až až až Renální selhání v případě závažného renálního selhání, vymezeného hladinou kreatininu >3 x ULN (horní hranice normy), by měla být dávka dalteparinu upravena tak, aby bylo dosaženo terapeutické hladiny 1 m.j. anti-xa/ml (rozmezí 0,5-1,5 m.j./ml), měřeno 4-6 hodin po podání injekce dalteparinu. Pokud je hladina anti-xa pod nebo nad tímto terapeutickým rozmezím, dávkování dalteparinu je třeba zvýšit nebo snížit o jednu sílu dalteparinu (t.j. o m.j.).měření hladiny anti-xa by mělo být opakováno po 3-4 dalších dávkách dalteparinu. Úpravu dávky tímto způsobem je třeba opakovat, dokud není dosaženo terapeutické hladiny anti-xa. 5

6 Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost dalteparinu sodného u dětí nebyla stanovena. Současné dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ovšem žádná doporučení pro dávkování nemohou být učiněna. Monitorování hladin anti-xa u dětí Měření dosažených hladin anti-xa během 4 hodin po podání dávky by mělo být zvažováno u zvláštních populací pacientů užívajících dalteparin sodný jako jsou děti. Pro terapeutickou léčbu s dávkami podávanými jednou denně, by obecně měly být udržovány dosažené hladiny anti-xa v rozmezí 0,5 and 1,0 m.j./ml měřeno během 4 hodin po podání dávky. V případě nízké nebo pozměněné fyziologické renální funkce jako je u novorozenců, je nezbytné pečlivé momitorování hladin anti-xa. Při profylaktické léčbě by obecně měly být udržovány dosažené hladiny anti-xa mezi 0,2-0,4 m.j./ml. Jako u všech antitrombotických léků existuje při podávání dalteparinu sodného riziko systémového krvácení. Opatrnosti je třeba při podávání dalteparinu sodného v režimu s vysokýmmi dávkami u čerstvě operovaných pacientů. Po zahájení léčby by pacienti měli být pečlivě sledováni na komplikace krvácení. To lze provádět pravidelným klinickým vyšetřením pacientů, pečlivým sledováním chirurgické drenáže a periodickým stanovením hemoglobinu a anti-xa. 4.3 Kontraindikace Dalteparin by neměl být podán pacientům, kteří mají: anamnézu prokázané nebo suspektní indukované trombocytopenie imunologicky zprostředkované heparinem (typ II) aktivní klinicky významé krvácení (jako gastrointestinální ulcerace nebo krvácení, nebo mozkové krvácení) těžké poruchy srážlivosti krve akutní nebo subakutní septická endokarditida nedávná poranění nebo operace centrální nervové soustavy, očí a uší přecitlivělost na dalteparin nebo jiné nízkomolekulární hepariny a/nebo heparin, nebo produkty z vepřového masa při léčbě akutní hluboké žilní trombózy, plicní embolie, nestabilní anginy pectoris a non-q infarktu myokardu, kde pacienti dostávají vysoké dávky dalteparinu, je kontraindikována spinální nebo epidurální anestézie z důvodu zvýšeného rizika krvácení (viz bod 4.4 Zvláštní opatření a upozornění pro použití). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při dlouhodobém podání dalteparinu u pacientů s nestabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS), jako např. před revaskularizací, má být u pacientů s porušenou funkcí ledvin (S-kreatinin > 150 μmol/l) zváženo podání nižší dávky dalteparinu. Epidurální nebo spinální anestezie V případě míšní anestezie (epidurální/spinální) nebo při lumbální punkci jsou pacienti s antikoagulační léčbou nebo s předpokládanou antikoagulační léčbou nízkomolekulárními hepariny nebo heparinoidy z důvodu prevence tromboembolických komplikací v riziku vzniku epidurálního nebo spinálního 6

7 hematomu, který může vést k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí. Riziko těchto příhod se zvyšuje použitím epidurálních katétrů, zejména dlouhodobě zavedených pro aplikaci analgetik nebo při současném užití léků ovlivňujících hemostázu jako jsou např. nesteroidní antiflogistika (NSAIDs), inhibitory destiček nebo jiná antikoagulancia. Zvýšené riziko se zdá být také u traumatické nebo opakované epidurální nebo spinální punkce. Pacienti mají být často sledováni pro příznaky nebo známky neurologického zhoršení. V případě zjištění neurologického útlaku je nutná okamžitá léčba (dekomprese). (viz bod 4.3 Kontraindikace). Zavedení nebo odstranění epidurálního nebo spinálního katétru by mělo být odloženo o hodin po podání dávky dalteparinu podané k prevenci trombózy. Zatímco u pacientů, kteří dostávají vyšší léčebné/terapeutické dávky (100 m.j./kg -120 m.j./kg každých 12 hodin nebo 200 m.j./kg jednou denně), by měl být interval minimálně 24 hodin. Je nutná mimořádná obezřetnost a časté monitorování jakýchkoliv známek a příznaků neurologického zhoršení jako jsou bolest v zádech, smyslový či motorický deficit (necitlivost a slabost dolních končetin) a dysfunkce střev nebo močového měchýře. Riziko krvácení U pacientů s potenciálně vysokým rizikem krvácení, jako při trombocytopeniích a poruchách funkce destiček, při těžké jaterní a ledvinné nedostatečnosti, nekontrolované hypertenzi, hypertenzní nebo diabetické retinopatii se doporučuje opatrnost. Zvýšená péče je nutná i u čerstvě operovaných pacientů, kteří jsou léčeni vysokými dávkami přípravku FRAGMIN nutnými k léčbě hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo nestabilní anginy pectoris. Pokud u pacienta s nestabilní ICHS (nestabilní angina pectoris a non-q infarkt myokardu) dojde k rozvoji infarktu myokardu, může být indikována trombolytická léčba. Léčba dalteparinem nemusí být přerušena, ale zvyšuje se tím riziko krvácení. Trombocytopenie Doporučuje se, aby byl počet destiček stanoven před zahájením léčby dalteparinem a následně pravidelně v průběhu léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rychle se rozvíjející trombocytopenii nebo těžké trombocytopenii ( /mm 3 ). Před léčbou přípravkem FRAGMIN se doporučuje provést in vitro vyšetření protilátek proti krevním destičkám a jeho opakování pravidelně během léčby. Pokud je výsledek in vitro testu pozitivní, neprůkazný nebo test nebyl proveden, léčba dalteparinem by měla být přerušena (viz bod 4.3 Kontraindikace). Monitorování hladin anti-xa Monitorování antikoagulačního účinku dalteparinu není obecně nutné, mělo by však být zváženo u specifické populace pacientů, jako jsou pediatričtí pacienti, pacienti s renálním selháním, příliš štíhlí nebo naopak nadměrně obézní pacienti, těhotné ženy, pacienti se zvýšeným rizikem krvácení nebo opakované trombózy. Pro laboratorní monitorování hladin anti-xa se doporučuje použití metod používajících chromogenní substrát. Aktivovaný parciální protrombinový čas (aptt) nebo trombinový čas by neměly být používány, protože tyto testy jsou vůči dalteparinu poměrně necitlivé. Zvýšení dávky dalteparinu ve snaze prodloužit aptt mohou mít za následek krvácení (viz bod 4.9 Předávkování). Chronicky dialyzovaní pacienti s dalteparinem potřebují zpravidla menší úpravu dávkování a následně také několik kontrol hladin anti-xa. Pacienti podstupující akutní hemodialýzu mohou být více nestabilní a vyžadovat tak důslednější monitorování hladin anti-xa. Hyperkalémie Heparin a nízkomolekulární heparin mohou potlačovat adrenální sekreci aldosteronu, což vede k hyperkalémii, zejména u pacientů s diabetes mellitus, chronickým renálním selháním, existující metabolickou acidosou, zvýšenou plazmatickou hladinou draslíku nebo užívajících kalium šetřící léky. Hladiny draslíku v plazmě by měly být u rizikových pacientů měřeny. 7

8 Zaměnitelnost s jinými antikoagulancii Dalteparin není zaměnitelný (jednotka za jednotku) s nefrakcionovaným heparinem nebo jinými nízkomolekulárními hepariny nebo syntetickými polysacharidy. Každý z těchto léků se liší výchozími surovinami, výrobním procesem, fyzikálně-chemickými vlastnostmi, což vede k rozdílům v biochemické identitě, dávkování a klinické účinnosti a bezpečnosti. Každý z těchto léků je jedinečný a má své vlastní pokyny k použití. Osteoporóza Dlouhodobá léčba heparinem je spojována s rizikem osteoporózy. Ačkoliv toto nebylo pozorováno u dalteparinu, riziko osteoporózy nelze vyloučit. Podávání u dětí Informace o bezpečnosti a účinnosti dalteparinu u dětí jsou omezené. Pokud je dalteparin použit u těchto pacientů, je nutné monitorovat hladiny anti-xa. Podávání léků obsahujících benzylalkohol jako konzervační látku předčasně narozeným kojencům bylo dáváno do souvislosti s fatálním Gasping syndromem. Vzhledem k tomu, že benzylalkohol může procházet placentární bariérou, dalteparin balený v lahvičkách s několikanásobnou dávkou konzervovaný benzylalkoholem smí být podán těhotným ženám s obezřetností a pouze pokud je podání bezpodmínečně nutné (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení). Formy obsahující benzylalkohol se nesmí podávat nedonošeným nebo novorozeným dětem. Benzylalkohol může vyvolat toxické reakce u novorozenců a dětí do 3 let věku (viz bod 6.1). K dispozici jsou jiné formy bez benzylalkoholu. Geriatriční pacienti U starších pacientů (zejména ve věku osmdesát a více let) může být vyšší riziko krvácivých komplikací v rozmezí léčebných dávek. Doporučuje se pečlivé klinické sledování. Přípravek se nesmí podávat intramuskulárně. V důsledku zvýšeného rizika hematomu by intramuskulární podání jiných léčivých přípravků nemělo být podáno dříve než za 24 hodin po dávce dalteparinu přesahující m.j. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současná léčba přípravky s účinkem na hemostázu, jako jsou trombolytika, jiná antikoagulancia, nesteroidní antiflogistika nebo inhibitory krevních destiček nebo dextran může zesílit antikoagulační účinek přípravku FRAGMIN (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání - Nestabilní angina pectoris a non-q infarkt myokardu - NSTEMI). Vzhledem k tomu, že NSAIDs a ASA analgetické/protizánětlivé dávky snižují produkci vasodilatačních prostaglandinů, a tím i průtok krve ledvinami a renální exkreci, měla by být pacientům s renálním selháním, kteří užívají dalteparin současně s NSAIDs nebo vysokými dávkami ASA, věnována zvláštní péče. Pokud nejsou specifické kontraindikace, pacienti s nestabilní ICHS (nestabilní angina pectoris a non-q infarkt myokardu) by měli být léčeni nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové. Protože heparin prokázal interakci s intravenózním nitroglycerinem, vysokými dávkami penicilinu, sulfinpyrazonem, probenecidem, kyselinou etakrynovou, cytostatiky, chininem, antihistaminiky, digitalisem, tetracykliny, kouřením tabáku a kyselinou askorbovou, nemohou být též vyloučeny interakce s dalteparinem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství - Při použití dalteparinu během těhotenství se možnost poškození plodu jeví jako zanedbatelná. Vzhledem k tomu, že však možnost poškození plodu nelze zcela vyloučit, měl by být 8

9 přípravek používán v těhotenství pouze tehdy, pokud je to nutné (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Velké množství údajů od těhotných žen (více než 1000 předložených výsledků) neindikují žádnou malformativní ani feto/neonatální toxicitu. Dalteparin sodný může být používán během těhotenství, jeli to klinicky nezbytné. Existuje více než publikovaných případů (studie a kazuistiky) ohledně podání dalteparinu v těhotenství. Byl zaznamenán nižší sklon ke krvácení a snížené riziko osteoporotické fraktury v porovnání s nefrakciovaným heparinem. Nejrozsáhlejší prospektivní studie Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity (EThIG) zahrnovala 810 těhotných žen a hodnotila schéma stratifikace rizika u těhotných (nízké, vysoké, velmi vysoké riziko žilní trombózy) při denních dávkách dalteparinu m.j./kg tělesné hmotnosti (v jednotlivých případech až max 200 m.j./kg tělesné hmotnosti). Nicméně randomizované kontrolované studie podávání nízkomolekulárních heparinů v těhotenství jsou dostupné pouze omezeně. Studie se zvířaty neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické vlastnosti dalteparinu (viz bod 5.3). Obezřetnost se doporučuje u léčených pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, jako jsou perinatální ženy (viz bod 4.4). Terapeutická selhání byla hlášena u těhotných žen s náhradami srdečních chlopní při plných dávkách nízkomolekulárního heparinu. Dalteparin nebyl dostatečně studován pro použití u těhotných žen s náhradami srdečních chlopní. Léky obsahující benzylalkohol - (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití - - Podávání u dětí). Kojení Informace týkající se vylučování přípravku do mateřského mléka jsou omezené. Studie u 15 kojících žen užívajících profylaktické dávky dalteparinu prokázaly malé množství anti-xa aktivity v mateřském mléce, ekvivalentní k poměru mléko/plazma <0,025-0,224. Vzhledem k tomu, že perorální absorpce nízkomolekulárního heparinu je extrémně nízká, klinický důsledek, je-li nějaký, malého množství antikoagulační aktivity na kojené dítě není znám. Fertilita.-.Na základě současných klinických údajů není důkaz, že dalteparin sodný ovlivňuje fertilitu. Během testování na zvířatech nebyl zaznamenán žádný vliv na fertilitu, kopulaci, peri- a postnatální vývoj. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vliv přípravku FRAGMIN na schopnost obsluhovat stroje nebo řídit motorová vozidla nebyl systematicky hodnocen. 4.8 Nežádoucí účinky Asi u 3 % pacientů užívajících profylaktickou léčbu byly hlášeny nežádoucí účinky. Hlášené nežádoucí účinky, které mohou být spojeny s dalteparinem sodným jsou uvedeny v tabulce podle orgánových systémů a skupiny četnosti: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/ až <1/1 000), velmi vzácné ( 1/10 000). Třída orgánového systému Četnost Nežádoucí účinky Poruchy krve a Časté reverzibilní neimunologicky vyvolaná 9

10 lymfatického systému trombocytopenie (typ I) imunologicky vyvolané trombocytopenie (typu II, s Není známo* nebo bez spojení s trombotickými komplikacemi) Poruchy imunitního Méně časté přecitlivělost systému Není známo * anafylaktické reakce Poruchy nervového systému Není známo * případy intrakraniálního krvácení, některé fatální Cévní poruchy Časté krvácení Gastrointestinální poruchy Není známo * případy retroperitoneálního krvácení, některé fatální Poruchy jater a přechodné zvýšení jaterních transamináz Časté žlučových cest Poruchy kůže a Vzácné nekróza kůže, přechodná alopecie podkožní tkáně Není známo * vyrážka Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté hematomy v místě vpichu, bolest v místě vpichu Poranění, otravy a procedurální Není známo * komplikace *( z dostupných údajů nelze určit) spinální nebo epidurální hematomy (viz bod 4.3 Kontraindikace a bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití) Pediatrická populace: Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí se očekávají stejné jako u dospělých. Bezpečnost dlouhodobého podávání heparinu nebyla stanovena. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 webové stránky: Předávkování Antikoagulační účinek vyvolaný dalteparinem sodným lze zrušit protaminem. Protamin samotný má inhibiční účinek na primární hemostázu a lze jej podat pouze v naléhavých případech. 1 mg protaminu částečně neutralizuje účinek 100 jednotek anti-xa dalteparinu sodného. Výsledkem je úplná neutralizace dosaženého prodloužení času srážlivosti, avšak % aktivity anti-xa přetrvává. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 10

11 Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulans, ATC B01AB04 FRAGMIN je antitrombotický přípravek obsahující dalteparin sodný. Dalteparin sodný je nízkomolekulární heparin sodný vyrobený ze střevní sliznice prasat; jeho průměrná molekulární hmotnost je Antitrombotický účinek dalteparinu sodného je závislý na jeho schopnosti zesílit inhibici faktoru Xa a trombinu. Dalteparin sodný je relativně více schopný zesílit inhibici faktoru Xa než prodloužit aktivovaný parciální protrombinový čas (aptt). Dalteparin sodný má slabší účinek na funkci destiček a jejich adhezi než heparin, a má tedy i malý účinek na primární hemostázu. Soudí se však, že antitrombotické vlastnosti dalteparinu sodného jsou zprostředkovány účinkem na stěny cév nebo na fibrinolytický systém. V rozsáhlém mezinárodním randomizovaném kontrolovaném multicentrickém klinickém hodnocení nazvaném PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial), byl srovnáván tromboprofylaktický účinek dalteparinu v dávce m.j. jednou denně s nefrakciovaným heparinem (UFH) v dávce m.j. dvakrát denně u 3746 kriticky nemocných s vnitřním onemocněním (76%) a chirurgických pacientů, kteří byli umístěni na jednotku intenzívní péče (JIP) alespoň na 3 dny. Primárním ukazatelem byla proximální hluboká žilní trombóza stanovená kompresní ultrazvukovou metodou. Přibližně 90% pacientů vyžadovalo mechanickou ventilaci. Léčba studijním lékem byla povolena po dobu strávenou na JIP maximálně až 90 dní. Průměrná délka podávání studijního léku byla v obou skupinách 7 dní (interkvartilové rozmezí, 4 až 12). Byla prováděna zaslepená hlášení případů trombózy a krvácení. V proximální hluboké žilní trombóze dolních končenin nebyl mezi oběma skupinami významný rozdíl (5,1% ve skupině s dalteparinem a 5,8% ve skupině s nefrakciovaným heparinem, hazard ratio 0,92; 95 % CI, 0,68 až 1,23; P=0,57). Významné 49% snížení rizika v sekundárním ukazateli u plicní embolie (PE) byl patrný u dalteparinu (absolutní rozdíl 1,0%; 95% CI 0,30 to 0,88; P=0,01). Mezi oběma skupinami nebyl významný rozdíl v míře velkého krvácení (hazard ratio, 1,00; 95% CI, 0,75 to 1,34; P = 0,98) nebo úmrtí v nemocnici (hazard ratio, 0,92; 95% CI, 0,80 to 1,05; P = 0.21). Pediatrická populace: Informace o bezpečnosti a účinnosti padání dalteparinu u dětských pacientů jsou omezené. Pokud je dalteparin použit u těchto pacientů, je nutné monitorovat hladiny anti-xa. Nejrozsáhlejší prospektivní studie sledující účinnost, bezpečnost a vztah dávky k anti-xa aktivitě dalteparinu v plazmě u profylaxe a léčby arteriální a žilní trombózy u 48 pediatrických pacientů. 11

12 Tabulka 1 Nohe at al (1999) Study Demographics and Trial Design Design studie Pacienti Diagnóza Indikace, dávka dalteparin sodného, cílová anti- Xa, doba trvání Jednotlivé centrum, otevřená studie; (n = 48) Věk: 31 týden předčasný až 18 let Arteriální nebo žilní trombóza; PVOD; PPH Profylaxe (n = 10) Primární terapie: (n = 25) Sekundární terapie (n = 13) Pohlaví: 32 mužů, 16 žen 95 ± 52 anti-xa m.j./kg sc qd; 0.2 až 0.4 m.j./ml 3-6 měsíců 129 ± 43 anti- Xa m.j./kg sc qd; 0.4 až 1.0 m.j./ml 3-6 měsíců 129 ± 43 anti- Xa m.j./kg sc qd; 0.4 až 1.0 m.j./ml 3-6 měsíců V této studii se nevyskytly žádné tromboembolické příhody u 10 pacientů užívajících dalteparin v tromboprofylaxi. U 23 pacientů užívajících dalteparin primárně v antitrombotické léčbě arteriální nebo žilní trombózy byla patrná kompletní rekanalizace 7/23 (30%), částečná rekanalizace u 7/23 (30%) a žádná rekanalizace 9/23 (40%). U 8 pacientů užívajících dalteparin v sekundární antitrombotické léčbě po úspěšné trombolýze rekanalizace byla zachována nebo zlepšena. U 5 pacientů užívajících dalteparin v sekundární léčbě po selhání trombolýzy rekanalizace nebyla patrná. Mírné krvácení hlášené u 2/48 dětí (4%), bylo vyřešeno po snížení dávky. Počet destiček u pacientů se pohyboval v rozmězí od /μl do /μl. Autoři přisuzovali snížení počtu krevních destiček pod normál ( /μl) imunosupresi. Snížení v počtu destiček 50% od původní hodnoty, známka heparinem indukované trombocytopenie typu 2 (HIT 2) nebyla pozorována u žádného pacienta. V obou skupinách profylaxe i terapie dávky dalteparinu (anti-xa IU/kg) požadované k dosažení cílové anti-xa aktivity (m.j./ml) nepřímo souvisely s věkem (r 2 = 0,64, P = 0,017; r 2 = 0,13, P = 0,013). Předpověditelnost antikoagulačního účinku s úpravou dávky ve vztahu k hmotnosti se ukázala jako snížená u dětí v porovnání s dospělými, pravděpodobně z důvodů pozměněné vazby v plazmě (viz bod 5.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Biologický poločas po i.v. injekci je přibližně 2 hod. a po s.c. injekci 3-5 hodin. Biologická dostupnost po s.c. injekci je přibližně 90 % a farmakokinetika v podstatě nezávisí na dávce. U pacientů s renálním selháním se biologický poločas prodlužuje. Dalteparin sodný je vylučován převážně ledvinami. Farmakokinetika a metabolismus Absorpce - Absolutní biologická dostupnost u zdravých dobrovolníků, meřená aktivitou anti-xa, byla 87 ± 6%. Zvýšení dávky z na m.j. vedlo k celkovému zvýšení anti-xa. AUC byla proporcionálně větší asi o jednu třetinu. Distribuce - Distribuční objem pro dalteparinovou anti-xa aktivitu je ml/kg. Metabolismus: Průměrný terminální poločas po intravenozních dávkách 40 a 60 m.j./kg byl 2,1 ± 0,3, resp. 2,3 ± 0,4 hodiny. Delší terminální poločas (3-5 hodin) byl pozorován po s.c. podání, a to zřejmě z důvodu prodloužené absorpce. Vylučování - Dalteparin je primárně vylučován ledvinami, ale biologická aktivita renálně vylučovaných fragmentů není přesně určena. Méně než 5 % anti-xa aktivity je detekováno v moči. Po podání jednorázové bolusové dávky 30 a 120 anti-xa m.j./kg byla průměrná plazmatická clearance 12

13 dalteparinové anti-xa aktivity u dobrovolníků 24,6 ± 5,4, resp.15,6 ± 2,4 ml/h/kg, Odpovídající průměrný dispoziční poločas byl 1,47 ± 0,3, resp. 2,5 ± 0,3 hodiny. Speciální populace Hemodialýza: U pacientů s chornickou renální insuficiencí vyžadujících hemodialýzu je průměrný terminální poločas anti-xa aktivity po jednorázovém podání m.j. dalteparinu 5,7 ± 2,0 h, tj. významně delší než hodnoty u zdravých dobrovolníků, a proto u těchto pacientů může být očekávána větší akumulace. Pediatrická populace: Novorozenci ve věku méně než přibližně 2 až 3 měsíce nebo < 5 kg mají zvýšený požadavek nízkomolekulárního heparinu (LMWH) na kg tělesné hmotnosti pravděpodobně z důvodů jejich většího distribučního objemu. Alternativním vysvětlením pro zvýšený požadavek LMWH na tělesnou hmotnost u malých dětí je změněná farmakokinetika heparinu a/nebo snížení exprese antikoagulačního účinku heparinu u dětí z důvodu snížené koncentrace antitrombinu v plazmě. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Výsledky neprokázaly žádnou orgánovou toxicitu bez ohledu na způsob aplikace, dávky nebo délku léčby. Nebyl zjištěn žádný mutagenní účinek. Nebyl prokázán žádný embryotoxický ani teratogenní účinek ani účinek na reprodukční schopnost či peri- nebo postnatální vývoj. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný (kromě FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml, FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,3 ml, FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,4 ml), voda na injekci, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l. 6.2 Inkompatibility Fragmin je kompatibilní s infúzním roztokem izotonického chloridu sodného (9 mg/ml) nebo izotonické glukózy (50 mg/ml) ve skleněných lahvích a nádobách z umělé hmoty. Kompatibilita přípravku FRAGMIN s dalšími přípravky nebyla posuzována. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Druh obalu: FRAGMIN m.j. (anti-xa)/4 ml : 10 x 4 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/1 ml : 10 x 1 ml Bezbarvé ampule (sklo třídy I) v PVC přířezu, krabička FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml : 10 x 0,2 ml 13

14 FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml : 10 x 0,2 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,3 ml : 10 x 0,3 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,4 ml : 10 x 0,4 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,4 ml : 5 x 0,4 ml Jednorázové skleněné injekční stříkačky s jehlou z nerezové oceli v pryžovém krytu, s pístovým uzávěrem z chlorobutylu a s táhlem pístu z polypropylenu, injekční stříkačky jsou uzavřeny v blistru a mohou být navíc opatřeny bezpečnostním krytem jehly, který zamezuje případnému poranění jehlou po aplikaci injekce, krabička. Velikost balení: FRAGMIN m.j. (anti-xa)/4 ml : 10 x 4 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/1 ml : 10 x 1 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml : 10 x 0,2 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml : 10 x 0,2 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,3 ml : 10 x 0,3 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,4 ml : 10 x 0,4 ml FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,4 ml : 5 x 0,4 ml 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Intravenózní nebo subkutánní podání. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer, spol. s r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) FRAGMIN m.j. (anti-xa)/4 ml: 16/400/92-A/C FRAGMIN m.j. (anti-xa)/1 ml: 16/400/92-B/C FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml: 16/400/92-C/C FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml: 16/400/92-D/C FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,3 ml: 16/400/92-E/C FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,4 ml: 16/274/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE FRAGMIN m.j. (anti-xa)/4 ml : / FRAGMIN m.j. (anti-xa)/1 ml : / FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml : / FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,2 ml : / FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,3 ml : / FRAGMIN m.j. (anti-xa)/0,4 ml : / DATUM REVIZE TEXTU