Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls168389/2010 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU ANEXATE injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Flumazenilum 0,1 mg v 1 ml roztoku Obsahuje sodík: 3,7 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Anexate je indikován k úplnému nebo částečnému zrušení centrálně sedativních účinků benzodiazepinů. Je proto používán v anesteziologické praxi a v intenzívní péči v následujících situacích: Anestezie: - k ukončení celkové anestezie navozené a udržované benzodiazepiny u hospitalizovaných pacientů. - ke zrušení benzodiazepinové sedace po krátkých diagnostických a terapeutických výkonech u hospitalizovaných i ambulantních pacientů. Intenzivní péče a péče při bezvědomí neznámého původu: - v diferenciální diagnostice k vyloučení či potvrzení diagnózy intoxikace benzodiazepiny k odstranění centrálních účinků benzodiazepinů při jejich předávkování (k návratu vědomí a spontánního dýchání bez nutnosti intubace, resp. k umožnění extubace). 4.2 Dávkování a způsob podání Standardní dávkování Přípravek Anexate musí být aplikován intravenózně anesteziologem nebo lékařem se zkušenostmi z oboru anesteziologie. Přípravek Anexate lze podávat buď neředěný, nebo jej lze 1/8
naředit. Informace týkající se ředění viz bod 6.6. Přípravek lze podat souběžně s dalšími léky a výkony při resuscitaci. Dávka má být titrována až do dosažení požadovaného účinku. Vzhledem k tomu, že doba působení některých benzodiazepinů může překročit dobu působení přípravku Anexate, může být nutné opakované podání přípravku, pokud po dosažení přechodného stavu bdělosti znovu dochází k útlumu. Anestezie: Doporučovaná úvodní dávka aplikovaná intravenózně během 15 sekund je 0,2 mg. Pokud není do 60 sekund dosaženo požadované úrovně vědomí, lze podat druhou dávku 0,1 mg. Tuto dávku lze v případě potřeby v 60 sekundových intervalech opakovat, a to až do celkové dávky 1 mg. Obvyklá dávka je 0,3-0,6 mg, nicméně individuální požadavky se mohou velmi lišit v závislosti na velikosti dávky, délce trvání účinku podaných benzodiazepinů a pacientově reakci. Jednotka intenzivní péče a léčba bezvědomí neznámého původu: Doporučovaná úvodní dávka přípravku Anexate je 0,3 mg i.v. Jestliže není dosaženo požadovaného stupně vědomí do 60 sekund, lze podat opakovanou dávku 0,1 mg. Je-li to nutné, lze přípravek Anexate podávat v 60 sekundových intervalech opakovaně až do okamžiku pacientova vědomí nebo do celkové výše dávky 2 mg. Pokud se znovu objevuje ospalost, lze podat druhou bolusovou injekci přípravku Anexate.. Vhodné je rovněž podávání pomocí i.v. infuze s dávkou 0,1 0,4 mg/hodinu. Rychlost infuze a dávkování je třeba upravovat individuálně podle požadované hladiny sedace. Jestliže ani po opakovaném dávkování přípravku Anexate není dosaženo výrazného zlepšení stupně vědomí či dechových funkcí, je nutno uvažovat o bezvědomí vyvolaném jinými přípravky než benzodiazepiny. Na jednotkách intenzivní péče u pacientů léčených dlouhodobě vysokými dávkami benzodiazepinů se při využití individuálně vytitrovaných a pomalu podávaných dávek přípravku Anexate nedostavují symptomy náhlého vysazení. Pokud se nečekaně objeví příznaky nadměrné stimulace, mělo by být aplikováno 5 mg diazepamu nebo midazolamu intravenózně. Dávkování u dětí starších 1 roku Pro zrušení účinků sedace při vědomí vyvolané podáním benzodiazepinů dětem starším než jeden rok je doporučovaná úvodní dávka 0,01 mg/kg (až do celkové dávky 0,2 mg) podávaná intravenózně v průběhu 15 sekund. Jestliže není dosaženo požadovaného stupně vědomí ani v průběhu dalších 45 sekund, lze podat další dávku 0,01 mg/kg (až do celkové dávky 0,2 mg) a v případě nutnosti lze tuto dávku opakovat v 60 sekundových intervalech (maximálně však čtyřikrát) až do dosažení maximální celkové dávky 0,05 mg/kg nebo 1 mg (dát přednost celkové nižší dávce). Dávkování musí být individuální v závislosti na pacientově odpovědi. Zatím nejsou k dispozici žádné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti opakovaného podávání přípravku Anexate dětem při opakované sedaci. U pacientů s jaterní insuficiencí je vhodné podávat Anexate v redukovaných dávkách. 4.3 Kontraindikace Přípravek Anexate je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Dále je kontraindikován u pacientů, kterým byly benzodiazepiny podávány za účelem léčby potencionálně život ohrožujícího stavu (např. zvýšený nitrolební tlak nebo status epilepticus). 2/8
Přípravek Anexate je také kontraindikován u pacientů s epilepsií, kteří dostávají benzodiazepiny jako přídatnou léčbu, u pacientů s úzkostnými poruchami a suicidalitou, kteří jsou pro tento stav léčeni benzodiazepiny, u pacientů, kteří dostali malou dávku krátkodobě působícího benzodiazepinu a z důvodu bezpečnosti také pacienti, kteří nejsou hospitalizováni, dokud nejsou zajištěni po stránce bezpečnosti. Přípravek Anexate je kontraindikován u pacientů v pooperačním období, kdy přetrvává účinek opioidů a trvá útlum dechového centra a není plně obnoveno vědomí. Při smíšené intoxikaci benzodiazepiny a cyklickými antidepresivy mohou být toxické projevy antidepresiv zamaskovány účinkem benzodiazepinů. Při rozvoji cholinergních (vegetativních), motorických a kardiálních projevů těžké otravy tricyklickými nebo tetracyklickými antidepresivy je nežádoucí přerušovat účinek benzodiazepinů podáním přípravku Anexate. U pacientů se zhoršenou funkcí jater je nutné pečlivě zvážit poměr přínosů a rizika spojeného s podáním. Tento léčivý přípravek obsahuje 3,7 mg/ml sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů s dietou s nízkým obsahem sodíku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Podání flumazenilu k antagonizaci účinků benzodiazepinů nevylučuje potřebu monitorování pacienta a případné další intervence. Zvláštní opatrnosti je třeba, pokud je přípravek Anexate podáván v případě předávkování více druhy léků najednou (zvláště v případě intoxikace benzodiazepiny a cyklickými antidepresivy), vzhledem k tomu, že určité toxické účinky (jako jsou křeče a srdeční arytmie) ostatních požitých léků (zvláště pak tricyklických antidepresiv) mohou vyjít najevo až po potlačení ochranného efektu benzodiazepinů, které je vyvoláno podáním přípravku Anexate. Užití přípravku Anexate není doporučeno u pacientů trpících epilepsií, kteří jsou dlouhodobě léčeni benzodiazepiny. Ačkoliv přípravek Anexate má slabé antikonvulzivní účinky, jím přerušený ochranný vliv benzodiazepinových agonistů může u epileptických pacientů vyvolat křeče. Pacienty, kterým byl podán přípravek Anexate k potlačení účinku benzodiazepinů, je třeba po určitou dobu sledovat z důvodu možné opětovné sedace, dýchacích potíží a jiných negativních účinků benzodiazepinů. Doba sledování závisí na dávce a délce trvání účinku benzodiazepinů, jejichž účinek potlačujeme. Pokud je Anexate používán v kombinaci s přípravky blokujícími nervosvalový přenos, měl by být aplikován až po vymizení nervosvalové blokády. Přípravek Anexate by měl být používán se zvýšenou opatrností u pacientů s poraněním hlavy (a/nebo s nestabilním nitrolebním tlakem), kterým byly podány benzodiazepiny, protože u nich může dojít k precipitaci křečí nebo rozvoji zvýšeného nitrolebního tlaku. Je třeba se vyvarovat rychlému injekčnímu podání přípravku Anexate pacientům, kterým byly dlouhodobě a/nebo ve vysokých dávkách podávané benzodiazepiny vysazeny krátce (v době několika týdnů) před podáním přípravku Anexate. V tomto případě by při rychlém podání injekce v dávce 1 mg nebo vyšší mohlo dojít k projevům příznaků náhlého vysazení, včetně 3/8
palpitací, agitovanosti, úzkostných stavů, emoční lability, mírné zmatenosti a poruše smyslového vnímání. Přípravek Anexate není doporučen k léčbě závislosti na benzodiazepinech a zvládnutí syndromů protrahované benzodiazepinové abstinence. Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání Anexate pro zrušení sedace při vědomí u dětí mladších jednoho roku, pro ošetření předávkování benzodiazepinu u dětí, pro resuscitaci novorozenců a pro zrušení účinků benzodiazepinů použitých pro indukci celkové anestézie u dětí. Ve všech těchto případech jsou zkušenosti s podáním přípravku omezené. Dokud nebudou k dispozici dostatečné údaje, lze přípravek Anexate podávat dětem mladším 1 roku pouze v případě, kdy je riziko pro pacienta (zvláště v případě náhodného předávkování) převáženo prospěchem z léčby. U pacientů s poruchou jaterních funkcí může být eliminace přípravku opožděná. Antagonistický účinek přípravku Anexate je specifický k benzodiazepinům, proto nelze očekávat, že by účinkoval u neprobouzení způsobeného jinými látkami. Pokud se přípravek Anexate podává k anestezii na konci operace, musí nejprve odeznít účinky periferních svalových relaxancií. Protože přípravek Anexate má obecně kratší trvání účinku než benzodiazepiny a může se tak znovu objevit sedace, je nutné monitorovat klinický stav pacienta (zvláště na jednotkách intenzivní péče), dokud účinek přípravku Anexate neodezní. U vysoce rizikových pacientů je nutné, aby prospěch z benzodiazepiny indukované sedace byl zvážen oproti riziku rychlého návratu vědomí. U pacientů (např. se srdečními problémy) může být v časném pooperačním období vhodnější udržování určitého stupně sedace ve srovnání s plným vědomím. U pacientů, kteří trpí úzkostí v průběhu předoperační fáze nebo u pacientů se známou chronickou nebo přechodnou úzkostí, je třeba dávkování přípravku Anexate upravovat opatrně. Po velkém chirurgickém výkonu je však nutné brát v úvahu možnost pooperační bolesti a pak může být vhodné udržovat pacienta v mírné sedaci. U pacientů, kteří byli chronicky léčeni vysokými dávkami benzodiazepinů, je třeba, aby prospěch z léčby přípravkem Anexate byl pečlivě zvážen oproti riziku vzniku abstinenčních příznaků. Pokud se i přes opatrné dávkování abstinenční příznaky objeví, lze zvážit léčbu nízkými dávkami benzodiazepinů, které jsou titrovány intravenózně podle odpovědi pacienta. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Přípravek Anexate blokuje centrální účinky benzodiazepinů kompetitivní interakcí na úrovni receptorů. Nebenzodiazepinové látky působící na receptorech jako agonisté (například zopiklon, triazolopyridaziny a další) jsou také přípravkem Anexate blokovány. Interakce s dalšími centrálně účinkujícími látkami nebyly pozorovány. Farmakokinetika benzodiazepinových agonistů (midazolam, flunitrazepam a lormetazepam) se po aplikaci Anexate nemění, což platí i opačně. Při podání spolu s cyklickými antidepresivy je vysoké riziko křečí. Mezi etanolem a přípravkem Anexate nejsou žádné farmakokinetické interakce. 4.6 Těhotenství a kojení 4/8
Ačkoliv studie in vitro a studie na zvířatech, při kterých byly podávány vysoké dávky přípravku Anexate, neprokázaly mutagenní, embryotoxické nebo teratogenní účinky, ani zhoršení plodnosti, bezpečnost podávání přípravku Anexate těhotným ženám nebyla stanovena. Údaje týkající se těhotenství u člověka nejsou dostatečné k tomu, aby bylo možné zhodnotit možné škodlivé účinky a ovlivnění plodu, proto je třeba postupovat s opatrností. Před jeho podáním je třeba zvážit výhody léčby oproti možnému riziku pro plod. Ovlivnění plodu nebylo ve studiích na zvířatech hodnoceno. Není známo, zda přípravek Anexate prochází do mateřského mléka. Nezbytně nutné parenterální podání přípravku Anexate není kontraindikováno u kojících žen. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ačkoli jsou pacienti vzhůru a při vědomí, měli by být upozorněni na nutnost vyvarovat se všech rizikových aktivit spojených se zvýšenou koncentrací pozornosti (práce s nebezpečnými stroji nebo řízení motorového vozidla) během prvních 24 hodin po aplikaci přípravku Anexate, protože by mohlo dojít k návratu účinku (např. sedace) původně užitých benzodiazepinů. 4.8 Nežádoucí účinky Byly zaznamenány následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky obvykle odezní rychle, bez nutnosti zvláštní léčby. Kategorie frekvencí je definována za použití následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až 1/10), méně časté ( 1/1 000 až 1/100), vzácné ( 1/10 000 až 1/1 000), velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Psychiatrické poruchy Méně časté: Úzkost, strach: po rychlé aplikaci injekce, obvykle nevyžadovaly léčbu. Není známo: Abstinenční příznaky (např. agitovanost, úzkost, emoční labilita [pocit napětí, poruchy nálady, vnitřní neklid], zmatenost, poruchy smyslového vnímání, psychózy a delirantní stav) následně po rychlé aplikaci injekce v dávkách 1 mg nebo vyšších u pacientů s vysokými dávkami a/nebo při dlouhodobé expozici benzodiazepinům, která byla ukončena kdykoli v průběhu posledních týdnů předcházejících podání přípravku Anexate (viz bod 4.4); panické ataky (u pacientů s anamnézou panických reakcí); abnormální pláč, agitace, agresivní reakce (profil nežádoucích účinků u dětí je obvykle podobný jako u dospělých. Pokud byl přípravek Anexate užíván k zrušení sedace, byl zaznamenán abnormální pláč, agitace a agresivní reakce). Poruchy nervového systému Není známo: Záchvaty: zvláště u pacientů, kteří trpí epilepsií nebo závažnou poruchou jaterních funkcí, zvláště po dlouhodobé léčbě benzodiazepiny nebo v případě předávkování více léky (viz bod 4.4). Srdeční poruchy Méně časté: Palpitace: po rychlé aplikaci injekce, obvykle nevyžadovaly léčbu. Cévní poruchy: Není známo: Přechodné zvýšení krevního tlaku (při probuzení). Gastrointestinální poruchy Časté: Nauzea, zvracení: při použití v pooperační fázi, zvláště pokud byly rovněž použity opioidy. 5/8
Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo: Zrudnutí Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Není známo: Zimnice: po rychlé aplikaci injekce, obvykle nevyžadovaly léčbu. Ojediněle se může objevit bolest při aplikaci. Ojediněle se mohou objevit poruchy vidění, dyspnoe, nespavost, nervozita a bolest hlavy. Anexate je dospělými i dětmi dobře tolerován. U dospělých jsou dobře tolerovány i dávky překračující doporučené množství. 4.9 Předávkování Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem Anexate jsou velmi omezené. V případě předávkování přípravkem Anexate není k dispozici žádné specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem Anexate by měla zahrnovat obecně podpůrná opatření, včetně monitorování životně důležitých funkcí a pečlivého sledování klinického stavu pacienta. Ani v případě podání vyšších dávek přípravku (až 100 mg), než je doporučováno, nebyly zaznamenány příznaky předávkování. V případě symptomů vysazení způsobených benzodiazepinovými agonisty se řiďte pokyny v kapitole 4.2 Dávkování a způsob podání. V případě předávkování více léky, zvláště spolu s cyklickými antidepresivy, se mohou při zrušení účinků benzodiazepinů přípravkem Anexate objevit toxické účinky (jako jsou konvulze a poruchy srdečního rytmu). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antidotum, ATC kód: V03AB25 Anexate, imidazobenzodiazepinový derivát, je benzodiazepinovým antagonistou. Kompetitivně inhibuje účinky látek, které působí prostřednictvím benzodiazepinových receptorů, zvláště omezením jejich účinků na centrální nervovou soustavu. V experimentech na zvířatech byly potlačeny účinky látek, vykazujících afinitu k benzodiazepinovým receptorům. U zdravých dobrovolníků intravenózní podání přípravku Anexate potlačilo projevy sedace, amnezie a psychomotorického ovlivnění vyvolaných podáním benzodiazepinových agonistů. Hypnosedativní účinek benzodiazepinů je po intravenózní aplikaci Anexate rychle odstraněn (1-2 minuty), ale může se opětovně objevovat během několika následujících hodin, a to podle poměru poločasů a dávek agonisty a antagonisty. Přípravek Anexate může vykazovat slabou vnitřní agonistickou aktivitu, například antikonvulzivní efekt. U zvířat, kterým byly benzodiazepiny podávány po několik týdnů ve vysokých dávkách, vyvolal Anexate symptom náhlého vysazení, včetně záchvatů. Podobný účinek byl zaznamenán po podání přípravku dospělým jedincům. 6/8
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Distribuce Flumazenil, slabá lipofilní báze, je přibližně z 50ti % vázán na lidské plazmatické bílkoviny. Dvě třetiny z tohoto množství představuje albumin. Flumazenil je rychle distribuován v organismu. Jeho plazmatické koncentrace klesají s poločasem 4-11 minut během distribuční fáze. Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) je 0,9-1,1 l/kg. Metabolizmus Flumazenil je rozsáhle metabolizován játry. Derivát ve formě karboxylové kyseliny je hlavním metabolitem flumazenilu nalézaným v plazmě (ve volné formě) a v moči (ve volné i konjugované formě); tento metabolit není aktivní - podle farmakologických testů - ani jako agonista ani jako antagonista benzodiazepinů. Eliminace Flumazenil je rychle vylučován z organismu. Celková plazmatická clearance (Cl pl ) flumazenilu je 0,8-1 l/min. Méně než 0,2 % z podané dávky je vylučováno v nezměněné formě močí což je důkazem, že renální clearance flumazenilu je zanedbatelná. Vysoká celková clearance flumazenilu je tedy výsledkem intenzívní hepatální clearance. Po infuzním podání 40 mg 14 C radioaktivně značeného flumazenilu bylo kompletní vyloučení radioaktivity dosaženo během 72 hodin, přičemž 90-95 % celkové radioaktivity bylo zjištěno v moči, ve stolici 5-10 %. Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích Při snížení hepatálního oběhu při závažné jaterní dysfunkci je clearance flumazenilu radikálně alterována. Iniciální eliminační poločas flumazenilu je 7-15 minut, mozkový eliminační poločas pak 20-30 minut. Terminální eliminační poločas je uváděn v rozmezí 41-79 minut. U pacientů s vážnou jaterní dysfunkcí je eliminační poločas flumazenilu prodloužen a jeho celková clearance redukována ve srovnání s hodnotami zjištěnými u zdravých jedinců. Farmakokinetika flumazenilu není výrazněji ovlivněna pohlavím, věkem, hemodialýzou začínající 1 hodinu po podání přípravku nebo renálním selháním. Příjem potravy během intravenózní infuze flumazenilu má za následek 50% zvýšení jeho clearance, pravděpodobně z důvodu zvýšení portálního oběhu spojeného s trávením. Eliminační poločas flumazenilu u dětí starších 1 roku je o něco kratší a více proměnný než u dospělých, jeho průměrná hodnota je 40 minut a obecně kolísá od 25 do 75 minut. Clearance a distribuční objem vztažené na tělesnou hmotnost jsou ve stejném rozmezí jako u dospělých jedinců. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bezpečnost přípravku ověřena dlouhodobým používáním v klinické praxi. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dinatrium-edetátu, kyselina octová 99%, chlorid sodný, roztok hydroxidu sodného 1mol/l, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 7/8
6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Ampule z bezbarvého skla, krabička. Velikost balení: 5 x 5 ml 25 x 5 ml 5 x 10 ml 25 x 10 ml 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Při použití v infuzní terapii může být přípravek Anexate ředěn 5% glukózou, infuzním roztokem Ringer-laktátu nebo 0,9% chloridem sodným. Tento roztok zůstane za pokojové teploty fyzikálně i chemicky stabilní po dobu 24 hodin. Přípravek Anexate nemá být míchán s jimými roztoky s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše. Přípravek Anexate je určen k jednorázovému použití. Jakékoliv množství nespotřebovaného roztoku znehodnoťte. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 19/202/87 C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 11.11.1987 / 28.11.2007 10. DATUM REVIZE TEXTU 29.12.2010 8/8