Příloha I. Seznam názvů léčivých přípravků, léková forma, síla, způsob podání, držitelé rozhodnutí o registraci v členských státech

Transkript

1 Příloha I Seznam názvů léčivých přípravků, léková forma, síla, způsob podání, držitelé rozhodnutí o registraci v členských státech 1

2 Členský stát Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Síla Léková forma Způsob podání (v EHP) Belgie Francie Nizozemsko Velká Británie Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Alliance Pharmaceuticals Ltd Avonbridge House 2 Bath Road, Chippenham Wiltshire, SN15 2BB United Kingdom Deseril 1 mg Obalená tableta Perorální podání DESERNIL 1,65 mg Tableta Perorální podání Deseril 1 mg Tableta Perorální podání Deseril tablety 1 mg 1 mg Tableta Perorální podání 2

3 Příloha II Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci 3

4 Vědecké závěry Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků obsahujících methysergid (viz příloha I) Methysergid je námelový alkaloid, poprvé popsaný v klinické praxi v roce Methysergid se váže s různou afinitou na řadu serotonergních receptorů (receptorů 5-HT). Zejména se váže na receptor 5HT 2B, jehož je antagonistou. Existuje řada farmakologických drah, jejichž prostřednictvím může methysergid účinkovat při prevenci migrény, některé údaje např. podporují význam antagonizace 5-HT 2B receptoru v rámci profylaxe migrény. Methysergid je v současnosti indikován při profylaxi migrenózní bolesti hlavy, klastrové bolesti hlavy a také při léčbě průjmu způsobeného karcinoidem (konkrétní znění indikace se může u jednotlivých přípravků lišit). Přípravky obsahující methysergid jsou v současnosti registrovány v těchto zemích EU: Belgii, Francii, Nizozemsku a Spojeném království. V rámci francouzského vnitrostátního farmakovigilančního přezkumu v roce 2011 byly v souvislosti s léčivými přípravky obsahujícími methysergid hlášeny závažné případy valvulopatie a plicní, pleurální a retroperitoneální fibrózy. Na základě toho Francie dospěla k názoru, že poměr přínosů a rizik přípravků obsahujících methysergid by měl být přezkoumán, a předložila tuto záležitost k přezkoumání podle článku 31 směrnice 2001/83/ES. Účinnost Výbor CHMP zvážil veškeré dostupné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti methysergidu. Pro indikaci profylaxe migrény byly předloženy údaje z randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií 1, 2, 3, 4. Výsledky těchto studií naznačují účinnost methysergidu v porovnání s placebem při profylaxi migrény. Kromě toho byly předloženy další studie porovnávající methysergid s placebem nebo srovnávacími léčivými přípravky. Některé z těchto studií rovněž prokázaly v uvedené indikaci účinnost methysergidu oproti placebu 5, 6, 7. Výbor CHMP zdůraznil, že na tyto výsledky je nutno nahlížet obezřetně, protože dané studie jsou zastaralé a obecně v nich nebyly použity současné aktuální metody 8. Výbor CHMP také konstatoval, že methysergid je zařazen do nejnovějších doporučení pro preventivní léčbu migrény Evropské federace neurologických společností (EFNS, 2009) 9 jako léčivo třetí volby v rámci profylaxe migrény pouze pro krátkodobé použití a do nejnovějších francouzských doporučení z roku 2013 pro profylaxi migrény jako stupeň B či C (pravděpodobně účinný) 10. Vzhledem k veškerým dostupným údajům je výbor CHMP toho názoru, že existují určité důkazy o klinicky významné účinnosti methysergidu v rámci profylaktické léčby závažné a vysilující migrény. 1 Lance JW et al. An evaluation of methysergide in the prevention of migraine and other vascular headaches. Med J Aust 1963: Pedersen E, Møller CE. Methysergide in migraine prophylaxis. Clin Pharmacol Ther 19667(4): Ryan RE. Double-blind crossover comparison of BC-105, methysergide, and placebo in the prophylaxis of migraine headache. Headache 19688(3): Shekelle RB, Ostfeld AM. Methysergide in the migraine syndrome. Clin Pharmacol Ther 19645: Curran DA, Lance JW. Clinical trial of methysergide and other preparations in the management of migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1964; 27: Southwell N, Williams J, Mackenzie I. Methysergide In The Prophylaxis Of Migraine. Lancet 1964 Jul 3; Whewell J. Methysergide in prophylaxis of migraine: a clinical trial in general practice. Br Med J 1966; 2(5510): Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of migraine. CPMP/EWP/788/01 Rev. 1 (2007) 9 Evers S, Afra J, Frese A et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol Sep;16(9): Lanteri-Minet M et al. Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l adulte et chez l enfant. Rev Neurol (Paris) Jan;169(1): doi: /j.neurol Epub 2012 Dec 13. 4

5 S ohledem na indikaci klastrová bolest hlavy odkázal žadatel na přezkum 11, který naznačil profylaktickou účinnost methysergidu, konkrétně u epizodické formy klastrové bolesti hlavy, a na studii 12, ve které 69 % pacientů trpících klastrovými bolestmi hlavy udávalo dobré až vynikající výsledky. Dvě studie, jedna observační a jedna prospektivní, přinesly méně přesvědčivé důkazy 13, přičemž přibližně 26 % pacientů vykazovalo uspokojivé, dobré nebo vynikající výsledky. V novějším přezkumu 14 byly methysergid a verapamil citovány jako nejprospěšnější léčby epizodické formy klastrové bolesti hlavy. Výbor CHMP konstatoval, že důkazy o účinnosti methysergidu jako profylaktické léčby klastrové bolesti hlavy získané z klinických studií jsou méně přesvědčivé než důkazy pro profylaxi migrény a že většina studií měla řadu omezení. Výbor CHMP dále konstatoval, že methysergid je zařazen jako léčba druhé volby do nejnovějších doporučení pro preventivní léčbu klastrové bolesti hlavy EFNS (2006) 15 a že je také zahrnut do seznamu preventivních terapií klastrové bolesti hlavy v nedávno zveřejněných pokynech 16, 17, 18. Výbor CHMP dále uvedl, že methysergid je odborníky doporučován jako záchranná léčba, vyhrazená pro pacienty, u nichž jiné způsoby léčby selhaly. Na podporu účinnosti methysergidu při léčbě průjmu způsobeného karcinoidem nebyly předloženy žádné údaje, a účinnost v této indikaci proto není pokládána za prokázanou. S ohledem na to vzal výbor CHMP v úvahu i skutečnost, že jeden z držitelů rozhodnutí o registraci přípravků, u nichž je tato indikace schválena, informoval výbor CHMP o svém záměru indikaci průjem způsobený karcinoidním syndromem dobrovolně stáhnout. Výbor CHMP vzal na vědomí doporučení vědecké poradní skupiny (SAG), která byla svolána v září 2013 a v rámci které odborníci na základě svých klinických zkušeností prodiskutovali, zda je možné definovat populaci, v níž by existovala terapeutická potřeba perorálních přípravků obsahujících methysergid, pokud byla standardní léčba v těchto indikacích neúčinná. Na základě klinických zkušeností odborníků na bolesti hlavy byla vědecká poradní skupina toho názoru, že v populaci trpící migrénou a klastrovými bolestmi hlavy je podíl osob, u kterých předchozí léčba selhala a u kterých se léčba methysergidem zdá být přínosná, malý. Výbor CHMP dále zohlednil intervence obdržené během hodnocení od třetích stran (pacientů i zdravotnických pracovníků), které poukazovaly na význam zachování dostupnosti tohoto přípravku pro populaci, která je sice malá, ale má pro toto vysilující onemocnění jen málo terapeutických alternativ nebo vůbec žádné. Bezpečnost Výbor CHMP zvážil za účelem hodnocení bezpečnosti methysergidu údaje z literatury i z bezpečnostní databáze, včetně spontánních hlášení a zpráv z literatury. 11 Kudrow L. Cluster Headache Mechanisms and management. 1 ed. Oxford: Oxford University Press; Lovshin LL. Use of methysergide in the treatment of extracranial vascular headache. The Journal of Head and Face Pain 1963;3(3): Krabbe A. Limited efficacy of methysergide in cluster headache. A clinical experience. Cephalalgia 1989;9 (SUPPL. 10): Pradalier A, Baudesson G, Vincent D, Imberty-Campinos C. Treatment of the cluster headache. Rev Med Interne 2001;22(2): May A, Leone M, Afra J et al. EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias. Eur J Neurol Oct;13(10): MacGregor EA, Steiner TJ, Davies PTG. Guidelines for All Healthcare Professionals in the Diagnosis and Management of Migraine, Tension-Type, Cluster and Medication-Overuse Headache. British Association for the Study of Headache 2010(3rd edition (1st revision)). 17 Sarchielli P. XI Congress of the International headache society. Expert Opin Pharmacother 2004;5(4): Bendtsen L, Birk S, Kasch H et al. Reference programme: Diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain. Danish Headache Society. J Headache Pain 2012;13(Suppl 1):S1- S29. 5

6 Ukázalo se, že míra incidence valvulární a plicní fibrózy u pacientů léčených methysergidem je podobná jako v obecné populaci 19, 20, 21, 22. Tyto výsledky je nicméně nutné brát obezřetně, protože metody detekce fibrózy používané v těchto studiích nejsou dostatečně citlivé, zejména u valvulární fibrózy. Skutečná míra incidence může být podhodnocena a riziko fibrózy je pravděpodobně vyšší. Co se týče rizika retroperitoneální fibrózy, existují důkazy o zvýšeném riziku u pacientů léčených methysergidem (200 oproti 1,3 na pacientů) 23, 24. Zdá se, že stávající údaje ukazují, že rozvoj fibrózy nezávisí na věku pacienta. Rozvoj fibrózy navíc zřejmě koreluje s dobou trvání léčby, protože u většiny pacientů se fibrotické příhody objevily po dlouhodobé terapii (minimálně po jednom roce léčby). Byly nicméně hlášeny i případy u léčby trvající méně než šest měsíců, takže výskyt fibrózy nelze vyloučit ani u krátkodobé léčby. Většina pacientů (92,4 %), u kterých se fibróza rozvinula, dostávala denní dávky methysergidu v mezích současných doporučení ( 6 mg/den). Vzhledem k počtu hlášených případů fibrózy a pravděpodobně podhodnocenému hlášení nelze riziko fibrotických reakcí souvisejících s methysergidem vyloučit. Výbor CHMP konstatoval, že fibróza může být život ohrožující příhodou a že některé z hlášených retroperitoneálních fibrotických reakcí byly velmi závažné (fibróza ureterů, bilaterální stentování ureterů, bilaterální nefrostomie atd.). Výbor CHMP konstatoval, že vysvětlení mechanismu fibrózy se zdá dobře opodstatněné a dobře zapadá do známých souvislostí použití methysergidu a fibrózy hlášených v souvislosti s onemocněním srdečních chlopní od poloviny 60. let 20. století. Protože se má za to, že fibrotické reakce souvisejí s trvalou agonistickou aktivací receptoru 5-HT2B, dlouhodobá léčba methysergidem vystaví pacienty možnému riziku tkáňové fibrózy prostřednictvím jeho hlavního aktivního metabolitu, methylergometrinu. Nelze proto vyloučit možnou příčinnou souvislost mezi fibrotickými reakcemi a methysergidem. Výbor CHMP vzal v úvahu názor vědecké poradní skupiny, která doporučila přijetí některých opatření k minimalizaci rizika fibrotických reakcí při předepisování methysergidu. Mezi tato opatření patří omezená doba trvání léčby, optimální dávka léčby, dohled specialisty a informace pro předepisující lékaře a organizace pacientů. Vědecká poradní skupina byla také toho názoru, že pacienti by měli být při zahájení léčby a poté každých šest měsíců po dobu trvání léčby vyšetřeni (prostřednictvím ultrazvuku srdce, abdominální magnetické rezonance a testů plicních funkcí), aby bylo možné odhalit veškeré případy fibrózy dříve, než dojde k závažným a potenciálně ireverzibilním reakcím. Celkově byl výbor CHMP toho názoru, že methysergid se zdá být přínosný v malé populaci pacientů trpících migrénou a klastrovou bolestí hlavy. Vzhledem k prokázanému riziku fibrózy by nicméně měla být zavedena odpovídající opatření k minimalizaci rizik. Indikace by měla být omezena na pacienty s funkčním postižením, u kterých selhaly jiné způsoby léčby. Výbor CHMP také doporučil, aby léčbu methysergidem zahajovali a dohlíželi na ni specializovaní lékaři se zkušenostmi s léčbou migrény a klastrových bolestí hlavy. Do informací o přípravku by měla být zařazena upozornění ohledně rizika fibrózy spolu s opatřeními pro monitorování pacientů z hlediska rozvoje fibrózy a předepisující lékaři a pacienti by měli být v tomto směru informováni také pomocí vzdělávacích materiálů. 19 Bana DS, MacNeal PS, LeCompte PM. Cardiac murmurs and endocardial fibrosis associated with methysergide therapy. Am Heart J 1974;88(5): Steffensen C, Maegbaek ML, Laurberg P, Andersen M, Kistorp CMN, Norrelund H, et al. Heart valve disease among patients with hyperprolactinemia: A nationwide population-based cohort study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012;97(5): Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998;18(7): Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;174(7): Graham JR, Suby HI, LeCompte PR, Sadowsky NL. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache. N Engl J Med 1966;274(7): van Bommel EFH, Jansen I, Hendriksz TR, Aarnoudse ALHJ. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: Prospective evaluation of incidence and clinicoradiologic presentation. Medicine (GBR) 2009;88(4):

7 Poměr přínosů a rizik Po zvážení veškerých údajů předložených držitelem rozhodnutí o registraci v písemné podobě dospěl výbor CHMP k závěru, že poměr přínosů a rizik je příznivý u: profylaktické léčby závažné úporné migrény (s aurou či bez ní) s funkčním postižením u dospělých. Methysergid je určen k použití pouze po neúspěšné léčbě jinými standardními třídami léčiv dostatečně dlouhého trvání (minimálně 4 měsíce) v maximální tolerované dávce, přičemž za neúspěšnou léčbu se považuje závažná nesnášenlivost nebo kontraindikace léčiva první linie. Methysergid není účinný při léčbě již probíhajícího záchvatu migrény. profylaktické léčby epizodické a chronické klastrové bolesti hlavy u dospělých. U pacientů by před nasazením methysergidu mělo dojít k selhání minimálně 2 tříd léčiv. Minimální doba trvání léčby před vytvořením závěru o jejím selhání jsou 2 měsíce. To platí za předpokladu, že v informacích o přípravku budou zahrnuta schválená upozornění a provedeny další změny a že budou přijata další opatření k minimalizaci rizik. Ohledně indikace léčba průjmu způsobeného karcinoidem dospěl výbor CHMP k názoru, že poměr přínosů a rizik je negativní, protože existuje jasně prokázané riziko fibrózy, ale nejsou k dispozici žádné důkazy o přínosech. 7

8 Zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci Vzhledem k tomu, že: výbor CHMP zvážil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES u léčivých přípravků obsahujících methysergid, výbor přezkoumal veškeré dostupné údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti léčivých přípravků obsahujících methysergid, zejména s ohledem na riziko fibrotických reakcí, výbor byl toho názoru, že příčinná souvislost mezi methysergidem a fibrotickými reakcemi je na základě dostupných údajů (zejména co se týče retroperitoneální fibrózy) pravděpodobná. Takové nežádoucí účinky mohou být závažné a v některých případech ireverzibilní a potenciálně fatální, výbor konstatoval, že neexistují důkazy o účinnosti methysergidu v rámci léčby průjmu způsobeného karcinoidem, a proto je možný přínos pro pacienty v této indikaci převýšen zjištěným rizikem, výbor byl toho názoru, že existují určité důkazy o klinicky významné účinnosti methysergidu v rámci profylaktické léčby závažné, vysilující migrény a klastrové bolesti hlavy, pro které existuje jen omezené množství terapeutických alternativ. Navíc mohou být zavedena opatření k minimalizaci rizika fibrózy, výbor CHMP byl proto toho názoru, že poměr přínosů a rizik přípravků obsahujících methysergid: je příznivý u profylaktické léčby závažné úporné migrény (s aurou či bez ní) s funkčním postižením u dospělých. Methysergid je určen k použití pouze po neúspěšné léčbě jinými standardními třídami léčiv dostatečně dlouhé doby trvání (minimálně 4 měsíce) v maximální tolerované dávce, přičemž za neúspěšnou léčbu se považuje závažná nesnášenlivost nebo kontraindikace léčiva první linie. Methysergid není účinný při léčbě již probíhajícího záchvatu migrény. To platí za předpokladu zavedení doporučených opatření k minimalizaci rizik, je příznivý u profylaktické léčby epizodické a chronické klastrové bolesti hlavy u dospělých. U pacientů by před nasazením methysergidu mělo dojít k selhání minimálně 2 tříd léčiv. Minimální doba trvání léčby před vytvořením závěru o jejím selhání jsou 2 měsíce. To platí za předpokladu zavedení doporučených opatření k minimalizaci rizik, není příznivý u léčby průjmu způsobeného karcinoidem. Podle článku 116 směrnice 2001/83/ES proto výbor CHMP doporučuje změnu podmínek rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující methysergid uvedené v příloze I. 8

9 Příloha III Dodatky k příslušným částem souhrnu údajů o přípravku a příbalovým informacím Poznámka: Tento souhrn údajů o přípravku a příbalová informace jsou výsledkem referral procedury ( přezkoumání). Informace o přípravku mohou být následně aktualizovány kompetentními orgány členského státu, a to dle potřeby ve spolupráci s referenčním členským státem, a v souladu s postupy uvedenými v kapitole 4, hlavy III směrnice 2001/83/ES. Stávající informace o přípravku budou upraveny (vložením, náhradou nebo odstraněním textu dle potřeby), aby odpovídaly následujícímu nově schválenému znění. 9

10 I. Souhrn údajů o přípravku 4.1 Terapeutické indikace [Tento bod bude mít následující znění.] Profylaktická léčba těžké, úporné migrény (s aurou nebo bez ní) s funkční invaliditou u dospělých. [Smyšlený název] smí být použit pouze po selhání léčby standardními přípravky jiných tříd (viz bod 4.4) podávanými po dostatečně dlouhou dobu (alespoň 4 měsíce), a to v maximální tolerované dávce. Za selhání léčby se považuje i závažná intolerance nebo kontraindikace léčby první volby. [Smyšlený název] není účinný v léčbě již vzniklého záchvatu migrény. Profylaktická léčba epizod a chronické cluster headache (erytroprosopalgie, Hortonův syndrom) u dospělých. Před nasazením methysergidu musí u pacientů dojít k selhání léků alespoň 2 tříd (viz bod 4.4). Minimální délka léčby před konstatováním selhání je 2 měsíce. 4.2 Dávkování a způsob podání [Tento bod musí být změněn tak, aby odrážel následující text.] Léčbu methysergidem musí zahájit a dozorovat specializovaný lékař, který má zkušenosti s léčbou migrén a cluster headache (požadavky na monitorování specialistou viz bod 4.4). Léčbu lze zahájit až po vyšetření pacienta, zda nemá nějaké preexistující fibrotické stavy. Po zahájení léčby je v šestiměsíčních intervalech nutné kontrolovat, zda se neobjeví známky fibrózy a znovu posoudit přínos a riziko léčby u daného pacienta. Dávkování Dospělí Profylaxe migrén Počáteční dávka je jedna tableta (1-1,65 mg) denně s jídlem. Dávku lze postupně zvyšovat (s rozdělením do více dávek denně), dokud není dosaženo optimální hodnoty. Maximální dávka nemá překročit 6 mg na den. Kontinuální podávání nesmí trvat déle než šest měsíců. Mezi cykly musí být interval alespoň 4 týdnů. Cluster headeches U epizodické cluster headache se délka léčby upravuje podle obvyklé délky epizod, které za normálních okolností nebývají delší než 2 nebo 3 měsíce. Maximální dávka nemá překročit 6 mg na den. Při chronické cluster headache je terapeutická dávka za normálních okolností 6 mg, někdy však mohou být nutné vyšší dávky. Kontinuální podávání nemá trvat déle než šest měsíců. Mezi cykly musí být interval alespoň 4 týdnů. Pediatrická populace [Smyšlený název] se v pediatrické populaci neužívá. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití [Tento bod musí být změněn tak, aby odrážel následující text.] 10

11 Methysergid lze vzhledem k závažnému bezpečnostnímu riziku (zejména fibrózní reakce) používat až po selhání jiné léčby. - Při profylaktické léčbě těžké úporné migrény lze zvážit přípravky z řady jiných tříd (např. betablokátory, antikonvulziva, blokátory kalciových kanálů nebo tricyklická antidepresiva). - Před profylaktickou léčbu epizodické a chronické cluster headache je třeba vyzkoušet alespoň dvě další třídy léků (např. verapamil, topiramát nebo lithium). Pacienty je nutné informovat, že při léčbě methysergidem existuje riziko vzniku fibrózy a přesvědčit je, aby absolvovali pravidelné kontroly popsané dále. Pokud pacient na léčbu dostatečně nereaguje po prvních 2-3 měsících, léčbu je třeba ukončit. Před nasazením methysergidu je nutné provést screening k odhalení pacientů s preexistující fibrózou či s jiným typem patologie, která může dále zvýšit riziko vzniku fibrózy. Před zahájením léčby a dále každých 6 měsíců je třeba provést následující vyšetření: ultrazvuk srdce, vyšetření plicní funkce, MRI břicha. U pacientů je třeba pravidelně kontrolovat, zda se neobjeví periferní edém, změna barvy nohou, paličkovité prsty, slabý/nepravidelný puls, tachykardie, srdeční šelest, cévní šelest, zvýšený tlak v krčních žilách, krepitus na plicních bazích, pleurální/perikardiální třecí šelest, rezistence/citlivost břicha/boku. Během klinického vyšetření je třeba zvláštní pozornost věnovat stížnostem pacienta na bolest v břišní a bederní krajině nebo na hrudi, palpitace, dušnost, suchý kašel, nauzeu, malátnost, únavu, anorexii/snížení tělesné hmotnosti, potíže s močením, bolest/chlad/necitlivost končetin. Pokud se objeví možné příznaky fibrózy, léčba methysergidem by měla být zastavena, pokud není potvrzena jiná etiologie. Kontinuální podávání nesmí kvůli riziku fibrózy trvat déle než šest měsíců (viz bod 4.8). Mezi cykly musí být interval alespoň 4 týdnů. Před pokračováním léčby je třeba zkontrolovat, zda je stále potřebná a dohodněout s pacientem její optimální načasování. Doporučuje se dávku během posledních dvou až tří týdnů léčby postupně snižovat, aby nedošlo k rebound fenoménu a bolestem hlavy. <[Smyšlený název] obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.> <Nebo> <[Smyšlený název] obsahuje laktózu a sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy nebo fruktózy, vrozeným nedostatkem laktázy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí by tento přípravek neměli užívat.> 4.8 Nežádoucí účinky [Tento bod musí být změněn tak, aby odrážel následující text.] Poruchy nervového systému 11

12 Nespavost, ospalost, závratě, menší psychické změny dočasné povahy (ve vzácných případech nervozita, neklid, deprese a zmatek). Srdeční a cévní poruchy Objevily se izolované případy infarktu myokardu, zejména u pacientů, kteří nedbají na kontraindikace ohledně koronárního onemocnění nebo užívání vazokonstriktorů. Valvulární fibróza (viz Celkové poruchy). Může dojít k edému a vazokonstrikci malých i velkých tepen. Podle umístění postižených cév se může tato komplikace projevit jako nekordiální bolest (angina pectoris) nebo bolest břicha, pocity tupé bolesti a chladu v končetinách s parestézií nebo bez ní, jako zpomalení nebo vymizení pulsu a teoreticky i jako arteriální hypertenze. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Pleuropulmonální fibróza (viz bod Celkové poruchy), dušnost, pleuritida a pleurální výpotek. Gastrointestinální poruchy Může dojít k nauzee a zvracení; tyto nežádoucí účinky jsou však často méně závažné, pokud je [smyšlený název] užíván s jídlem. Retroperitoneální fibróza (viz bod Celkové poruchy). Poruchy kůže a podkožní tkáně Kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka). Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Hlášeny byly fibrózní reakce, zejména na pleuře a retroperitoneu, a také u perikardu a srdečních chlopní. Tyto reakce jsou potenciálně závažné a někdy ohrožují život pacienta. Může se vyskytnout retroperitoneální fibróza. Příznaky se mohou někdy po skončení terapie zlepšit, fibrózní reakce však může přetrvávat. Pleuropulmonální fibróza se projevuje jako prekordiální bolest, dušnost, pleurální třecí šelest, krepitus na plicních bazích nebo pleurální výpotek, paličkovité prsty, suchý kašel, anorexie a snížení tělesné hmotnosti. Retroperitoneální fibróza může způsobit obstrukci močových cest, která se projevuje jako celková astenie, bolest zad, bederní bolesti, dysurie, oligurie, zvýšená hladina dusíku v krvi, nauzea, anorexie, cévní insuficience, slabý puls a zbarvení kůže na dolních končetinách. Fibróza chlopní může způsobit změny srdeční funkce. Ty se mohou projevovat jako srdeční nebo cévní šelesty, tachykardie, periferní edém, zvýšený jugulární venózní tlak nebo palpitace. Jakmile se jeden z těchto příznaků objeví, léčba přípravkem musí být zastavena. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 12

13 II. Příbalová informace 1. Co je [smyšlený název] a k čemu se používá [Tento bod bude mít následující znění.] [Smyšlený název] patří do skupiny léků zvaných antimigrenika. [Smyšlený název] užívají lidé trpící těžkou migrénou (s aurou nebo bez ní), která je tak vlivňuje, že neumožňuje žít normálním životem. Užívá se pravidelně jako preventivní opatření, které má snížit četnost migrén. Lze jej však užívat až poté, co selhaly jiné standardní léky, podávané neúspěšně nejméně 4 měsíce v maximální dávce. [Smyšlený název] nelze užívat k zastavení bolestí, které už propukly. Přípravek [Smyšlený název] užívají také lidé, kteří trpí epizodami nebo pravidelnými bolestmi hlavy typu cluster headache (nazývané také clusterová bolest hlavy, erytroprosopalgie nebo Hortonův syndrom). Užívá se pravidelně jako preventivní opatření, které má snížit četnost těchto bolestí hlavy. Lze jej však užívat až poté, co nejméně dva jiné typy léků podávané nejméně 2 měsíce nedokázaly bolest dostatečně zmírnit. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete [smyšlený název] užívat Zvláštní opatrnosti při použití přípravku [smyšlený název] je zapotřebí [Tento bod musí být změněn tak, aby odrážel následující text.] Než začnete [smyšlený název] užívat, informujte lékaře, jestliže: zjistíte znecitlivění nebo mravenčení prstů na rukou a nohou. Váš lékař provede určitá vyšetření (před zahájením léčby a poté každých 6 měsíců), aby se ujistil, že nedochází k rozvoji fibrózy (zjizvení tělesných orgánů). V rámci vyšetření provede ultrazvuk srdce, testy funkce plic a snímkování břicha např. metodou magnetické rezonance. Okamžitě lékaře informujte, pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků: bolest na hrudi nebo bolest břicha, pocit bušení srdce, dýchací potíže, suchý kašel, pocit na zvracení, celkovou slabost, únava, ztrátu chuti k jídlu/snížení tělesné hmotnosti, potíže s močením, bolest/chlad/necitlivost končetin. Lékař Vás vyšetří a rozhodne, zda lze je léčbu nutné ukončit. Pokud pacient na léčbu dostatečně nereaguje po prvních 2-3 měsících, léčbu je třeba ukončit. Methysergid nesmíte užívat stále (bez přestávky) déle než šest měsíců. Pokud k tomu dojde, oznamte to lékaři. Mezi cykly musí být interval alespoň 4 týdnů. Dávka se během posledních dvou až tří týdnů léčby postupně snižuje, aby nedošlo k opětnému objevení příznaků (rebound fenomén) a bolestem hlavy. <Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo poruchou vstřebávání glukózy a galaktózy by [smyšlený název] neměli užívat.> <Nebo> <Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy nebo fruktózy, Lappovým nedostatkem laktázy, poruchou vstřebávání glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou nedostatečností by []smyšlený název] neměli užívat.> 13

14 3. Jak se [smyšlený název] užívá [Tento bod musí být změněn tak, aby odrážel následující text.] Léčbu přípravkem smí zahájit jen lékař specialista na léčbu migrény a clusterové bolesti hlavy (neurolog) a léčba musí probíhat pod jeho dohledem. [Smyšlený název] vždy užívejte přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem či lékárníkem. Zpočátku užívejte jednu tabletu denně. Pak dávku postupně zvyšujte podle pokynů lékaře. Migréna Léčba by neměla trvat déle než 6 měsíců. Clusterová bolest hlavy U epizodické clusterové bolesti hlavy bude délka léčby upravena podle obvyklé délky epizod, což za normálních okolností nebývá více než 2 3 měsíce. U chronické clusterové bolesti hlavy doba léčby nemá překročit 6 měsíců. Mezi dvěma léčebnými cykly musí být interval 3-4 týdny k ověření, zda je [smyšlený název] dále třeba užívat. Vysazení přípravku musí probíhat postupně (během 2 až 3 týdnů). Náhlé ukončení léčby je nezbytné v případě, že dojde k fibrózní reakci. [Smyšlený název] nelze podávat dětem. Způsob podání Tablety užívejte s jídlem a zapíjejte je. 4. Možné nežádoucí účinky [Tento bod musí být změněn tak, aby odrážel následující text.] Podobně jako všechny léky, může mít i [smyšlený název] nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Poruchy nervového systému Nespavost, ospalost, závratě, menší změny nálady (ve vzácných případech nervozita, neklid, deprese a zmatek). Poruchy srdce a cév Objevily se izolované případy infarktu myokardu, zejména u pacientů, kteří nedbají na kontraindikace ohledně onemocnění věnčitých cév nebo užívání léků, které zužují cévy. Fibróza chlopní (viz Celkové poruchy). Může dojít k otoku a zúžení malých i velkých tepen. Podle umístění postižených cév se může tato komplikace projevit jako bolest na hrudi nebo bolest břicha, pocit neurčité bolesti a chladu v končetinách s necitlivostí končetin nebo bez ní, jako zpomalení nebo vymizení pulsu a teoreticky i jako zvýšení tlaku v tepnách. Poruchy týkající se dýchání, hrudníku a mezihrudí 14

15 Fibróza plic a pohrudnice (pleuropulmonální fibróza) (viz bod Celkové poruchy), dechové potíže, zánět pohrudnice, tekutina v pohrudnici. Poruchy týkajícíc se žaludku a střev Pocit na zvracení a zvracení, zejména pokud [smyšlený název] není užíván při jídle nebo těsně po něm. Fibróza v zadní části břicha za pobřišnicí (retroperitoneální fibróza) (viz bod Celkové poruchy). Poruchy kůže Kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka). Celkové poruchy Pokud je [smyšlený název] užíván dlouho bez přerušení, může se objevit fibróza (vznik většího množství jizev v tělesných orgánech) na pohrudnici (blána pokrývající plíce), pobřišnici (blána pokrývající břišní dutinu a orgány) a na srdečních chlopních. Fibróza pohrudnice se projevuje bolestí na hrudi a dušností, suchým kašlem a snížením tělesné hmotnosti. Možné příznaky retroperitoneální fibrózy jsou obecně nepříjemné pocity, bolest v zádech, pase nebo žebrech, bolest při močení, snížená tvorba moči, ztráta chuti k jídlu a zbarvení kůže na nohou. Fibróza srdeční chlopně může způsobit zvýšený srdeční tep a otoky končetin. Lze ji odhalit při klinickém vyšetření. Jakmile se jeden z těchto příznaků objeví, léčba přípravkem musí být zastavena. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému <lékaři><,> <nebo><lékárníkovi> <nebo zdravotní sestře>. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 15