Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls136574/2011 a příloha k sp. zn. sukls104745/2009, sukls49838/2010, sukls15112/2011

Transkript

1 Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls136574/2011 a příloha k sp. zn. sukls104745/2009, sukls49838/2010, sukls15112/ NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Methotrexat Ebewe 20 mg/ml, injekční roztok, předplněná injekční stříkačka 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 20 mg (ve formě methotrexatum dinatricum 21,94 mg). Tento léčivý přípravek obsahuje 4,13 mg/ml sodíku (0,18 mmol/ml sodíku). 1 předplněná injekční stříkačka s 0,375 ml injekčního roztoku obsahuje 7,5 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml injekčního roztoku obsahuje 10 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s 0,625 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 12,5 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 0,75 ml injekčního roztoku obsahuje 15 mg methotrexatum 1 předplněná injekční stříkačka s 0,875 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 17,5 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 1 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 20 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 1,125 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 22,5 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 1,25 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 25 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 1,375 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 27,5 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 1,5 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 30 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka. Popis přípravku: čirý, nažloutlý injekční roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Aktivní revmatoidní artritida (RA) u dospělých pacientů, u kterých je indikována léčba antirevmatiky modifikujícími léčbu (DMARD). - Polyartritické formy těžké, aktivní juvenilní idiopatické artritidy (JIA), pokud odpověď na nesteroidní antirevmatika (NSAID) nebyla dostatečná. - Těžké formy psoriasis vulgaris zejména ložiskového typu, které nemohou být dostatečně léčeny konvenční terapií jako je fototerapie, PUVA a retinoidy, a těžká psoriatická artritida. 1/14

2 4.2 Dávkování a způsob podání Methotrexat má být předepsán pouze lékařem, který je dobře seznámen s jeho různými vlastnostmi a mechanismem účinku. Přípravek Methotrexat Ebewe by měl být podáván zdravotnickým personálem. Pokud to klinický obraz pacienta dovolí, může lékař v určitých případech delegovat podávání přípravku na samotného pacienta/tku. V tomto případě je povinností lékaře poučit detailně pacienta/tku o způsobu podání. Methotrexat se podává jednou týdně. Přípravek Methotrexat Ebewe se podává jednou týdně! Pacienti musí být srozumitelně informováni, že přípravek Methotrexat Ebewe se musí podávat jednou týdně! Doporučuje se určit jeden den v týdnu jako den pro injekci. Je potřeba zvážit snížení dávky starším pacientům vzhledem ke snížení funkcí jater a ledvin a vzhledem k nízké folátové rezervě, která se objevuje ve vyšším věku. Dávkování pro pacienty s revmatoidní artritidou Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexatu jednou týdně, podaná subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. V závislosti na individuální aktivitě onemocnění a toleranci pacienta, může být dávka postupně zvyšována po 2,5 mg týdně. Týdenní dávka přípravku Methotrexat Ebewe by neměla přesáhnout 25 mg. Avšak již dávky vyšší než 20 mg/týden mohou být spojeny s významným nárůstem toxicity, zejména supresí kostní dřeně. Odpověď na léčbu je možné očekávat přibližně za 4-8 týdnů. Po dosažení požadovaného terapeutického účinku by měla být dávka postupně snížena až na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickou formou juvenilní idiopatické artritidy Doporučená dávka je mg/m 2 tělesného povrchu (BSA) týdně. V případě nedostatečné odpovědi může být týdenní dávka zvýšena až na 20 mg/m 2 tělesného povrchu týdně. Při zvýšeném dávkování však musí být prováděny pravidelné kontroly častěji. Protože jsou k dispozici jen velmi omezená data k intravenóznímu podávání přípravku dětem a dospívajícím, je parenterální aplikace omezena pouze na subkutánní nebo intramuskulární injekci. Pacienti s JIA by měli být vždy doporučeni na revmatologické oddělení specializující se na léčbu dětí/dospívajících. Použití u dětí do 3 let se nedoporučuje, jelikož nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti u této populace(viz bod 4.4). Dávkování u pacientů s těžkou formou psoriázy a s psoriatickou artritidou Doporučuje se podat parenterálně jednotlivou testovací dávku 5-10 mg jeden týden před zahájením léčby pro vyhodnocení idiosynkratických nežádoucích účinků. Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexatu jednou týdně subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. Dávka má být zvyšována dle potřeby, ale neměla by se překročit maximální týdenní dávka 30 mg methotrexatu. Odpověď na léčbu je obecně možné očekávat za 2-6 týdnů. Po dosažení požadovaného terapeutického účinku by měla být dávka postupně snížena až na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Pacienti s poruchou funkce ledvin Methotrexat by měl být těmto pacientům podáván s opatrností. Dávka má být upravena takto: 2/14

3 Clearance creatininu (ml/min) > 50: 100% dávky 20-50: 50% dávky < 20: methotrexat se nesmí použít. Pacienti s poruchou funkce jater Methotrexat je třeba podávat s velkou opatrností, zejména pacientům se závažným onemocněním jater, současným či vyskytnuvším se v minulosti, zejména pak v důsledku konzumace alkoholu. Pokud je hladina bilirubinu >5 mg/dl (85,5 µmol/l), je methotrexat kontraindikován (viz bod 4.3). Způsob a délka podání Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Přípravek Methotrexat Ebewe je možno podávát jako subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní injekcí. U dospělých se intravenózně podává ve formě bolusu. Celkovou délku léčby stanoví lékař. Léčba revmatické artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, těžké psoriázy a psoriatické artritidy přípravkem Methotrexat Ebewe je dlouhodobá. Revmatoidní artritida Odpověď na léčbu u pacientů s revmatoidní artritidou lze očekávat po 4-8 týdnech. Po přerušení léčby se mohou příznaky vrátit. Těžké formy psoriasis vulgaris a psoriatické artritidy Obecně je možno očekávat odpověď na léčbu za 2-6 týdnů. V závislosti na klinickém obrazu a změnách laboratorních hodnot se v léčbě buď pokračuje, nebo je přerušena. Speciální poznámka Pokud dochází ke změně léčby z perorální na parenterální, může být nezbytné snížit dávku, vzhledem ke kolísavé biologické dostupnosti methotrexatu po perorálním podání. V souladu se současnými doporučeními pro léčbu je potřeba zvážit suplementaci kyselinou folovou nebo folinovou. Je potřeba se vyhnout jakémukoliv kontaktu methotrexatu s kůží a mukózou! V případě kontaminace je potřeba postižené místo okamžitě omýt velkým množstvím vody! Viz.bod 6.6. Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Používejte pouze čiré roztoky bez částic. 4.3 Kontraindikace Přípravek Methotrexat Ebewe je kontraindikován při: - hypersenzitivitě na methotrexat nebo na kteroukoli pomocnou látku, - insuficienci jater (viz bod 4.2), - abusu alkoholu, - insuficienci ledvin (clearance kreatininu nižší než 20 ml/min, viz bod 4.2) - poruše složení krve (dyskrazii) jako je hypoplázie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo výrazná anémie, - závažné, akutní nebo chronické infekci jako je tuberkulóza a HIV, vředy v dutině ústní a aktivní vřed v gastrointestinálním traktu, - těhotenství, kojení (viz bod 4.6), - současném očkování živou vakcínou. 3/14

4 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti musí být srozumitelně informováni, že přípravek Methotrexat Ebewe se podává jednou týdně, ne každý den. Pacienti podstupující léčbu musí být patřičně sledováni, aby byly příznaky možné toxicity nebo nežádoucí účinky rozpoznány a vyhodnoceny s minimální prodlevou. Proto by měl být methotrexat podáván pouze lékařem nebo pod dohledem lékaře se znalostmi a zkušenostmi s antimetabolitovou léčbou. Vzhledem k možnosti závažné nebo dokonce smrtelné toxické reakce, musí být pacient plně informován o rizicích spojených s léčbou i s doporučenými bezpečnostními opatřeními. Dávky nad 20 mg/týdně mohou být nicméně spojeny se zřetelným zvýšením toxicity, zejména s útlumem kostní dřeně. V souvislosti s léčbou methotrexatem, v jejím průběhu nebo krátce po ukončení, byly u lidí hlášeny poruchy plodnosti, oligospermie, menstruační dysfunkce a amenorrhea. Methotrexat také u člověka způsobuje embryotoxicitu, potraty a defekty plodu. Proto je s pacienty/kami ve fertilním věku potřeba prodiskutovat možná rizika spojená s reprodukcí (viz bod 4.6). Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření: Před zahájením léčby methotrexatem nebo jejím obnovení: Kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů a trombocyty, jaterní enzymy, bilirubin, sérový albumin, RTG hrudníku a vyšetření renálních funkcí. Pokud existuje klinická indikace, je potřeba vyloučit tuberkulózu a hepatitidu. Během léčby (minimálně jednou měsíčně po dobu prvních šesti měsíců léčby a každé tři měsíce při delší léčbě): Zvýšená frekvence kontrol musí být zvážena také v případě zvýšení dávky. 1. Vyšetření dutiny ústní a hrdla na slizniční změny. 2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem a trombocyty. Může se objevit náhlá suprese hematopoézy způsobená methotrexatem a to i po zdánlivě bezpečných dávkách. Jakýkoliv hluboký propad v počtu bílých krvinek nebo krevních destiček je signálem pro okamžité vysazení přípravku a zahájení vhodné podpůrné léčby. Pacientům je potřeba doporučit, aby nahlásili jakékoliv příznaky infekce. U pacientů užívajících zároveň hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) musí být bedlivě sledován krevní obraz a počet trombocytů. 3. Vyšetření jaterních funkcí: Zvláštní pozornost je třeba věnovat výskytu toxických účinků na játra. Pokud se vyskytnou abnormality ve vyšetření jaterních funkcí nebo biopsii jater před zahájením léčby nebo v jejím průběhu, nesmí být léčba zahájena, nebo musí být přerušena. Tyto abnormality by se měly vrátit k normálnímu obrazu během dvou týdnů, po nichž může být, po uvážení lékaře, terapie obnovena. Neexistují žádné důkazy podporující použití jaterní biopsie pro monitorování jaterní toxicity u revmatologických indikací. U pacientů s psoriázou je potřeba provedení biopsie jater před a během léčby diskutabilní. Je potřeba provést další výzkumy ke stanovení, zda pravidelná laboratorní vyšetření funkce jater nebo sledování propeptidu kolagenu typu III, stanoví hepatotoxicitu dostatečně. Posouzení má být provedeno individuálně a s diferenciací na pacienty bez a s rizikovými faktory jako např. zvýšená předchozí konzumace alkoholu, přetrvávající zvýšení jaterních enzymů, onemocnění jater v anamnéze, dědičné onemocnění jater v rodinné anamnéze, diabetes mellitus, obezita a signifikantní expozice hepatotoxickým léčivům nebo chemickým látkám v anamnéze a dlouhodobá léčba methotrexatem v kumulativních dávkách 1,5 g či vyšších. 4/14

5 Sledování hodnot jaterních enzymů v séru: Bylo zaznamenáno dočasné zvýšení transamináz na 2 až 3krát vyšší hodnoty, než je horní limit normálního rozmezí u % pacientů. V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby. Vzhledem k možným hepatotoxickým účinkům by během léčby methotrexatem neměly být používány další hepatotoxické léčivé přípravky, pokud to není nezbytně nutné a je potřeba minimalizovat nebo se úplně vyhnout konzumaci alkoholu (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). U pacientů užívajících současně jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) je potřeba pečlivě monitorovat hladiny jaterních enzymů. To je též vyžadováno během současného podávání hematotoxických léčivých přípravků (např. leflunomid). 4. Funkce ledvin by měly být sledovány pomocí funkčního vyšetření ledvin a analýzy moči (viz také bod 4.2 a 4.3): Protože methotrexat je vylučován hlavně ledvinami, může dojít při renální insuficienci ke zvýšeným koncentracím v séru, což může vyvolat závažné nežádoucí účinky. U pacientů s možností snížení renálních funkcí (např. u starých pacientů) by mělo být prováděno častější monitorování. To platí zvláště v případě, kdy jsou léčivé přípravky podávány současně, což může ovlivnit eliminaci methotrexatu, vyvolat poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky) či vést k poruše hematopoezy. Dehydratace může také zesílit toxicitu methotrexatu. 5. Respirační systém: Může se objevit akutní nebo chronická intersticiální pneumonie, která je často spojena s eozinofilií, byly zaznamenány případy úmrtí. Mezi typické příznaky patří dušnost, kašel (zvláště suchý, neproduktivní) a horečka, kvůli níž by měli být pacienti monitorováni při každé návštěvě. Pacienti by měli být informováni o riziku vzniku pneumonie a o tom, aby kontaktovali lékaře ihned, pokud se u nich objeví trvalý kašel nebo dušnost. Methotrexat by měl být vysazen u pacientů s pulmonálními příznaky a mělo by být provedeno důkladné vyšetření (včetně RTG hrudníku) kvůli vyloučení infekce. Pokud je podezření na methotrexatem indukované onemocnění plic, měla by být zahájena léčba kortikosteroidy a léčba methotrexatem by neměla být znovu zahájena. Plicní symptomy vyžadují rychlou diagnózu a přerušení léčby methotrexatem. Pneumonie se může vyskytnout při jakékoliv dávce. 6. Methotrexat může, vzhledem k účinku na imunitní systém, zhoršit odpověď na vakcinaci a ovlivnit výsledky imunologických testů. Zvláštní opatrnost je také nutná při inaktivních, chronických infekcích (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) vzhledem k možnosti jejich aktivace. Současně se nesmí provádět vakcinace živými vakcínami. U pacientů léčených nízkými dávkami methotrexatu se mohou objevit maligní lymfomy a v takovém případě je nutné léčbu přerušit. Pokud se u lymfomu neobjeví zámky spontánní regrese, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu. Pleurální výpotky a ascites by měly být před zahájením léčby methotrexatem drénovány. Toxickými účinky podávání mohou být průjem a ulcerózní stomatitida vyžadující přerušení léčby, jinak se může vyvinout hemoragická enteritida a smrt v důsledku perforace střev. Vitamínové preparáty nebo jiné přípravky obsahující kyselinu folovou či folinovou nebo jejich deriváty mohou snížit účinnost methotrexatu. 5/14

6 7. Podávání dětem <3 roky se nedoporučuje, jelikož pro tuto populaci nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti (viz bod 4.2). Dermatitida vyvolaná zářením a spáleniny vyvolané slunečním zářením se mohou při léčbě methotrexatem znovu objevit (opětovná reakce). Psoriatická poškození se mohou zhoršit během UV ozáření a při současném podávání methotrexátu. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v dávce, což znamená, že je považován za přípravek bez obsahu sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ve studiích na zvířatech způsobila nesteroidní antirevmatika (NSAID) včetně kyseliny salicylové snížení tubulární sekrece methotrexatu a zároveň zvýšení jeho toxicity. V klinických studiích, kde byly pacientům s revmatoidní artritidou podány NSAID a kyselina salicylová jakou souběžná medikace však nebylo pozorováno zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Léčba revmatoidní artritidy těmito léčivy může v průběhu léčby methotrexatem pokračovat, ale pouze pod pečlivým lékařským dohledem. Možnost hepatotoxického působení methotrexatu se zvyšuje při pravidelné konzumaci alkoholu a při současném užívání dalších hepatotoxických léčivých přípravků. Pacienti užívající při léčbě methotrexatem potencionálně hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin a retinoidy) by měli být pečlivě sledováni pro možné zvýšení hepatotoxicity. Během léčby přípravkem Methotrexat Ebewe se vyhněte konzumaci alkoholu. Buďte si také vědomi farmakokinetických interakcí mezi methotrexatem, antikonvulzivy (snížení hladiny methotrexatu v krvi) a 5-fluorouracilem (zvýšený t1/2 5-fluorouracilu). Salicyláty, fenylbutazon, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální kontraceptiva, tetracykliny, deriváty amidopyrinu, sulfonamidy a p-aminobenzoová kyselina vytlačují methotrexat z vazby na sérový albumin a tím zvyšují jeho biologickou dostupnost (nepřímé zvýšení dávky). Probenecid a slabé organické kyseliny mohou také snížit tubulární sekreci methotrexatu a tím rovněž způsobit nepřímé zvýšení dávky. Antibiotika, jako jsou peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou, v ojedinělých případech, snižovat renální clearance methotrexatu, a proto může dojít ke zvýšení sérových koncentrací methotrexatu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou. Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a neabsorbovatelná širokospektrá antibiotika, mohou redukovat intestinální absorpci methotrexatu nebo interferovat s enterohepatální cirkulací methotrexatu inhibicí intestinální flóry nebo supresí bakteriálního metabolismu. Při léčbě přípravky, jejichž nežádoucí účinky zahrnují útlum činnosti kostní dřeně (např. sulfonamidy, trimetoprim/sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), je potřeba zvážit riziko prohloubení poruchy hematopoezy během léčby methotrexatem. Současné podávání přípravků, které mohou vyvolat nedostatek folátu (např. sulfonamidy, trimetoprim/sulfamethoxazol), může vést ke zvýšené toxicitě methotrexatu. Proto je potřeba věnovat zvláštní pozornost pacientům s již existující deficiencí kyseliny listové. Na druhou stranu, současné podávání přípravků s obsahem kyseliny folinové nebo vitamínových přípravků s obsahem kyseliny folové nebo jejích derivátů, může snižovat účinnost methotrexatu. Při souběžném podávání přípravku Methotrexat Ebewe a základní léčby příslušného onemocnění (např. sloučeninami zlata, penicilaminem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem, azathioprinem, cyklosporinem) se obecně neočekává zvýšení toxických účinků methotrexatu. Inhibitory protonové pumpy Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést k interakcím: Současné podávání methotrexatu a omeprazolu vedlo k prodloužené renální eliminaci 6/14

7 methotrexatu. Kombinace s pantoprazolem byla v jednom případě hlášena inhibice renální eliminace metabolitu 7-hydroxymethotrexatu s myalgií a třesem. Kombinace methotrexatu a sulfasalazinu může zvýšit účinnost methotrexatu, ale vzhledem k inhibici syntézy kyseliny listové sulfasalazinem může zároveň vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků, které byly pozorovány jen v ojedinělých případech v průběhu několika klinických studií. Methotrexat může snížit clearance theofylinu. Proto při souběžné léčbě methotrexatem má být sledována hladina theofylinu v krvi. Pacienti by se měli během léčby methotrexatem vyvarovat nadměrné konzumaci nápojů obsahujících kofein nebo theofylin (káva, nápoje obsahující kofein, černý čaj), jelikož účinek methotrexatu může být snížen vzhledem k možné interakci mezi methotrexatem a methylxanthiny na adenosinových receptorech. Kombinace methotrexatu a leflunomidu může zvýšit riziko pancytopenie. Methotrexat vede ke zvýšení plazmatických hladin merkaptopurinů. Proto jejich kombinace může vyžadovat úpravu dávkování. Zejména v případě ortopedických operací, u nichž je vysoké riziko infekce, je potřeba používat kombinaci methotrexat imunomodulancia s opartností. V souvislosti s léčbou jinými cytostatiky je potřeba zvážit opožděnou clearance methotrexatu. Vzhledem k možným účinkům na imunitní systém může methotrexat zkreslovat výsledky vakcinace a vyšetření (imunologické testy ke zjištění imunitní odpovědi). Během léčby methotrexatem nesmí být provedena vakcinace živými vakcínami (viz bod 4.3). 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Podávání methotrexatu je během těhotenství kontraindikováno (viz bod. 4.3). Ve studiích na zvířatech vykázal methotrexat reprodukční toxicitu, zejména během prvního trimestru (viz bod 5.3) Bylo prokázáno, že methotrexat je pro člověka teratogenní; byly hlášeny případy smrti plodu a/nebo kongenitální abnormality. Vystavení omezeného počtu těhotných žen (42) jeho účinkům vyústilo ve zvýšený výskyt (1:14) malformací (kraniální, kardiovaskulární a končetinové). Pokud došlo k vysazení methotrexatu před početím, hlášená těhotenství byla normální. Před zahájením terapie metotrexatem musí být u žen v reprodukčním věku spolehlivými metodami vyloučeno těhotenství, např. těhotenským testem. Ženy nesmí otěhotnět v průběhu léčby methotrexatem a pacienti v produktivním věku (ženy a muži) musí tudíž během podávání přípravku Methotrexat Ebewe a minimálně 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.4). Pokud ženy během tohoto období otěhotní, musí být provedena lékařská konzultace ohledně možného rizika nežádoucích účinků na dítě souvisejících s léčbou methotrexatem. Jelikož může být methotrexat genotoxický, doporučuje se všem ženám, které si přejí otěhotnět, konzultace v genetické poradně, pokud možno už před léčbou, a muži by měli před zahájením léčby vyhledat doporučení o možnosti uchování spermií. Kojení: Jelikož je methotrexat vylučován do mateřského mléka a může mít toxické účinky na kojené dítě, je léčba během kojení kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je použití léčiva během kojení nezbytné, je potřeba kojení před léčbou ukončit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Během léčby se mohou vyskytnout nežádoucí účinky na centrální nervový systém jako je únava a závrať, přípravek Methotrexat Ebewe má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Výskyt a závažnost nežádoucích účinků závisí na výši dávky a frekvenci podávání přípravku Methotrexat Ebewe.Jelikož se však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytnout i při nízkých dávkách, je nezbytné, aby lékař monitoroval pacienta pravidelně v krátkých intervalech. Pokud dojde k rozpoznání nežádoucích účinků včas, je většina z nich reverzibilní. Pokud se takový nežádoucí účinek vyskytne, je potřeba snížit dávku nebo přerušit léčbu a přijmout protiopatření (viz 7/14

8 bod 4.9). Pokračování léčby je potřeba provést s opatrností, po pečlivém vyhodnocení nezbytnosti léčby a se zvýšenou opatrností vzhledem k možnému znovuobjevení toxicity. Četnost nežádoucích účinků v této tabulce je definována takto: velmi časté( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), s neznámou četností (nemůže být stanoveno z dostupných údajů). Další podrobnosti jsou uvedeny v následující tabulce. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Mohou se objevit následující nežádoucí účinky: Po intramuskulární aplikaci methotrexatu se mohou v místě vpichu příležitostně vyskytnout nežádoucí účinky (pocit pálení) nebo poškození (sterilní absces, rozpad tukové tkáně). Subkutánní podání methotrexatu vykazuje dobrou lokální toleranci. Doposud se vyskytly pouze mírné kožní reakce a jejich počet se v průběhu léčby snižuje. Infekce a infestace* Srdeční poruchy Poruchy krve a lymfatického systému * Poruchy imunitního systému* Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému * velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné Leukocytopenie, trombocytopenie, anemie Bolest hlavy, únava, ospalost Pancytopenie, agranulocyóza, poruchy hematopoézy Vertigo, zmatenost, deprese, záchvaty Perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda Megaloblastická anemie Vážné poruchy vidění, změny nálad Sepse, oportunní infekce (v některých případech mohou být fatální), infekce způsobené cytomegalovirem Případy vážné suprese kostní dřeně, aplastická anémie, lymfadenopatie, lymfoproliferativ ní poruchy (částečně reverzibilní), eosinofílie a neutropenie Imunosuprese, hypogamaglobulinemie nespavost Bolest, svalová slabost nebo parestezie končetin, změny ve vnímání chutí 8/14

9 (kovová chuť), meningismus (paralýza zvracení), akutní aseptická meningitida Poruchy oka Poruchy vidění Konjunktivitida, retinopatie Poruchy ucha a labyrintu Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Plicní komplikace spojené s intersticiální alveolitidou/pneumoni í a s tím spojená úmrtí (nezávislé na dávce a délce léčby methotrexatem). Typickými symptomy jsou: pocit nemocnosti; suchý, dráždivý kašel; dušnost progredující do klidové dyspnoe, bolest na hrudi, horečka. Pokud je Ojedinělé případy výskytu lymfomu, v některých případech reverzibilního po ukončení léčby methotrexatem. V nedávné studii nebylo možné stanovit, zda léčba methotrexatem zvyšuje výskyt lymfomů Plicní fibróza Hypotenze, trombembolické příhody (včetně arteriální a cerebrální trombózy, tromboflebitida, hluboká žilní trombóza, trombóza retinální žíly, plicní embolie). Faryngitida, apnoe, astma bronchiale Pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, dušnost, chronická obstrukční choroba plicní. Infekce včetně pneumonie. Pleurální výpotek 9/14

10 Gastrointestinální poruchy* Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Ztráta chuti k jídlu, nauzea, zvracení, bolest břicha, zánět a ulcerace mukóz v ústech a hrdle (zejména během prvních hodin po podání přípravku Methotrexat Ebewe). Stomatitida, dyspepsie Zvýšení hodnot jaterních enzymů (ALT, AST, alkalická fosfatáza a bilirubin). podezření na tyto komplikace, je nutné léčbu přípravkem Methotrexat Ebewe okamžitě ukončit a vyloučit infekci (včetně pneumonie). Průjem (zejména během prvních hodin po podání přípravku Methotrexat Ebewe). Exantém, erytém, svědění Gastrointestinální vředy a krvácení. Tuková degenerace jater, fibróza a cirhóza (vyskytují se často i při pravidelném sledování a normálních hladinách jaterních enzymů); metabolismus jako u diabetiků; snížení hladiny sérového albuminu. Kopřivka, fotosensibilita, zvýšená pigmentace kůže, vypadávání vlasů, zvýšení počtu revmatických uzlíků, herpes zoster, bolestivé léze psoriatických plaků; závažné toxické reakce: vaskulitida, Enteritida, melena, gingivitis, malabsorpce Akutní hepatitida a hepatotoxicita. zvýšená pigmentace nehtů, akné, petechie, ekchymózy, erythema multiforme, kožní erytematózní vyrážky. Hematemeza, toxické megakolon Reaktivace chronické hepatitidy, akutní degenerace jater. Dále byla pozorována herpetická hepatitida spojená s jaterní insuficiencí (viz také poznámka k biopsii jater v bodě 4.4). Akutní paronychium, furunkulóza, telangiektázie. Dále byly hlášeny nokardióza, histoplazmóza a kryptokoková mykóza a roztroušený herpes simplex. Alergická vaskulitida, hidradenitida. 10/14

11 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Poruchy reprodukčního systému a prsu herpetiformní kožní projevy, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom). Artralgie, myalgie, osteoporóza Zánět a ulcerace močového měchýře (někdy s hematurií), dysurie. Závažné alergické reakce vedoucí k anafylaktickému šoku. Zánět a ulcerace vaginy. Zátěžové zlomeniny Selhání ledvin, oligurie, anurie, azotemie Proteinurie Horečka, porucha hojení ran Ztráta libida, impotence, oligospermie, menstruační poruchy, vaginální výtok, neplodnost 4.9 Předávkování a) Příznaky předávkování Toxické účinky methotrexatu ovlivňují hlavně hematopoetický a gastrointestinální systém. Příznaky zahrnují leukocytopenii, trombocytopenii, anemii, pancytopenii, neutropenii, útlum kostní dřeně, mukozitidu, stomatitidu, ulcerace v ústech, nauzeu, zvracení, ulcerace v gastrointestinálním traktu a gastrointestinální krvácení. Někteří pacienti nevykázali žádné příznaky předávkování. Byly hlášeny případy úmrtí následkem sepse, septického šoku, selhání ledvin a aplastické anémie. b) Léčba předávkování Specifickým antidotem pro neutralizaci toxických nežádoucích účinků methotrexatu je kalciumfolinát. Při náhodném předávkování by měla být podána intravenózně nebo intramuskulárně během jedné hodiny dávka kalciumfolinátu, která odpovídá nebo je vyšší než dávka methotrexatu a v podávání by se mělo pokračovat, dokud sérové hladiny methotrexatu neklesnou pod 10-7 mol/l. V případech masivního předávkování by měla být zajištěna hydratace a alkalizace moči jako nezbytná prevence precipitace methotrexatu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Hemodialýza ani 11/14

12 peritoneální dialýza nezlepšuje eliminaci methotrexatu. Účinná clearance methotrexatu byla pozorována při akutní intermitentní hemodialýze vysokoprůtokovým dialyzátorem. U pacientů s revmatoidní artritidou, polyartritickou juvenilní idiopatickou artritidou, psoriatickou artritidou nebo psoriasis vulgaris snižuje podání kyseliny folové nebo folinové toxicitu methotrexatu (gastrointestinální příznaky, zánět mukózy v ústech, vypadávání vlasů a zvýšení hladin jaterních enzymů), viz bod 4.5. Před použitím přípravků s obsahem kyseliny listové (folové) se doporučuje zjistit hladinu vitaminu B 12, jelikož kyselina listová může maskovat jeho nedostatek, zejména u pacientů nad 50 let. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: analogy kyseliny listové. ATC kód: L01BA01 Methotrexat je antagonista kyseliny listové a patří do skupiny cystostatik označovaných jako antimetabolity. Působí kompetitivní inhibici enzymu dihydrofolát reduktázy a tím inhibuje syntézu DNA. Zatím není známo, zda je účinnost methotrexatu v léčbě psoriázy, psoriatické artritity a chronické polyartritidy vyvolána protizánětlivým nebo imunosupresivním účinkem a v jaké míře přispívá methotrexatem indukované zvýšení extracelulární hladiny adenosinu v zánětlivém místě k těmto účinkům. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je methotrexat absorbován z gastrointestinálního traktu. Pokud je podáván v nízkých dávkách (7,5 mg/m 2 až 80 mg/ m 2 tělesného povrchu), má průměrnou biologicku dostupnost přibližně 70%, i když jsou možné jak interindividuální tak intraindividuální odchylky, (25-100%). Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo za 1-2 hodiny. Subkutánní, intravenózní a intramuskulární podání vykázalo podobnou biologickou dostupnost.přibližně 50% methotrexatu se váže na plazmatické proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké koncentrace ve formě polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při nízkých dávkách přechází methotrexat v minimálním množství do mozkomíšního moku; při vysokých dávkách (300 mg/kg tělesné hmotnosti) byly v likvoru nalezeny koncentrace mezi 4 a 7 µg/ml. Konečný eliminační poločas je v průměru 6 až 7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3 až 17 hodin). Biologický poločas může být prodloužen až čtyřikrát u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites). Přibližně 10% podané dávky methotrexatu je metabolizováno intrahepatálně. Hlavním metabolitem je 7-hydroxymethotrexat. Vylučování probíhá hlavně v nezměněné formě primárně ledvinami glomerulární filtrací a aktivní sekrecí v proximálním tubulu. Přibližně 5 až 20% methotrexatu a 1 až 5% 7-hydroxymethotrexatu je vylučováno žlučí. Dochází k výraznému enterohepatálnímu oběhu. Při renální insuficienci je eliminace významně prodloužena. Není známo, zda hepatální insuficience vyvolává snížení eliminace methotrexatu. Methotrexat prochází placentou u potkanů a opic. 12/14

13 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Chronická toxicita Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů ukázaly toxický účinek ve formě gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity. Mutagenní a karcinogenní potenciál Dlouhodobé studie u potkanů, myší a křečků neukázaly žádný tumorigenní potenciál methotrexatu. Methotrexat vyvolává genové a chromozomální mutace jak in vitro, tak in vivo. U člověka se předpokládá mutagenní účinek. Reprodukční toxicita Teratogenní účinek byl zjištěn u čtyř druhů (potkani, myši, králíci, kočky). U opic druhu rhesus se nevyskytly žádné malformace srovnatelné s člověkem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný Hydroxid sodný k úpravě ph Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Přípravek musí být použit okamžitě po otevření.. Viz bod Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Přípravek Methotrexat Ebewe je dostupný v předplněných injekčních stříkačkách o objemu-1,25 ml (pro 0,375 ml, 0,5 ml a 0,75 ml) 2,25 ml (pro 1 ml, 1,25 ml a 1,5ml) a 3 ml (pro 1,5 ml) z bezbarvého skla (typu I dle Ph.Eur) s elastomerovým krytem hrotu a elastomerovou pístovou zátkou. Jedna krabička obsahuje 1, 4, 5, 6 12 nebo 30 předplněných injekčních stříkaček s obsahem 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml a 1,5 ml injekčního roztoku, jednorázové injekční jehly a tampóny napuštěné alkoholem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 13/14

14 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Zacházení s přípravkem a jeho likvidace musí být provedeny v souladu s místními požadavky pro cytotoxické přípravky. Těhotné zdravotnické pracovnice nesmí s přípravkem Methotrexat Ebewe zacházet a/nebo jej podávat. K jednorázovému použití. Všechen nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické látky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG Mondseestrasse Unterach Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/682/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /14