Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn:57718/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn:57718/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Vagifem 25 mikrogramů vaginální tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna vaginální tableta obsahuje: Estradiolum hemihydricum odp. estradiolum 25 µg Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Vaginální tablety. Bílé potahované bikonvexní tablety o průměru 6 mm, označené NOVO 279. Vagifem je hydrofilní tableta ze základní hmoty na bázi celulózy, která se hydratuje při kontaktu s vlhkostí a uvolňuje 17β-estradiol. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Vagifem je určen k léčení atrofické vaginitidy vzniklé nedostatkem estrogenů. Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené. 4.2 Dávkování a způsob podání Vagifem se zavádí do pochvy pomocí aplikátoru. Počáteční dávka: jedna vaginální tableta denně po dobu dvou týdnů. Udržovací dávka: jedna vaginální tableta dvakrát týdně. Léčbu lze zahájit v kterýkoliv vhodný den. Pokud pacientka zapomene užít dávku, měla by ji užít, jakmile si vzpomene. Neužívejte dvojité dávky. Pro zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a během ní by měla být použita nejnižší možná účinná dávka po co možná nejkratší dobu (viz také bod 4.4) Vagifem je určen pro ženy s intaktní dělohou i bez ní. Podání: 1. Otevřete blistr na konci s pístem. 2. Aplikátor zavádějte do pochvy, dokud nepocítíte odpor (8 10 cm). 3. Zatlačením na píst tabletu uvolněte. 4. Aplikátor vytáhněte a zlikvidujte. 1

2 4.3 Kontraindikace Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní rakovina prsu Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní, estrogenně podmíněná maligní neoplazie (např. rakovina endometria) Nediagnostikované krvácení z pochvy Neléčená hyperplazie endometria Dřívější idiopatické nebo aktivní venózní tromboembolické onemocnění (trombóza hlubokých žil nebo plicní embolie) Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu) Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily k normálu Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud tyto symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST by mělo pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky. Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření Před zahájením nebo obnovením hormonální terapie je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) bude vycházet ze zjištěných údajů, kontraindikací použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny prsů by měly oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře. Vyšetření, včetně mamografie, by měla být prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a to na základě individuálních klinických potřeb pacientky. Stavy vyžadující dohled Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přísným dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby estrogeny projevit znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy: leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrioza v anamnéze uváděné tromboembolické poruchy nebo přítomnost takových rizikových faktorů (viz dále) hypertenze rizikové faktory vzniku estrogen dependentních nádorů (např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně) jaterní poruchy (např. adenom jater) diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév cholelitiáza migréna nebo (těžké) bolesti hlavy systémový lupus erythematosus v anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže) epilepsie astma otoskleróza. Důvody okamžitého vysazení léčby: 2

3 Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů: žloutenka nebo zhoršení funkce jater výrazné zvýšení krevního tlaku nový výskyt bolestí hlavy typu migrén těhotenství. Hyperplazie endometria Ženy s intaktní dělohou trpící abnormálním krvácením neznámé etiologie nebo ženy s intaktní dělohou, které byly již dříve léčeny samotnými estrogeny, by měly být pečlivě vyšetřeny, aby se před začátkem léčby přípravkem Vagifem vyloučila hyperstimulace či malignita endometria. Riziko rakoviny endometria po léčbě samotnými estrogeny závisí jak na délce léčby, tak na dávce estrogenů. Dávka estradiolu v přípravku Vagifem je nízká a léčba je lokální. U některých pacientek může docházet k malému systémovému vstřebávání (viz bod 5.2). Přípravek Vagifem však není spojován se zvýšeným rizikem vzniku hyperplazie endometria nebo rakoviny dělohy. Nedoporučuje se podávat progestagen. Endometriální bezpečnost dlouhodobého nebo opakovaného lokálního podávání přípravku Vagifem je nejistá. Zpravidla platí, že hormonální substituční terapie estrogeny by se neměla předepisovat na dobu překračující jeden rok, aniž by lékař provedl další zdravotní prohlídku pacientky, včetně vyšetření gynekologického. Vagifem je lokální přípravek obsahující nízkou dávku estrogenu, a proto výskyt níže uvedených stavů je méně pravděpodobný než u estrogenové systémové léčby. Rakovina prsu Rozsáhlá randomizovaná klinická studie (WHI) prokázala, že nedochází k nárůstu počtu výskytů rakoviny prsu u postmenopauzálních žen po hysterektomii, které byly léčeny samotným konjugovaným estrogenem koňského původu. Pro všechny přípravky HST platí, že během několika roků užívání se objevuje nadměrné riziko, které roste s délkou trvání. Toto riziko se však vrací k normálu v průběhu několika (nejčastěji 5) let po ukončení léčby. Ve studii MWS bylo zjištěno vyšší relativní riziko rakoviny prsu při léčbě konjugovanými estrogeny koňského původu (CEE) nebo estradiolem (E2), pokud byl sekvenčně nebo kontinuálně přidáván progestagen a to bez ohledu na typ progestagenu. Nejsou důkazy o tom, že by odlišné způsoby podání znamenaly odlišné riziko. Ve WHI studii bylo užívání přípravku obsahujícího kontinuální kombinovaný konjugovaný estrogen koňského původu a medroxyprogesteron-acetát (CEE + MPA) spojeno s nádory prsu, které ve srovnání s placebem byly nepatrně větších rozměrů a častěji metastázovaly do lymfatických uzlin. Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby zvyšovaly denzitu mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení rakoviny prsu. Venózní tromboembolické onemocnění Hormonální substituční terapie je spojena s vyšším relativním rizikem vzniku venózního tromboembolického onemocnění (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. V sub-studii ke studii WHI se samotným estrogenem bylo u žen, jež denně užívaly CEE, ve srovnání s placebem hlášeno zvýšené riziko venózního tromboembolického onemocnění tj. trombózy hlubokých žil a plicní embolie (30 proti 22 ženám na žen/rok). Statistické význammosti však dosáhlo jen zvýšení 3

4 rizika trombózy hlubokých žil (23 proti 15 ženám na žen/rok). Zvýšené riziko venózního tromboembolického onemocnění bylo prokázáno během prvních dvou let léčby. V sub-studii ke studii WHI s estrogenem a progestinem byl u žen, které denně užívaly CEE/MPA, ve srovnání s placebem prokázán statisticky významný dvojnásobný nárůst venózního tromboembolického onemocnění (35 proti 17 ženám na žen/rok). Bylo také prokázáno statisticky významně zvýšené riziko jak u trombózy hlubokých žil (26 proti 13 ženám na žen/rok), tak u plicní embolie (18 proti 8 ženám na žen/rok). Zvýšené riziko venózního tromboembolického onemocnění bylo pozorováno během prvního roku léčby a i nadále přetrvávalo. Obecně uznávanými rizikovými faktory venózního tromboembolického onemocnění jsou osobní nebo rodinná anamnéza, těžká obezita (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m 2 ) a systémový lupus erythematosus. O možné úloze křečových žil při venózním tromboembolickém onemocnění nepanuje jednotný názor. Pacientky, které mají venózní tromboembolické onemocnění v anamnéze nebo u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózního tromboembolického onemocnění. Hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. Pro vyloučení tromboembolické predispozice je u pacientek nutné prozkoumat jejich osobní nebo významnou rodinnou anamnézu tromboembolického onemocnění nebo opakovaných samovolných potratů. Podávání hormonální substituční terapie takovým pacientkám je kontraindikováno, dokud nejsou podrobně zhodnoceny trombofilní faktory nebo dokud není zahájena antikoagulační léčba. U žen, které již antikoagulační přípravky užívají, se vyžaduje důkladné posouzení poměru přínosů a rizik HST. Riziko venózního tromboembolického onemocnění se může přechodně zvýšit při dlouhodobé imobilizaci, vážném zranění nebo velkém chirurgickém zákroku. Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba věnovat úzkostlivou péči profylaktickým opatřením zabraňujícím vzniku pooperačního venózního tromboembolického onemocnění. V případech, kde lze po plánovaném chirurgickém zákroku (zejména u břišních nebo ortopedických operací dolních končetin) předpokládat dlouhodobou imobilizaci, je tam, kde je to možné, nutno zvážit dočasné vysazení hormonální substituční terapie, a to 4 až 6 týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka zcela pohyblivá. Vznikne-li venózní tromboembolické onemocnění po zahájení léčby, je třeba léčbu přerušit. Pacientky je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného příznaku tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na hrudi, dýchavičnost). Cévní mozková příhoda V sub-studii ke studii WHI se samotným estrogenem bylo u žen, jež denně užívaly CE (0,625 mg), ve srovnání s placebem hlášeno statisticky významné zvýšené riziko cévní mozkové příhody (45 proti 33 ženám na žen/rok). Zvýšené riziko bylo prokázáno po prvním roce léčby a i nadále přetrvávalo. V sub-studii ke studii WHI s estrogenem a progestinem bylo u žen, které denně užívaly CE (0,625 mg) a MPA (2,5 mg), ve srovnání s placebem prokázáno statisticky významné zvýšení rizika cévní mozkové příhody (31 proti 24 ženám na žen/rok). Zvýšené riziko bylo prokázáno po prvním roce léčby a i nadále přetrvávalo. Sekundární analýza dat z WHI studie však prokázala, že u žen ve věku let se riziko cévní mozkové příhody nevyskytovalo. Studie Nurses Health Study však prokázala, že snížení dávky hormonu vedlo i ke snížení rizika cévní mozkové příhody. Rakovina vaječníků 4

5 Užívání přípravků HST pouze na bázi estrogenu i užívání kombinace esrogenu s progestagenem nejméně po dobu 5 až 10 je podle některých epidemiologických studií spojeno se zvýšeným rizikem rakoviny vaječníků. Ischemická choroba srdeční Randomizované kontrolované studie přínosu kontinuální kombinované léčby konjugovanými estrogenovými přípravky a medroxyprogesteron-acetátem (MPA) neposkytly z kardiovaskulárního hlediska žádné důkazy o přínosu. Dvě rozsáhlé klinické studie (WHI a HERS tj. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) dokládají možné zvýšené riziko kardiovaskulární morbidity v prvním roce užívání a celkově nulový přínos. Pro další přípravky HST existují pouze omezená data z randomizovaných kontrolovaných studií o účinku na kardiovaskulární morbiditu nebo mortalitu. Proto není jisté, zda uvedená zjištění platí i pro další přípravky HST. Další stavy Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto by pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí měly být pečlivě sledovány. O zlepšení kognitivní funkce není přesvědčivý důkaz. Z klinické studie WHI však existuje určitý důkaz o zvyšujícím se riziku předpokládané demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky CCE a MPA po 65. roku života. Není známo, zda tyto poznatky je možno vztáhnout také na mladší postmenopauzální ženy či na jiné přípravky HST. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k topickému podání a nízké dávce estradiolu v přípravku Vagifem se nepředpokládá, že dojde ke klinicky významným interakcím. 4.6 Těhotenství a kojení Vagifem není během těhotenství indikován. Dojde-li během užívání přípravku Vagifem k otěhotnění, měla by být léčba okamžitě přerušena. Dosavadní výsledky většiny epidemiologických studií, které souvisejí s neúmyslnou expozicí plodů estrogeny, nenaznačují teratogenní ani fetotoxický účinek. Vagifem není během kojení indikován. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou známy. 4.8 Nežádoucí účinky Klinické zkušenosti: V klinických studiích bylo přípravkem Vagifem léčeno více než 640 pacientek, a to včetně více než 200 pacientek léčených po dobu 28 až 64 týdnů. Dobře známé nežádoucí účinky estrogenu, které se vyskytovaly ve skupině žen, jimž byl podáván přípravek, častěji než ve skupině, která dostávala placebo, jsou uváděny jako Časté (>1/100, <1/10). Třídy orgánových systémů Infekční a parazitární onemocnění Časté (>1/100, <1/10) Genitální kandidóza nebo vaginitida, rovněž viz Poruchy Méně časté (>1/1 000, <1/100) Vzácné (>1/10 000>, <1/1 000) 5

6 Třídy orgánových systémů Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů reprodukčního systému a choroby prsů Časté (>1/100, <1/10) Bolesti hlavy Nausea Bolesti břicha Břišní distenze nebo břišní diskomfort Dyspepsie Zvracení Flatulence Vaginální hemoragie, vaginální výtok nebo vaginální diskomfort Méně (>1/1 000, <1/100) časté Vzácné (>1/10 000>, <1/1 000) Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Otoky prsů, zvětšení prsů, bolesti nebo citlivost prsů Periferní edém Poregistrační zkušenosti: Kromě výše uvedených nežádoucích účinků byly spontánně hlášeny dále uvedené nežádoucí účinky, které jsou obecně považovány za účinky související s léčbou přípravkem Vagifem. Frekvence spontánního hlášení u přípravku Vagifem odpovídá přibližně 1 případu na pacientek za rok. Nežádoucí účinky, u nichž nebyla v klinických hodnoceních pozorována zvýšená frekvence, ale které byly spontánně hlášeny a jsou tedy uváděny jako Velmi vzácné (<1/10 000). Zkušenosti z postmarketingového sledování jsou ovlivněny nedostatečným hlášením účinků od pacientek, především v případě triviálních a dobře známých nežádoucích účinků léku. Uváděné frekvence by měly tedy být interpretovány s ohledem na tuto skutečnost. Novotvary benigní a maligní (včetně cyst a polypů): Rakovina prsu, rakovina endometria Poruchy imunitního systému: Generalizované hypersenzitivní reakce (například anafylaktická reakce/šok) Poruchy metabolismu a výživy: Retence tekutin Psychiatrické poruchy: Nespavost, deprese Poruchy nervového systému: Zhoršená migréna Cévní poruchy: Tromboembolické onemocnění hlubokých žil 6

7 Gastrointestinální poruchy: Průjem Poruchy kůže a podkoží: Kopřivka, erytematózní vyrážka, vyrážka (nespecifikováno), svědivá vyrážka, genitální pruritus Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů: hyperplazie endometria, podráždění pochvy, bolest v pochvě, vaginismus, vaginální ulcerace Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: Lék je neúčinný Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde: Zvyšování tělesné hmotnosti, zvyšování hladiny estrogenu v krvi Rakovina prsu Z důkazů získaných z velkého počtu epidemiologických studií a jedné randomizované placebem kontrolované studie (WHI), celkové riziko rakoviny prsu u žen, které užívají nebo v nedávné době užívaly HST, roste s délkou doby užívání. Pro HST léčbu samotnými estrogeny jsou odhadovaná relativní rizika (RR) vyplývající z reanalýzy dat vycházejících z 51 epidemiologických studií (ve kterých více než 80 % žen užívalo jako HST pouze samotný estrogen) a z epidemiologické studie MWS podobná: 1,35 (95%CI 1,21 1,49) a 1,30 (95%CI 1,21 1,40). Pro kombinovanou HST léčbu estrogeny a progestageny prokázaly některé epidemiologické studie celkově vyšší riziko rakoviny prsu než pro léčbu samotnými estrogeny. Podle studie MWS je ve srovnání s ženami, které HST nikdy neužívaly, užívání různých typů kombinované estrogen/progestagenové léčby spojeno s vyšším rizikem rakoviny prsu (RR = 2,00, 95%CI:1,88 2,12) oproti léčbě samotnými estrogeny (RR = 1,30, 95%CI:1,21 1,40) nebo léčbě tibolonem (RR = 1,45;95%CI 1,25 1,68). Poznatky z WHI studie odhadují riziko 1,24(95%CI 1,01 1,54) po 5,6 letech užívání kombinované estrogen/progestagenové HST (CEE + MPA) pro všechny pacientky v porovnání s placebem. Absolutní riziko vypočítané z výsledků studií MWS a WHI: MWS studie odhaduje, ze známé průměrné incidence rakoviny prsu v rozvinutých zemích, že: - předpokládaný počet diagnostikovaných případů rakoviny prsu u žen ve věku let, které neužívají HST, bude 32 na 1000 žen. - počet případů navíc na 1000 žen, které užívají nebo nedávno užívaly HST, bude během odpovídajícího období: a) pro ženy užívající jen estrogenovou HST mezi 0 a 3 (nejlepší odhad = 1,5) po dobu užívání 5 let mezi 3 a 7 (nejlepší odhad = 5) po dobu užívání 10 let b) pro ženy užívající kombinovanou estrogen/progestagenovou léčbu HST mezi 5 a 7 (nejlepší odhad = 6) po dobu užívání 5 let mezi 18 a 20 (nejlepší odhad = 19) po dobu užívání 10 let WHI studie odhaduje, že po 5,6 letech, po která byla prováděna kontrolní vyšetření žen ve věku let, je zapříčiněno kombinovanou estrogen/progestagenovou HST (CEE + MPA) navíc 8 případů invazní rakoviny prsu na žen/rok). Podle výpočtů z dat obsažených ve studii je předpoklad, že: - na 1000 žen užívajících placebo 7

8 bude za dobu 5 let diagnostikována invazivní rakovina prsu u cca 16 žen - na 1000 žen, které užívaly kombinovanou estrogen/progestagenovou HST (CEE + MPA) bude počet případů navíc mezi 0 a 9 (nejlepší odhad = 4) za dobu 5 let užívání Počet případů rakoviny prsu diagnostikovaných navíc u žen, které užívaly HST, je nezávislý na věku, ve kterém s léčbou započaly. Týká se věkového rozmezí let. (viz odstavec 4.4) Rakovina endometria U žen s intaktní dělohou roste riziko endometriální hyperplazie a rakoviny endometria s délkou užívání samotných estrogenů. Podle dat z epidemiologických studií je nejlepší odhad rizika pro ženy ve věku let neužívající HST 5 případů onemocnění rakovinou endometria na 1000 žen. V závislosti na délce léčby a dávce estrogenu je hlášený nárůst případů rakoviny endometria způsobený užíváním samotných estrogenů 2 12 krát vyšší ve srovnání s ženami neužívajícími HST. Přidání progestagenu k terapii samotnými estrogeny podstatně redukuje toto riziko. Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány ve spojení se systémovou léčbou estrogeny: Infarkt myokardu, městnavá choroba srdeční Cévní mozková příhoda Onemocnění žlučníku Poruchy kůže a podkoží: chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém a vaskulární purpura, svědění Riziko rozvoje rakoviny endometria (viz bod 4.4.), hyperplazie endometria nebo zvětšení děložních fibroidů* Nespavost Epilepsie Poruchy libida (blíže neurčeno) Zhoršení astmatu Pravděpodobná demence (viz bod 4.4) * platí pro ženy mající dělohu 4.9 Předávkování Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Vagifem je určen pro intravaginální podání a dávka estradiolu je velmi nízká. Předávování je tudíž nepravděpodobné. Pokud však k němu dojde, léčba by měla být symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 8

9 Farmakoterapeutická skupina: ATC kód G03C A03 Přírodní a polosyntetické estrogeny, jednoduché (k vaginálnímu použití). Účinná látka, syntetický 17β-estradiol, je chemicky a biologicky totožný s endogenním lidským estradiolem. Endogenní 17β-estradiol vyvolává a udržuje primární a sekundární ženské pohlavní znaky. Biologický účinek 17β-estradiolu probíhá na řadě specifických estrogenových receptorů. Komplex steroidních receptorů je vázán na buněčnou DNA a indukuje syntézu specifických proteinů. Zrání poševního epitelu je závislé na estrogenu. Estrogen zvyšuje počet superficiálních a intermediálních buněk ve srovnání s bazálními buňkami. Estrogen snižuje poševní ph na přibližně 4,5, což podporuje normální bakteriální flóru, v níž převládá Lactobacillus Doderleini. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Léčivé přípravky na bázi estrogenu se dobře vstřebávají kůží, sliznicemi a gastrointestinálním traktem. Estrogeny při průchodu pochvou obcházejí proces first-pass metabolismu. Byla uskutečněna 12ti týdenní randomizovaná, otevřená, vícedávková studie s paralelními skupinami konaná v jednom centru, která zkoumala rozsah systemové absorpce estradiolu z přípravku Vagifem. Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1 a dostávaly buď 25 µg estradiolu (Vagifem) nebo 10 µg estradiolu. Hladiny estradiolu (E2), estronu (E1) a estron-sulfátu (E1S) v plazmě byly měřeny v tyto dny: v den -1 (před dávkou), v den 1 (po první dávce), v den 14 (po 14 dnech užívání 1 jedné dávky denně), v den 82 (před dávkou, po 10 týdnech užívání 2x týdně) a v den 83 (po dávce, po 10 týdnech léčby 2x týdně). Primárním cílem studie biologické dostupnosti byl AUC (0-24) pro hladinu E2 v plazmě (viz tabulka 1): tento parametr indikoval vyšší systémové hladiny estradiolu v případě přípravku Vagifem ve srovnání s základní hladinou v 1., 14. a 83. dnu léčby. Průměrné hladiny E2 v plazmě C ave(0-24) však celkově ve všech časových bodech zůstaly pod 20 pg/ml. Údaje ze dne 82 naznačují, že během dlouhodobé udržovací léčby 2x týdně nedochází k akumulaci systémových hladin estradiolu (viz tabulka 1). Tabulka 1 Hodnoty farmakokinetických parametrů koncentrace estradiolu v plazmě: Studie VAG-1850 Vagifem 25 µg estradiolu AUC (0-24) pg.h/ml (geometrický průměr) C ave(0-24) pg/ml (geometrický průměr Den -1 99,66 4,03 Den 1 476,14 19,84 Den ,87 18,29 Den 82 48,13 2,01 Den ,94 9,41 Hladiny estrogenu pozorované v průběhu 12 týdnů podávání přípravku Vagifem nevykazují žádnou kumulaci estronu. Metabolity estrogenu se vylučují primárně močí jako glukuronidy a sulfáty. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 9

10 Vzhledem k tomu, že 17β-estradiol je dobře známá látka lidského organismu, popsaná ve farmakotoxikologické literatuře, nebyly prováděny žádné další studie. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Hypromelosa Monohydrát laktosy Kukuřičný škrob Magnesium-stearát Potahová vrstva: Hypromelosa Makrogol Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Neuchovávejte při teplotě nad 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.neuchovávat v lednici. 6.5 Druh obalu a velikost balení Každá tableta je uložena v plastickém jednorázovém aplikátoru z polyethylen/polypropylenu. Aplikátory jsou baleny do blistru z PVCa hliníkové folie. Jedno balení o 15 tabletách obsahuje 3 blistry po 5 aplikátorech s vloženou tabletou. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsvaerd Dánsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 54/064/94-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10

11 / DATUM REVIZE TEXTU